cml的tki治疗机制及副作用课件

CML的TKI治疗机制及副作用 2 CML 研究和治疗的里程碑 18451960197319831986199619992001 2003 200520072009 Virchow 和 Bennet 首次描述CML (“white blood”) 发现Ph染色体 (Nowell/ Hungerford) 揭示Ph染色体的机 制 t(9;22) (Rowley) 发现发现C-Abl 酪氨酸 激酶在Ph染色体 易位中的作用 发现Bcr-Abl 融合蛋白 Bcr-Abl 酪氨 酸激酶抑制剂 的研发 ASH 对CML治疗推荐： 白消安, 羟基脲, IFN-, 或异基因骨 髓移植 伊马替尼被批准用于 治疗IFN-治疗失败的 CML患者 伊马替尼被批准用于 治疗新诊断CML患者 1. Silver RT, et al. Blood 1999;94:151736 2. Baccarani M, et al. Blood 2006;108:180920 3. Baccarani M, et al. J Clin Oncol 2009;27:604151 ASH = American Society of Hematology BMT = bone marrow transplant ELN = European LeukemiaNet; IFN = interferon 2001年 伊马替尼（诺华） 被批准用于治疗IFN -治疗失败的CML患 者 2003年 伊马替尼被 批准用于治 疗新诊断 CML患者 2012 年 格尼 可上 市 2014 年 依尼 舒上 市 3 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗CML 第一代TKI甲磺酸伊马替尼（Imatinib） 一种选择性的酪氨酸激酶抑 制剂，可抑制 Bcr-Abl KIT PDGFR-A/B C29H31N7OCH4SO3 分子量 589.7 PDGFR = platelet-derived growth factor receptor; Ph = Philadelphia chromosome. Druker et al. Nat Med. 1996;2:561. 酪氨酸激酶的作用 6 CML异常酪氨酸激酶BCR-ABL和酪氨酸底物 结合示意图 7 右图显示络氨酸蛋白BCR- ABL对底物上络氨酸进行磷 酸化的作用机制： 1.ATP为BCR-ABL的酶催化功 能提供能量； 2.BCR-ABL与ATP结合，将一 个磷酸基团从ATP转移到底 物的络氨酸残基上； 3.ATP的一个磷酸基团被移 除后变为ADP； 4.转移磷酸基团的同时引发 了细胞内的信号传递，而且 不依赖于配体与细胞表面受 体的结合。 Bcr-Abl 信号转导途径 PP P ADP P PP P ATP 信号通路 Bcr-Abl 底物 效应器 Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683 Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314. ADP = adenosine diphosphate; ATP = adenosine triphosphate; P = phosphate. TKI的作用机制： P PPP ATP TKI Bcr-Abl Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683. TKI阻止BCR-ABL蛋白激酶介导的磷酸基团向络氨酸残 基转移，组织底物磷酸化及后续反应。 底物 效应器 10 BCR-ABL蛋白结构示意图 失活构象活化构象 伊马替尼只能与失活构象BCR-ABL 结合 BCR-ABL的构象在不断地进行着从失活到活性的变换， 而伊马替尼只能结合失活构象的BCR-ABL。伊马替尼一旦 与BCR-ABL结合，BCR-ABL就会保持失活构象不变，并可 能出现下列情况： 阻断ATP与BCR-ABL激酶的结合，BCR-ABL一直保持失活 状态 两者的结合能防止底物磷酸化 从而阻断信号转导通路，抑制CML细胞的生长，促进其凋 亡 伊马替尼还能诱导P环的结构发生改变，而P环能优化结合时 的亲合力；P环还能影响失活构象BCR-ABL的稳定程度 11 12 1. Melo JV, et al. Cancer Lett 2007;249:121132. Figure: Reprinted from Cancer Cell, Volume 2, Shah NP, et al., Multiple BCR-ABL kinase domain mutations confer polyclonal resistance to the tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571) in chronic phase and blast crisis chronic myeloid leukemia, 117125, Copyright (2008), with permission from Elsevier. 伊马替尼与ABL激酶区结合的3D结 构图 直接削弱 伊马替尼 的结合1 ATP结合 位点 （P环）1 催化结构域1 活化环1 BMS Privileged and Confidential Information. For Internal Purposes Only 13 伊马替尼CML治疗的革命 imatinib 1. Kantarjian H. et al. Cancer 2008; 113(7): 1933-52; 2. Goldman J, et al. N Engl J Med 2001;344:10846; 3. Hehlmann R, et al. Haematologica 2008;93:17651769; 4. Hehlmann R, et al. Leuk Lymphoma 1996;22:1617; 5. Baccarani M, et al. Haematologica 2008;93:1619; 6. Pavolvsky C, et al. Am J Hematol 2009;84:28793; 7. Kantarjian HM, et al. Blood 2003;101:97100 CML survival over time at MDACC (N=1736) Evolution of first-line drug therapy for CP-CML2-7 Busulfan Hydroxyurea Interferon- 2010 2000 1990 1980 1970 1950 1960 Proportion Alive Years from referral 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 246810121416 Year imatinib 1990-1999 1980-1989 20% 出现不良反应(所有级别) (n=551)1 Gleevec (imatinib mesylate) package insert. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; March 2005. 不良反应应级级 所有级别级别 皮疹 腹泻 体液潴留 骨骼肌肉疼痛 呕吐 肌肉抽筋 疲乏 恶恶心 头头痛 关节节痛 腹痛 鼻咽炎 出血 肌痛 17 伊马替尼血液学毒性 1. Gleevec (imatinib mesylate) package insert. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp; March 2005. IM治疗严重血液学毒性发生率1 不良反应 新诊断 CML 慢性期 IM治疗疗失败败 加速期髓系急变 级 级 级级 中性粒细细胞减少 贫贫血 血小板减少 18 达沙替尼 达沙替尼用于治疗对甲磺 酸伊马替尼耐药，或不耐 受的费城染色体阳性（ Ph+）慢性髓细胞白血病 （CML）慢性期、加速期 和急变期（急粒变和急淋 变）成年患者 Tasigna (尼洛替尼) （诺华公司生产） 用于对既往治疗（包括伊 马替尼）耐药或不耐受的 费城染色体阳性的慢性髓 性白血病（Ph+CML）慢 性期或加速期成人患者 二代TKI的选择 Mestan. Blood 2004;104（546a）: Abstract 1978 Weisberg. Cancer Cell 2005;7（129）. 尼洛替尼抑制的激酶靶点 尼洛替尼 （细胞增殖 IC50） Bcr-Abl （25 nM） PDGFR （57 nM） Kit （160 nM） 伊马替尼 （细胞增殖IC50） PDGFR （39 nM） Kit （120 nM） Bcr-Abl （649 nM） 达沙替尼 （细胞增殖IC50） Src （0.1nM） BCR-ABL（ 1.8nM） PDGFR （2.9nM） 20 ELN：治疗建议 Baccarani et al. JCO 2009 疾病类型建议 慢性期 一线 所有患者伊马替尼每日400 mg 二线 不能耐受伊马替尼达沙替尼或尼洛替尼 伊马替尼不理想缓解继续相同剂量的伊马替尼；或试验高剂量的伊马替尼、达沙替尼或尼洛替尼 伊马替尼失败达沙替尼或尼洛替尼；进展至加速期/急变期的患者及T315I突变的患者进行异基 因HSCT 三线 达沙替尼或尼洛替尼不理想缓 解 继