细胞信息转导课件

1 第 十 五 章 细 胞 信 息 转 导 2 2 概概 述述 单细胞生物 直接作出反应 多细胞生物 通过细胞间复杂的信 号传递系统来传递信息，从而调控机 体活动。 外界环境变化时 3 3 细胞信息转导方式 通过相邻细胞的直接接触 通过细胞分泌各种化学物质来调 节其他细胞的代谢和功能 具有调节细胞生命活动的化学物质称 为信息物质 4 跨膜信号转导的一般步骤 特定的细胞释放信息物质 信息物质经扩散或血循环到达靶细胞 与靶细胞的受体特异性结合 受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统 靶细胞产生生物学效应 5 6 第一节 信息物质 一、细胞间信息物质 定义 细胞间信息物质 是由细胞分泌的调节靶细胞生 命活动的化学物质的统称，又称作 第一信使。 7 7 化学性质 蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因 子、胰岛素等） 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素 、肾上腺素等） 类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等） 脂酸衍生物（如前列腺素） 气体（如一氧化氮、一氧化碳）等 8 （一）神经递质 又称突触分泌信号 特点 由神经元细胞分泌；（神经元突触前膜释放） 通过突触间隙到达下一个神经细胞； 作用时间较短。 例如： 乙酰胆碱、去甲肾上腺素等 分 类（根据细胞的分泌方式） 9 （二） 内分泌激素 又称内分泌信号 特点 由特殊分化的内分泌细胞分泌 ； 通过血液循环到达靶细胞 ； 大多数作用时间较长。 例如 胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等 1010 按内分泌激素的化学组成分为 含氮激素 如肾上腺素、甲状腺素、 促甲状腺激素、 胰高血糖素、胰岛素、生长激素等 类固醇激素 如性激素、皮质醇、醛固酮等 按激素受体的分布部位 胞内受体激素: 甲状腺素、类固醇激素 胞膜受体激素: 除甲状腺素外其他的含氮 激素 1111 （三）局部化学介质 又称旁分泌信号 特点 由体内某些普通细胞分泌； 不进入血循环，通过扩散作用到达 附近的靶细胞； 一般作用时间较短。 例如 生长因子、前列腺素等。 12 （四）气体信号 例如 * NO合酶（NOS）通过氧化L-精氨酸 的胍基而产生NO *血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO 13 其他 有些细胞间信息物质能对同种细 胞或分泌细胞自身起调节作用，称为 自分泌信号 有些细胞间信息物质可在不同的 个体间传递信息，如昆虫的性激素。 1.神经传递 2.内分泌 3.旁分泌 4.气体分子（扩散） 图图15-115-1 15 二、细胞内信息分子 细胞内信息物质 第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传 递细胞调控信号的化学物质。 无机离子：如 Ca2+ 脂类衍生物：如DAG、Cer 糖类衍生物：如IP3 核苷酸：如cAMP、cGMP 信号蛋白分子 组成 16 第三信使 负责细胞核内外信息传递的物质， 又称为DNA结合蛋白，是一类可与靶基 因特异序列结合的核蛋白，能调节基因 的转录。如立早基因的编码蛋白质 。 在细胞内传递信息的小分子物质，如 ：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、 cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。 第二信使 17 细胞外信息物质影响细胞功能的途径 种类 信息物质受体 引起细胞内的变化 神经 递质 乙酰胆碱、谷氨酸、 氨基丁酸 质膜 受体 影响离子通道关闭 生长 因子 类胰岛素样生长因 -1 、表皮生长因子、 血小板衍生生长因子 质膜 受体 引起酶蛋白和功能蛋白的 磷酸化和去磷酸化，改变 细胞的代谢和基因表达 激素 蛋白质、多肽及氨基 酸衍生物类激素 类固醇激素、甲状腺 素 质膜 受体 胞内 受体 同上 调节转录 维生 素 维生素A、维生素D 胞内 受体 调节转录 1818 能与受体呈特异性结合的生物活性分子 则称为配体。 受体是细胞膜上或细胞内能特异识别生物 活性分子并与之结合的成分，它能把识别和 接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内 部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，个 别是糖脂。 第 二 节 受 体 1919 根据细胞定位 一、受体的分类、一般结构与功能 存在于细胞质膜上的受体，绝大部分 是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的 方式又分为三大类：离子通道受体，G蛋 白偶联受体和单个跨膜螺旋受体。 （一）膜受体 2020 1. 环状受体 配体依赖性离子通道 乙酰胆碱受体 21 22 2. G 蛋白偶联受体 又称七个跨膜螺旋受体/蛇型受体 G蛋白偶联受体的结构 23 受体结构的特点 * 受体的N端可有不同的糖基化。 * 受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基， 对维持受体的结构起到关键作用。 * 胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联 。 24 * C-末端的高度保守的Cys残基在肾上腺素 能受体、肾上腺素能受体和视紫质受体 中可被棕榈酰化，可稳定受体胞内部分的 三级结构。 * 受体的C-末端和胞内第三环含有多个Thr 和Ser残基可被磷酸化，与抑制蛋白-视 紫红质抑制蛋白结合 ，使受体不能再活化 G蛋白而失活。 25 此类受体的信息转导可归纳为 激素 受体 蛋白酶 第二信使 蛋白激酶 酶或其他功能蛋白 生物学效应 26 G蛋白 是一类和GTP或GDP相结合、位于 细胞膜胞浆面的外周蛋白，由、 三个亚基组成。 有两种构象：非活化型；活化型 27 两种G蛋白的活性型和非活性型的互变 28 R H A C GDP GTP 腺苷酸环化酶 A C ATP cAMP 29 30 31 32 33 34 35 信息传递过程中的蛋白 36 与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性 ，既可导致受体自身磷酸化,又可催化底物蛋 白的特定酪氨酸残基磷酸化，如胰岛素受体 IGF-R 表皮生长因子受体(EGF-R)。 与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶 联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰 素受体。 非酪氨酸蛋白激酶受体型 酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体） 3. 单个跨膜螺旋受体 37 当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催 化型受体大多数发生二聚化，二聚体的酪 氨酸蛋白激酶(TPK)被激活，彼此使对方 的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为 自身磷酸化。 该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关。 自身磷酸化 3838 * 受体跨膜区由2226个氨基酸残基构 成一个-螺旋，高度疏水。 * 胞外区为配体结合部位。 * 胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区（又称 SH1, 与Src的酪氨酸蛋白激酶区同源） 位于C末端，包括ATP结合和底物结合 两个功能区。 受体结构 3939 * 该受体的下游常含有 SH2结构域 能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合 SH3结构域 能与富含脯氨酸的肽段结合 PH结构域(pleckstrin homology domain) 识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽 ，并能与G蛋白的复合物结合 ,还能与 带电的磷脂结合。 40 含TPK结构域的受体 EGF:表皮生长因子 IGF-1:胰岛素样生长因子 PDGF:血小板衍生生长因子 FGF:成纤维细胞生长因子 41 42 TGF的型和型受体 43 4. 具有鸟苷酸环化酶活性的受体 胞外 胞内 膜受体 可溶性受体 PKH GC GC 具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构 PKH：激酶样结构域 GC： 鸟苷酸环化酶结构域 4444 受体的结构 （二）胞内受体 位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为 DNA结合蛋白。 高度可变区位于N端，具有转录激活功能 DNA结合区含有两个锌指结构 激素结合区位于C端，结合激素、热休 克蛋白，使受体二聚化，激 活转录 铰链区 45 核受体结构示意图 4646 相关配体 类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等 功能 多为反式作用因子，当与相应配 体结合后，能与DNA的顺式作用元件 结合，调节基因转录。 4747 二、受体作用的特点 高度专一性：受体选择性地与特定配体 结合。 高亲和力：亲和常数Ka=LR/LR， Ka一般在1081010L/mol 可逆性: 属非共价结合 可饱和性：反应服从质量作用定律，结 合曲线呈可饱和状态 特定的作用模式 48 三、受体活性的调节 1. 受体下调：受体的数目减少（或）对配 体的结合能力降低与失敏。 （一）类型： 2. 受体上调：受体的数目增加和（或）对 配体的结合能力增强与敏感。 49 （二）受体活性的调节的机制 1. 磷酸化和脱磷酸化作用 2. 膜磷脂代谢的影响 3. 酶促水解作用 4. G蛋白的调节 5050 一、膜受体介导的信息转导 cAMP- 蛋白激酶途径 Ca2+- 依赖性蛋白激酶途径 cGMP- 蛋白激酶途径 酪氨酸蛋白激酶途径 核因子 途径 TGF-途径 第三节 信息的转导途径 51 （一）cAMP - 蛋白激酶途径 组成 胞外信息分子、受体、G蛋白、腺苷酸环 化酶 (AC)、 cAMP、蛋白激酶A( PKA) 1. cAMP 的合成与分解 PPi ATP AC Mg2+ cAMP 5-AMP 磷酸二酯酶 H2O Mg2+ 52 cAMP ATP AC PPi AMP PDE H2O 磷酸二酯酶(PDE) 腺苷酸环化酶(AC) 53 2cAMP的作用机理 PKA的激活 R 调节亚基 C 催化亚基 5454 3PKA的作用 对代谢的调节作用 通过对效应蛋白的磷酸化作用，实 现其调节功能。 55 腺苷酸环化酶 ATP cAMP （第二信使） 无活性 PKA 有活性 PKA ATP Mg 2+ 无活性的磷 酸化酶b激酶 有活性的磷 酸化酶b激酶 -P 无活性的 磷酸化酶b 有活性的 磷酸化酶a -P ATP Mg 2+ 糖原磷酸化酶的激活与失活 肾上腺素 受体 102 104 106 糖原 葡萄糖 108 肾上腺素促进肝糖原分解级联放大效应 56 受cAMP调控的基因中，在其转录调控区 有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为 cAMP应答元件(CRE)。 可与cAMP应答元件结合蛋白 (CREB)相 互作用而调节此基因的转录。 (2) 对基因表达的调节作用 57 GsAC ATPcAMP C C R R C C 蛋 白 磷 酸 化 R R 2cAMP 2cAMP CREBN Pi Pi Pi 转录活化域DNA结合域 细胞膜 核 膜 58 结构基因 细 胞 核 Pi Pi Pi Pi DNA 蛋白质 59 60 ATPcAMP 蛋白激酶A 蛋白质或 酶磷酸化 酶活性改变 膜通透性改变 基因转录加快 蛋白质合成加速 信息效应 AMP 磷酸二酯酶 cAMP-蛋白激酶途径总结 R G AC 6161 （二）（二）CaCa2+ 2+依赖性蛋白激酶途径 依赖性蛋白激酶途径 1. Ca1. Ca2+ 2+ 磷脂依赖性蛋白激酶途径磷脂依赖性蛋白激酶途径 组成 细胞外信息分子，G蛋白 蛋白激酶C(PKC) 磷脂酶C(PLC) 甘油二脂(DAG) 三磷酸肌醇( IP3 ) 6262 (1) DAG，IP3的生物合成和功能 PIP2 PLC DAG + IP 除PLC能特异性地水解PIP2生成DAG 外，还可通过下面途径生成DAG 。 磷脂酰胆碱(PC) 磷脂酸(PA)+胆碱 DAG 磷脂酶D (PLD) 6363 DAG、IP3的 功 能 DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同 下激活PKC IP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合， 促使内质网和肌浆网内 Ca2+释放 64 CaCa2+ 2+ 磷脂依赖性蛋白激酶途径磷脂依赖性蛋白激酶途径 65 66 (2) PKC 的结构与生理功能 结构：其氨基酸序列有四个保守区（C1、C2、C3 、C4 )和可变区（），分为调节域和催化域 。 C1：富含 Cys，DAG、TPA 结合部位 C2：Ca2+ 结合部位 调节域 C3：ATP 结合部位 C4：结合底物并进行磷酸化转移的场所 催化域 67 PKC的生理功能 调节代谢 活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝 、 苏氨酸残基磷酸化而改变功能蛋白的活性 和性质, 影响细胞内信息的传递,启动一系列 生理、生化反应。 靶蛋白包括： 质膜受体、膜蛋白和多 种酶。 68 对基因表达的调节作用 PKC能使立早基因的反式作用因子 磷酸化，加速立早基因的表达。 立早基因表达的蛋白质（又称第三 信使）受磷酸化修饰后，活化晚期反应 基因并导致细胞增生或核型变化。 69 PKC 对基因的早期活化和晚期活化 70 2. Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径 受体、G蛋白、PLC、IP3、Ca2+ 、钙调蛋白、CaM激酶 ( Ca2+ CaM激酶途径 ) 钙调蛋白(CaM) 有四个Ca2+结合位点。与Ca2+一起 激活CaM激酶，磷酸化多种功能蛋白质 （丝、苏氨基酸残基）。 组成 71 受体 Gp 磷脂酶C DAG 内质网 钙调蛋白（CaM ） Ca2+-CaM PKC DAG-PKC 特异性钙调 蛋白激酶 多功能钙调 蛋白激酶 蛋白质 磷酸蛋白质 其他蛋白质 生理效应 CaCa2+ 2+依赖性蛋白激酶途径总结 依赖性蛋白激酶途径总结 代谢变化 IP3 Ca2+ Ca2+ PIP2 质膜 胞浆 胞外 ADH 72 （三）cGMP-蛋白激酶G途径 受体、鸟苷酸环化酶(GC)、cGMP、 蛋 白激酶G (PKG) 组成 cGMP的合成和降解 GTP G Mg2+ PPi cGMP 磷酸二酯酶 H2O Ca2+ 或 Mg2+ 5- GMP 7373 使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化 PKG的功能 NOGC PKG 蛋白质磷酸化 GC GTPcGMP 激素 R 胞 膜 * 生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。 74 （四）酪氨酸蛋白激酶途径 酪氨酸蛋白激酶(TPK) 分 类 受体型TPK（位于细胞质膜上） 如胰岛素受体、生长因子受体及 原癌基因（erb-B、 kit、fins等）编码 的受体 非受体型TPK（位于胞浆） 如底物酶JAK和原癌基因（src、 yes、ber-abl等）编码的TPK 75 1. 受体型TPK-Ras-MAPK途径 GRB2 SH2域: 细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列 ，与原癌基因src编码的2结构域同源，该区域能 识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。 组成：催化性受体、GRB2、SOS、Ras蛋 白、Raf蛋白、MAPK系统 SH2SH3 7676 SOS : 富含脯氨酸，可与SH3结合，促使Ras的GDP 换成GTP。 Ras蛋白：原癌基因产物，类似与G蛋白的G亚基 Raf蛋白：具有丝苏氨酸蛋白激酶活性 MAPK系统 包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、 MAPKK激酶（MAPKKK），是一组酶兼底物 的蛋白分子。 77 78 79 80 81 细胞外信号 EGF、PDGF等 具PTK活性的受体 GRB2 P SOS P Ras-GTP PRaf 调节其他蛋白活性 MAPKK MAPK P P P 细 胞 核 反式作用因子 调控基因表达 细 胞 膜 二聚化 8282 2. JAKs-STAT途径 * 非催化性受体 * JAKs * 信号转导子和转录激动子 (STAT) 组成 83 干扰素诱导JAK、STAT复合体 核内转移及调节基因转录机制 84 85 86 （五）核因子B途径 核因子B (NF- B) TNF Cer 等激酶系统 病毒感染、脂多糖、 活性氧中间体、佛波 酯、双链RNA等 PKA、PKC等 激活NF- B 87 NF- B的激活过程示意图 8888 活化的核因子NF-B进入细胞核,形 成环状结构与DNA接触, 并启动或抑制 有关基因的转录。 该途径主要涉及机体防御反应、组 织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及 肿瘤生长抑制过程的信息传递。 89 （六）TGF-途径 90 SMAD是最早被证实的TR-激酶的底物,是 Mad和Sma两个基因的名字的融合。 已克隆出9种SMAD，可将其归结成三大类 n 受体调节的SMADs (R-SMADs) n 共同的偶配体SMADs (Co-SMADs) n 抑制性SMADs (I-SMADs) 不同的SMAD亚家族可组成不同的SMAD复合 物，定位于不同的基因，激活或阻抑基因的表达。 9191 二、胞内受体介导的信息转导二、胞内受体介导的信息转导 n n 胞内受体胞内受体 核内受体核内受体 胞浆内受体胞浆内受体 n n 配体配体 类固醇激素类固醇激素 甲状腺激素甲状腺激素 92 类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体 调节生理过程 93 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994 Alfred G. Gilman Martin Rodbell 1941 -1925 - 1998 University of Texas, Southwestern Medical Center Dallas, TX, USA National Institute of Environmental Health Sciences Research Triangle Park, NC, USA “for their discovery of G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cells“ 94 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1998 Robert F. Furchgott Ferid Murad 1916 -1936- SUNY Health Science Center, Brooklyn, NY, USA University of Texas, Health Science Center, Dallas, TX, USA Louis J. Ignarro 1941 - UCLA School of Medicine, Los Angeles, CA, USA “for their discoveries concerning nitric oxide as a signalling molecule in the cardiovascular system“ 95 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1986 “for their discoveries of growth factors“ Stanley Cohen Rita Levi-Montalcini 1922 -1909- Vanderbilt University School of Medicine，Nashville, TN, USA Institute of Cell Biology of the C.N.R，Rom