风湿免疫病的现状和研究进展课件

风湿免疫病的现状 和研究进展 风湿免疫科 栗占国 风湿病的概念 1、风湿病是机体结缔组织炎性病变 及免疫功能异常为主的一类疾病。 2、风湿病多属自身免疫病或结缔组织病。 3、旧称胶原病。 骨科 呼吸 血液肾内 心内 风湿病 免疫学 皮肤 内分泌 风湿病与其它学科的关系风湿病与其它学科的关系 风湿病的分类(1)（ACR, 1993） 分 类 疾 病 . 弥漫性风湿病 SLE、RA、PSS、SS、PM、 DM、 MCTD、JRA、系统 性血管炎、弥漫性筋膜炎等 . 伴脊柱炎的关节炎 AS、RS、PSA等 . 骨关节炎 原发性、继发性 . 感染相关的风湿病 病毒性关节炎、反应性关节炎 V. 代谢及内分泌 痛风、假痛风、淀粉样变、 相关风湿病 Whipples 病 . 肿瘤性 滑膜肉瘤、滑膜瘤、转移瘤 . 神经血管性 雷诺病、红斑肢痛症、交感 神经营养不良 . 骨及软骨性疾病 骨质疏松、骨软化、致密性 骨炎、缺血性骨坏死 . 关节外疾病 滑囊炎、筋膜炎、附着点炎、 肌腱炎、纤维织炎 . 其它有关节表现 复发性风湿病、绒毛结节性 的疾病 滑膜炎 风湿病的分类(2)（ACR, 1983 ） 分 类 疾 病 风湿病的病因 感染：病毒、细菌、衣原体等 环境：潮湿、寒冷、紫外线等 内分泌：雌孕激素失调 免疫紊乱：T、B细胞亚类异常 遗传：HLA-DRb1、 HLA-DRb2、DR3、 TCR-Vb 3、14、17 风湿病易感基因 (1) 疾病 HLA基因 频率 (%) 患者 对照 相对危险度 强直性脊柱炎 赖特综合征 肠病性关节炎 类风湿关节炎 系统性红斑狼疮 白塞病 B27 B27 B27 DR4/DR1 DR2 DR3 B51 90 70 50 70 45 50 8 8 8 30 20 25 90 40 10 6 3.5 3 不同种族类风湿关节炎和 正常人DR4的检出率 美国白人 美国黑人 英国人 法国人 挪威人 墨西哥人 日本人 以色列犹太人 科威特人 我国汉族人 北京地区 上海地区 沈阳地区 56-57 40 65 58 64 64 66 37 41.6 51.4 46.6 53.6 28-24 10 34 18 35 35 39 39 23.2 24 16.5 25 2.9-5.8 5.41 3.27 6.25 7.4 7.4 2.8 1.3 2.7 3.1 3.5 3.4 RA患者(%) 正常对照组(%) RR 含RA基因型共同序列的几种蛋白质片段 蛋白质来源 DR1*0401 EBVgp110 E coli(draJ) B. ovis C. crescentus L. lactis R. fredii H. influenzae DLLEQKRAAVDTYC QNQEQKRAAQRAAG LTDSQKRAAYDQYG LKDPQKRAAYDRFG LSDSQKRAAYDRFG LSDEQKRAAYDQYG LKDPQKRAAYDRYG LGVDQKRAAYDQYG 氨基酸序列 RA共同表位(QK/RRAA，SE)与RA患 者骨质破坏的关系(395例, 病程2年) 分组例数骨质破坏例数 RF+ RF- RF+/SE+ RF+/SE- RF-/SE+ RF-/SE- 118 241 80 34 134 106 77(65%) 69(29%) 54(68%) 19(56%) 52(39%) 17(16%) 风湿病的特征性表现 1、皮疹 2、粘膜溃疡 3、皮下结节 4、腊肠指 5、皮肤硬化 6、多浆膜炎 7、关节炎/痛 8、晨僵 风湿病的共同特点 1. 反复发作 2. 全身症状：发热、皮疹、关节肿痛/炎、淋 巴结肿大等 3. 多系统损害：免疫、心、肺、肾、消化、 血液、骨关节等 4. 血清学检查：多种自身抗体，如ANA等 SLE修订的分类标准 (ACR, 1982) 1、颊部红斑 2、盘状红斑 3、光过敏 4、口腔溃疡 5、关节炎 6、浆膜炎： 胸膜炎或心包炎 7、肾损害： 尿蛋白0.5/24小时或3+或细胞管型 8、神经系统异常：抽搐或精神病 9、血液学异常： 溶贫或白细胞3个月 2、腰椎活动受限 3、胸扩展度受限 4、骶髂关节炎（双侧2-4级；单侧3-4级） * 具第4项及1-3中之一项可诊断 反应性关节炎（ReA） 1、 感染史或实验室感染证据 2、 关节炎（非对称性、下肢多发） 3、 除外其它关节炎（如感染性、晶体性 、 风湿性） * B27可阴性、 可无眼炎、皮疹等关节外表现 未分化型脊柱关节病(UDSA) 诊断标准（ESSG，1991年） 炎性脊柱痛或非对称性关节炎或下肢关节炎, 加下列条件之一： 1、家族史（AS，PsA, Reiters, ReA） 2、银屑病 3、炎性肠病 4、尿道炎、肠炎或宫颈炎史 5、双侧臀部交替疼痛 6、肌腱端病 7、骶髂关节炎 混合性结缔组织病(MCTD) 1、症状 （1）雷诺氏现象 （2）手指和手肿胀 2、抗nRNP抗体阳性 3、混合表现 （1）SLE样表现：关节炎、心包炎、胸膜炎、 面部红斑、白细胞及血小板减少 （2）硬皮病样表现：指端硬化、肺纤维化、肺 功能下降、食道功能障碍 （3）多肌炎样表现：肌无力、肌酶增高、肌电 图示骨源性损害 * 符合症状之一 + nRNP抗体阳性 + 混合表现 之一者可诊断。 干燥综合征(SS)诊断标准 一、原发性干燥综合征 1. 眼干症状及体征： (1) Schirmers实验+ (2)角膜荧光染色+ 2. 口干症状及体征： (1)腮腺流量减低 (2)唇腺活检阳性(1分) 3. 实验室指标： (1) RF1:320 (2) ANA1:320 (3) SSA 或 SSB抗体阳性 二、继发性干燥综合征 RA、SLE、PM、PSS合并干燥综合征。 三、除外其它原因引起的眼干，腮腺肿大。 * 肯定诊断：1 + 2 + 3中之一项。 白塞氏综合征诊断标准 1、反复口腔溃疡：每年发作三次以上。 2、以下条件中两项以上： （1）外阴溃疡 （2）眼炎 （3）皮疹：毛囊炎、结节性红斑 （4）皮肤针刺反应 皮肌炎/多肌炎诊断标准(1975) 1、对称性肌无力，伴吞咽及呼吸肌肌力减退 2、肌活检阳性 3、肌酶增高：CPK、LDH、GOT、GPT 4、肌电图示肌源性损害 5、典型皮疹 具备1-4项者可诊断多肌炎 具备1-4中3项以上及典型皮疹可诊断皮肌炎 成人Stills 诊断标准 （Cush，1987年） 1、发热（39） 2、关节痛或关节炎 3、RFCTX （0.75-1g/m2）+甲强龙 骁悉可能对难治性狼疮肾炎及膜性肾炎有效。 不良反应：恶心、腹泻、感染、白细胞减少、肝酶升高。 羟氯喹在类风湿关节炎 治疗中的应用 1. 临床应用: 国外 -30年; 国内2年。 2. 疗效: 有效率53-78%; 适合联合用药。 轻者: HCQ + MTX, HCQ+SSZ 重者: HCQ+MTX+SSZ 3. 用法: 200mg, 2次/日, 维持量: 200-400mg/日 。 4. 不良反应: 上腹不适, 头晕, GPT升高, 血象, 视网膜病变。 *1207例，剂量6.5mg/kg/d，无视网膜病变发生 。 *可能减低MTX对肝脏的影响。 J J Rheumatology Rheumatology 1997; 24:1896-902 1997; 24:1896-902 免 疫 净 化 误区(1980s): *免疫清除滥用 (适应症及方法)。 *忽视与药物联合：免疫清除只能使病情得到缓解, 但不能控制RA的发展。 1、免疫清除 (1) 血浆置换: 部分血浆清除。 (2) 双重过滤：清除大分子免疫球蛋白，部分白蛋白失。 *(3) 免疫吸附：吸附免疫球蛋白, 巨噬细胞, 单核细胞， 或单个核细胞。 *(4) 选择性细胞清除: 选择性去除单个核细胞等。 2、免疫重建 干细胞移植 免疫吸附/细胞清除对顽固性RA 治疗作用的评价 1. 疗效： 免疫吸附和细胞清除治疗对顽固性RA有明 显疗效，副作用少。 2. 适应症：严格选择适应症 (正规治疗无效, 免疫球蛋 白明显增高, 多种自身抗体阳性, 非晚期患 者, 无重要脏器受累等)。 3. 方法： 1次/W4 - 8；或每日一次3。 4. 联合治疗：联合DMARDS治疗, 或CTX小冲击， 既有近期疗效，又可能取得远期的效果。 D. Furst, A&R, 1999 J. Bertram, J Rheum.1999 B. Weissman, J Rheum. 2000 干细胞移植治疗RA效果评价 Center No. T-cell(-)GraftRemission Leiden Sydney Perth Melbourne Hobart Brussels Chicago Omaha 12 4 1 1 1 2 4 1 Y N N N N Y Y N PBSC auto PBSC auto PBSC auto PBSC auto PBSC auto PBSC auto PBSC auto PBSC auto 8 Rsp(721m) 1 Rsp 1Y, 3 Rsp 3-12M Cr 2Y, Cr 15M, 10m 5m 3 Rsp (1Y) 3m Ref Verburg Snowden Joske McColl Lowenthall Durez Burt Pavletic *近期效果肯定，有一定风险，严格入选条件 类风湿关节炎新免疫治疗的趋势 “ abrogate T cell activation, and inhibit the outgrowth of T cell clones” “阻止T细胞激活,抑制T细胞增殖” C.M.Weyand, Rheumatoloy, 2000 多肽/疫苗类制剂 1. HLA-DR4/DR1多肽 对关节肿痛及晨僵效果良好, 患者耐受较好 (1.3, 4, 13mg, 皮下注射, 1次/ 6-8周)。 Clair, J Rheum, 2000 2. TCR-Vb疫苗 IR501 (Vb3, 14, 17 mix) -可缓解关节肿痛及晨僵,无明显 不良反应(肌注, 90-300mg, 1次/4