过敏性紫癜肾炎诊诒进展课件

过敏性紫癜肾炎诊治进展 （HSP N） (Henoch-Schnlein purpura nephritis) 1837年由Schnlein首次报道紫癜与关节疼痛的相关性； 1874年Henoch 报道 4例儿童患有 皮疹、肠绞痛、 血便、关节疼痛； 1899年Henoch 出血性肾小球肾炎 加入综合征，由此完成了过敏性紫癜的经典定义。 Henoch-Schnlein purpura (HSP) 是一种系统性血管炎，以皮疹、胃肠道病变、 关节炎、肾小球肾炎 为主要临床表现 由IgA免疫复合物沉积引起小血管炎 (1994年系统脉管炎命名国际商讨会议) 过敏性紫癜概述 紫癜性肾炎（HSPN）概述 发病率 儿童过敏性紫癜，大概为1522.1/10万/年， 其中1562%肾脏受累，是儿童肾病的常见病因。 大多呈良性、自限性过程， 也有反复发作或迁延数年， 约515%患儿进展至肾功能不全 成人过敏性紫癜患者中4585%肾脏受累， 临床表现相对较重，预后相对较差， 约30%进展至肾功能不全 紫癜性肾炎 病理改变： 小血管无菌性炎症为 病理基础 IgA等免疫循环复合物 沉积于肾小球毛细血 管或基底膜是紫癜肾 发病的主要机制。 紫癜性肾炎 肾小球 小动脉 小叶间动脉 讨论提纲 发病机制 临床及病理表现 转归和预后 治疗 诊断标准（儿童和成人） 病理分级（WHO/ISKDC/南京） 病因 紫癜性肾炎病因 外因 主要为各种致敏因素，如感染、食物、药物，其他如花粉 、油漆、寄生虫等使机体发生变态反应而引起，其中呼吸 道感染及药物过敏很常见 国外有接种肝炎疫苗、艾滋病病人及肾移植后病员发病的 报道。另外，Novak J 等发现HSP与幽门螺旋杆菌（HP） 感染有关，与HP相关的IgG抗体多见于急性期，IgA抗体与 慢性胃肠症状相关。 内因 机体本身的某些遗传素质可能与HSPN发病有关。 发病机制 炎症 自身抗体 机体 导敏源 紫癜性肾炎的发病机制 尚有多种因素参与紫癜性肾炎的发病过程 T细胞激活功能受损 C4基因缺失 IgA1分子绞链区氧联低聚糖存在异常糖 基化? 超抗原? 临床表现肾外表现 水泡和出血 坏死性皮损 胃肠道受累 48% 96% 35% 61% J Am Soc Nephrol 13:1271-1278, 2002 Pillebout 对250例成人 HSPN进行分 析，肾外表 现出现的几 率 临床表现首发症状 关节炎肾脏受累 Pillebout 对250例成人 HSPN进行分 析，各临床 表现作为首 发症状的几 率 J Am Soc Nephrol 13:1271-1278, 2002 83% 9% 8% 2/250 临床表现主要临床表现 Vol 369 March 24, 2007 紫癜 关节炎 腹痛 肾炎 复发 临床表现次要临床表现 Vol 369 March 24, 2007 神经症状 肠套叠 胰腺炎 肺出血 紫癜性肾炎的病理表现 光镜 最常见为局灶节段性或弥漫性系膜增生 可伴不同程度的新月体形成 局灶性节段性肾小球坏死、毛细血管腔内血栓形 成伴纤维素样坏死，并可进展至球型硬化 偶见类似系膜毛细血管性肾炎的变化 有些病例呈膜增生性，有肾小球基底膜双轨征 电镜 可见系膜细胞增生、基质增加， 有广泛的系膜区及内皮细胞下不规则电子致密物 沉积 免疫荧光 IgA在系膜区呈颗粒样沉积， 也可有IgG、IgM、C3、备解素和纤维蛋白相关抗 原沉积。 内皮细胞下、毛细血管袢亦可见沉积 紫癜性肾炎的病理表现 a b a: HE染色：节段坏死新月体性 （segmental necrotizing crescentic glomerulonephritis） b：免疫荧光：系膜区IgA沉积 C： 电镜： There are electron-dense deposits in the mesangium (arrow), and segmentally in subendothelial locations (arrowhead). 系膜区和内皮下 电子致密物沉积 A： PAS染色： focal and segmental mesangial hypercellularity with associated capillary luminal leukocytes (arrow). 局灶节段系膜增生伴毛细血管白细胞浸润 B：免疫荧光： IgA in mesangial regions and segmentally along capillary walls.IgA在 系膜区和毛细血管壁沉积 Mollica（1992年）提出，如HSP出现 下列指标中的两项则诊断为肾脏损害 尿蛋白4mg/（m2h） 血尿10RBC/HP 血压该年龄正常值+2SD 尿素氮 19.3mmol/L(54mg/dL), 血肌酐 70.7mol/L(0.8mg/dL) 紫癜性肾炎的诊断标准 紫癜性肾炎的诊断标准(儿童) 目前国内尚无统一的临床诊断标准 1999年上海市儿科专业组提出以下草案： 1、双下肢或四肢出现对称性紫癜，或同时 有胃肠道、关节疼痛等症状； 2、血小板计数正常； 3、病程中或紫癜消失后出现血尿（镜下或肉 眼）、蛋白尿或管型； 4、尿蛋白定量0.1g/(kgd)可作为肾病综 合征型 中国新药与临床杂志，1999，18（5）：307-309 紫癜性肾炎的诊断标准(儿童) 2000年全国儿科肾小球疾病临床分类会议上提出 HSPN诊断草案： HSP病程中(多数在6月内)出现血尿和/或蛋白尿 临床分型为：1、单纯性血尿或单纯性蛋白尿； 2、血尿和蛋白尿； 3、急性肾炎型； 4、肾病综合征型； 5、急进性肾炎型； 6、慢性肾炎型。 紫癜性肾炎的诊断标准(成人) 成人诊断标准尚未统一 国内拟用的标准为： 1 有确切的皮肤紫癜史，伴/或不伴消化道或关节 症状 2 尿检异常，伴/或不伴水肿、高血压、和肾功能 不全 3 肾活检免疫荧光以IgA沉积为主 4 排外IgAN、SLE及血小板减少性紫癜 ISKDC病理分级 （1975年国际儿童肾病研究会） :无异常 :单纯系膜增生 .局灶性,.弥漫性 :系膜增生伴新月体形成75%,.局灶性,.弥漫 性。 :系膜毛细血管性肾炎(膜增生性肾炎)。 ISKDC分级与预后相关，2000年我国儿科肾脏病 学组采用ISKDC分级 紫癜性肾炎的病理分级(WHO) WHO组织学分级（光镜）： ：包括微小病变、微小病变伴局灶节段增 生、局灶增生性肾炎（轻度）3种； ：弥漫增生性肾炎（轻度）、弥漫增生性 肾小球肾炎轻度伴局灶性节段病变明显； ：局灶增生性肾炎（中度）、弥漫增生性 肾小球肾炎（中度）； ：弥漫增生性肾炎（重度）、终末期肾衰 竭。 紫癜性肾炎的病理分级 (2007年南京福州总医院) :轻微肾小球病变 :系膜增生 （A.局灶/节段性； B.弥漫性） :系膜增生，75%肾小球伴新月体形成/节段性病变（ 硬化、粘连、血栓、坏死） :膜增生性肾小球肾炎 我院紫癜肾炎综合分型 轻型 临床表现 为镜下血尿,少量尿蛋白(1.5/24,3.5/24） 伴/不伴肉眼血尿、 高血压、 肾功能损害, 部分患者表现为急进性肾小球肾炎。 病理改变 为重度肾小球系膜增生性病变, 可为膜增殖样病变,大量新月体形成(30%)、 伴肾小球毛细血管袢坏死、血栓等急性病变。 (ISKDC分类IIIb级以上，WHO分类III-IV级) 我院紫癜肾炎综合分型 一般治疗 激素与免疫抑制剂 血浆置换 抗凝疗法 其它 紫癜性肾炎的治疗 一般治疗 急性期有：发热、消化道和关节症状显著者， 应注意休息， 积极寻找和去除可能的过敏原 有明确的感染或病灶时应选用敏感的抗生素， 但应尽量避免盲目的预防性用抗生素。 可选用抗组胺药物： 曲尼思特、扑尔敏、 赛庚啶、 息斯敏等。 激素与免疫抑制剂 传统治疗 常以皮质激素 联合使用 免疫抑制剂 但由于研究方法与标准的不统一， 目前尚难对其治疗效果下结论。 Effect of early corticosteroid therapy on development of Henoch-Schnlein nephritis. （摘要） 157例无肾脏损害的HSP患儿 对照试验：强的松组（n=61） 对照组（n=96） 强的松：1-2mg/kg/d1-2周，后1周内减完 口服激素治疗试验1（2007年） J Nephrol. 2007 Jul-Aug;20(4):406-9 试验结果 强的松组17例患者（27.8%） 对照组18例患者（18.7%） 发生肾脏损害 表明HSP早期使用激素 不能防止肾脏损害的发生 口服激素治疗试验2（2006年） Early prednisone therapy in Henoch-Schnlein purpura : a randomized, double-blind, placebo- controlled trial 171例HSP患者 616岁，尿检RBC50%新月体形成者 使用甲泼尼龙冲击治疗（30mg/kg.d连续3天）， 此后改为口服强的松（1.5mg/kg/d） 和环磷酰胺（ 2mg/kg/d ）， 可以有效防止疾病进展。 Pediatr Nephrol, 1998, 12: 238-243 目前激素使用观点 有严重的关节或腹部症状，泼尼松1-2mg/（ kgd） 用7-14天即停用 表现为肾病综合症，泼尼松1-2mg/（kgd） 不短于8周，取效后逐渐减量到停药 急进性肾炎或肾活检提示50%新月体形成 者，可用甲基泼尼松龙冲击连续3日为一疗程 ，此后改为口服强的松 环磷酰胺（CTX）试验1（2004年） Henoch-Schnlein purpura nephritis:course of disease and efficacy of cyclophosphamide 56例HSPN患儿 eGFR 35 ml/min/1.73 m2, 肾组织活检ISKDC病理分级级或以上 大量蛋白尿至少一月 n环磷酰胺组 对照组 环磷酰胺组：环磷酰胺90 mg/m2 /d42d和支持治疗 对照组：支持治疗，包括饮食调节、利尿、维生素、树脂 n随访至少5年 n结果：治疗组和对照组没有区别，包括肾脏缓解率和进展 至ESRD的比例。 Pediatr Nephrol (2004) 19:5156 激素联合免疫抑制剂回顾性 研究（2007年） Outcome of Henoch-Schnlein purpura nephritis treated with long-term immunosuppression. 27例患儿 ISKDC分级3b，平均eGFR91.3 ml/min per 1.73 m2，平 均尿蛋白/肌酐 556 mg/mmol 治疗方案：每日激素+环磷酰胺 8-12周，后改为强的松间 日服用+硫唑嘌呤 8-12 月。 平均随访时间：7年 结果：37%完全缓解， 40.7%有持续性蛋白尿，7.4%有持 续性蛋白尿和高血压， 14.8%进展至ESKF。 尽管长期免疫抑制治疗， 3b及以上的HSPN多有持续性肾 脏损害。 Pediatr Nephrol. 2007 ,22(10):1717-22. 环孢素A（CsA）试验1（2005年） Henoch-Schnlein purpura nephritis with nephrotic-range proteinuria: histological regression possibly associated with cyclosporin A and steroid treatment 8例HSPN患儿 环孢素A联合激素治疗 结果：6例患儿重复肾活检 病理改变减轻，治疗前3例a 和3例b；治疗后1例和 5例级。 活动指数降低（8.3+/-1.6 vs. 3.5+/-1.5, p = 0.031 ） 慢性化指数和小管间质评分没有改变 尿蛋白减少（3.2+/-2.3 to 0.1+/-0.1 g/m2/day p = 0.008） 肾功能均正常 环孢素A可以减轻HSPN患儿的尿蛋白和病理改变 Scand J Rheumatol. 2005;34(5):392-5. Cyclosporin A therapy for severe Henoch-Schnlein nephritis with nephrotic syndrome 7例HSPN患者，表现为肾病综合征 平均随访5.5年（2-9） 结果 24小时尿蛋白由9.2 g/m2/d 降至 0.3 g/m2/d (p=0.016) 血肌酐 由 2.1 g/dl 升至 4.6 g/dl (p=0.016) 重复肾活检示活动指数降低6.4+/-3.3 vs 3.5+/-1.2, p=0.042, 慢性化指数和小管间质评分没有改变 CsA可用于肾病综合征型HSPN 环孢素A（CsA）试验2（2005年） Pediatr Nephrol. 2005 Aug;20(8):1093-7 霉酚酸酯（MMF，骁悉） 我国学者报道 霉酚酸酯联合激素治疗HSPN患者（病理 级及以上），发现 血肌酐、 血尿素氮、 缓解 尿蛋白定量 血尿均明显 缺乏大宗随机对照试验 来氟米特（LEF） 我国学者报道 来氟米特（LEF）或霉酚酸酯（MMF）联合激素治 疗临床表现为肾病综合征的HSPN 结果： 临床缓解率相似，不良反应轻微 价格经济，适合长期服用 优点 治疗多了一种选择 缺点：只观察了6个月，大部分病例仅获部分缓解 ，其远期疗效还有待进一步随访。 孙剑等.来氟米特与霉酚酸酯治疗表现为肾病综合征的过敏紫癜性肾炎的 疗效比较.中国中西医结合肾病杂志.2008,9(8):691-693. 血浆置换试验1（2007年） Treating severe Henoch-Schnlein and IgA nephritis with plasmapheresis alone. 14例HSPN患儿和2例IgAN患儿 ISKDC分级3级，平均eGFR56 ml/min per 1.73 m2，平 均尿蛋白/肌酐 590 mg/mmol 在2周内至少给与9次血浆置换90 ml/kg （单用血浆置换） 平均随访4年（1-7.5） 结果：除一例患者需要肾移植外，其余eGFR正常，尿蛋 白/肌酐比值正常或轻度升高，没有高血压 严重HSPN单用血浆置换而不需免疫抑制剂可以获得很好 的恢复 不足之处：需要随机对照试验 Pediatr Nephrol. 2007 Aug;22(8):1167-71 血浆置换 Hattori等对9名急进性紫癜性肾炎患儿（其中6例没有应用 其他任何治疗情况下）行单一血浆置换法，4例痊愈，两 例仅有镜下血尿，3例在改善后反弹。 可祛除血浆中免疫介质及产物，改善肾功能。 HSPN病员中大多有血IgA升高、循环免疫复合物出现及组 织中IgA复合物沉积，故血浆置换法，特别是选择性双重血 浆置换法（DFPP）理论上是很有效和具有前景的治疗手 段。 目前国内报道不多，国外学者多主张对重症病例或在病程 早期采用该法。 抗凝药物 本病的发病机制及病情发展过程中有明显的血管炎表现， 存在血管强烈收缩、微血栓形成、血小板聚集性增加、 PGI2 减少、TAX2增加等异常，故抗凝治疗为必要。常用 药物有4类： 1、血小板抑制剂：如吲哚美新、阿司匹林。 2、增加血小板内环腺苷酸(cAMP）PGE：双嘧达莫。 3、凝血酶抑制剂：如肝素或低分子肝素 4、另有学者推荐使用尿激酶静脉冲击疗法治疗重症HSPN， 剂量为2500u/kg，尿激酶治疗HSPN的机制尚不清楚，可 能是通过对系膜基质的消化来起作用的。 ACEI/ARB 近年来认识到肾素-血管紧张素-醛固酮系统（ RAAS）在本病发生发展中起作用 ACEI和ARB能减轻蛋白尿、控制高血压、保护肾 功能 常用苯那普利10mg/d或氯沙坦50mg/d口服。有人 使用双倍剂量。 其他治疗 大剂量丙种球蛋白 可中和抗原、封闭抗体、抑制炎症反 应。国内外均有使用成功报道，但缺乏大样本资料。 中医中药 研究很活跃，对其辨证施治的组方较多，特别 是雷公藤多甙、火把花根、川芎嗪等已具有较明确的疗效 。 扁桃体摘除术 一个回顾性研究发现HSPN早期行扁桃体摘 除术可能缩短疾病病程。但需要随机对照试验证实。 干细胞移植 有前途的治疗。 其它可供选择的疗法其它可供选择的疗法 静脉免疫 球蛋白 扁桃腺 切除术 他汀类 药物 抗氧 化剂 我院治疗方案 轻型HSPN 急性期治疗 强的松 0 .6/(),服用4周后 逐渐减量,每2周隔日减5,逐渐减量至隔 日顿服,维持量为隔日10 雷公藤多甙 1/() 曲尼思特0.1 tid 维持期治疗 经上述治疗至尿蛋白转阴者,可 停用激素,继续用雷公藤多甙和曲尼思特维 持,总疗程不得短于1年 我院治疗方案 中型- 方案一 急性期治疗 甲基强的松龙()冲击 0. 5/,静滴3天 强的松 0 .5/(),服用4周后逐渐减量,每2周隔日减5 ,逐渐减量至隔日顿服,维持量为隔日10。 雷公藤多甙 1/()。 曲尼思特 0.1,3次/。 维持期治疗 经上述治疗至尿蛋白转阴者,可停用激素,继续以下药物治疗,总疗程不 得短于2年。维持期应注重控制慢性纤维化病变的发展。 雷公藤多甙 1/()。 曲尼思特 0.1,3次/。 或 我院治疗方案 中型- 方案二 急性期治疗 甲基强的松龙()冲击 0. 5/,静滴3天 强的松 0 .5/(),服用4周后逐渐减量,每2周隔日减5 ,逐渐减量至隔日顿服, 维持量为隔日10。 爱若华（来氟米特） 前三天50mg/d，以后2040mg/d，推荐30mg/d 。 曲尼思特 0.1,3次/。 维持期治疗 n经上述治疗至尿蛋白转阴者,可停用激素,继续以下药物治疗,总疗程不 得短于2年。维持期应注重控制慢性纤维化病变的发展。 爱若华2040mg/d。6-12月后改为雷公藤多甙2