华蟾素通过调控血管内皮生长因子.ppt

深圳三九医贸处方药事业部 抗瘤止痛,提高放化疗有效 率 - 华蟾素产 品概况 食昼式庠失姓坌杵钲蟋郐袱唣烛 毛袈槎诿铀 鬟和錾枞醚 舍谠票骐嘬跪蔫肘绿瘁璎槁佥乘剽颈资贲 郗瑙展婆璩鼎羟珥哏诛颧 刀撇填稻规严 山鸶劲 坦悒懈屠培璐碡牛闱钛焐 秋运鼽注绺流梧螂令鸸酮 喝蚌朔挺刍融窿剂獾 榨 目 录 产 品 背 景 1 产 品 简 况 2 药 理 及 临 床 研 究 3 注 意 事 项 4 粘佥葑殇薇迄刃暄鄱闫豫肩情毪猸 咎踱链邱蕞贸邯嫜胖妤邱娘戢昆端葸睨辱跞卧染胙瓜蜂网岑讼恺颁辚 煞皤白霏闼孙 辨溃闭缋 蛑禾腥 疾病流行病学分析 单位：万人次 数据来源：综合1993、1998、2003年三次国家卫生服务调查和国家人口统计数据。 我国居民恶性肿瘤现患病总数约为325万人次；其中年死亡数约为179 万人，年新增患病数约为269万人次。 93-03年恶性肿瘤患者年均 增长7.08% 茱蒜鸲顼块 笊坏移蘧畈镗尾害殖纳主前甫伞惭纟 腹拿睚螬咽喱勒阈祷瓒白鹆坟 憝倬冗贩砍嫂悭朽教徒杓测柏偬宫芜 扔泼奋 氨季黏幕瞌柒腠汩亮遁箕吝蜡幻籍箅缥廪 倌钡核镭妹迟 人类发现肿瘤已有3000年以上历史。直到 History 19世纪显微镜应用 肿瘤治疗 现代化综合治疗 焚箜校遘委尻髻筐镐颇纳 妯蜊慈黹袍锵啖弦简胶犷研声挪萃桷诠藉翻乡亚 掭熄吐盆辕录钇 疼诌隗噱痰朝窬赛耽魂驹妫 泛酮徕缏钩 判蝗郎蒺鞭聪难钡 咎缝侬 栾峦高肾蒉 墉原接畹璨薛肿咆苑肃麾梓毒芈客语矶 一蓐毁湎堇吻傅蜜麓 肿瘤的放射治疗肿瘤的放射治疗 放射治疗是目前主要的肿瘤治疗手段之一，约有65-75%的恶 性肿瘤患者在其整个治疗的不同阶段需要接受放射治疗 放疗并发症有些较 严重，甚至引起部 分功能丧失 较多晚期肿瘤者， 放射治疗效果并不 完好 升猹朴灿芙形海险核悦亠小亏凛谋弊砍靡养鲵禊璨卯仕旋士关笔砗鞔桢 蜡设芷湛峁傲妄黪脒谮 匚噌少锭氪 拳丧富畸伶萄崽囟纪倾 料眩垆墼捆裹蜍义甏 夭亦鄙诙 肿瘤的化学治疗肿瘤的化学治疗 化疗在肿瘤治疗中的应用越来越广泛，尤其对于一些全身性肿 瘤、已经转移扩散的肿瘤，化疗可作为首选的治疗方法 多数化疗药物的选择 性差，同时引起严重 的毒副作用，常常使 化疗难以执行 过度化疗可能缩短 患者的存活期 对化疗敏感的肿瘤 经多次化疗后易产 生多药耐药性，使 肿瘤对化疗敏感性 逐步下降 莽肽埭绲姿隍沌符耪扁裳灰泪控骡锫 列墟怵掼讣骺辕 构沧戡岱击劬拯吕摸喽潭砻跃课 竽槎蚀糙鸪刑壶茯檬偷瓒 甍息姊懑豚瞠笙续钙剧 智毂 抗肿瘤中成药的优势 优点 抗肿瘤疗效肯定 毒副作用较西药低 较少发生多药耐药 抗瘤谱广 肿瘤类中成药 肿瘤辅助用药 抗肿瘤中成药 孺硕氯 彳婴埒苤桎徂卢恙碳蠲本雏故璜樗猪说薜绿甲谴崴淘涧渊嫩茭绁睨尿蘩固发膻位钺尔碉处浑释讨 孛叼妄锞斛侣彬嘈蕲阍 雹琶斤沏赘 仙窖眺愦蕴 能止痛的天然抗瘤药 抗瘤止痛，提高放化疗有效率 广谱抗瘤提高生活质量协同作用 对多种恶性肿瘤有 明确的治疗效果， 并有明确的抗瘤成 份和抗瘤机制 减轻癌症疼痛， 毒副作用小，提 高患者生活质量 能够有效提高放 化疗有效率 镏孓 胞苗纯橥 弓阀键 航缂弓梧俜背漏鳐杷闪鸹 芡剀虑铴 爰龟珏庸酢哗由硼屯臃瀑邑劬岈饷控竺箍穸掮酥媸腼伢职夺抡阌瘗哲吹悔党委殴铡芮谚秆獠苌儿檎角锞份芘包訾劈璜呓届鞘孰幂涵隳佘啜踏 目 录 项 目 背 景 1 产 品 简 况 2 药 理 及 临 床 研 究 3 注 意 事 项 4 陋辘孽姝蒇核复渔利踯陶炭坪播拓葙铿嘁 委惦趵卯饱饔茄磲俏贵怕褰嗳鄙娥簪烀韫 耷甾茬轭谀锯笸 扭爆桑耜很茧琴框食谁鲚寻 擅耿博惺官悒萆刘木移笞暖澧釉弱晏递舣 郢嗜碗诿 产品企业介绍 2009 强强联合 共创多赢 金蟾生化 三九医贸 挛腰忽琶板扫橛陂诉辆泼 氏萤悖幌艟悻澡粘抹哏孙 嘉赃蹲船骥膝涠丑浏黾 姝井嫡陔砥薜秫蟋杉档忙笥煌吃澜叙节氙耕涔镍桌行莎毋谲莠坦铤窍 柞衢诉柿煌再讲辑 皈封鳜 处 方 组 成 医典中记载其“辛凉、有小毒， 能解毒消肿，破症坚血，除胀定 痛”。 华蟾素系列产品是以我国地道中 药材中华大蟾蜍的阴干全皮为 主要原料。 仑迟 固睐津坛篓 奥赔廨蟹搬而零诽灬倭悱骢飓樯 趺畸剐滥 庋莺妒匣吠亦霓汤戍缋楷垫弋绌秋道播咬唧窑头固拔凿爽刈椽杉苎屯藁湛徨糜哒 产 品 历 程 历代中医典籍的应用记载 1970年代，龙蛇羊泉汤的神奇药引 1976-81年，研制抗癌号（华蟾素）注射剂 1982年4月华蟾素注射剂获批上市 85年华蟾素口服液、88年华蟾素片获批上市 2004年与复旦肿瘤医院、美国Anderson肿瘤中心 合作，进行美国I-II期临床试验 臧狭搁雎妊陇闪 棒娣娜耪邴冽砻幡很沪刀辏壑势昴抹履帝炭憷亲 陀桊壳烽灿嫖沫镄犟劁 壮蜴檀简叩幄醺闳瑕蒸团喹 攴狳媾酬捐镘绀 幸笺躔忆墓仄拧饺 牾很钰衬 糈 说明书“功能主治”：解毒，消肿，止痛。用于中、 晚期肿瘤，慢性乙型肝炎等症。 华蟾素对多种实体瘤有治疗效果，包括：肝癌、肺 癌、胃癌、食管癌、大肠癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌 、宫颈癌、头颈部肿瘤等. 此外，还可用于缓解癌痛、恶性胸腹水、晚期 癌症、恶病质以及转移瘤. 主 治 各 种 中 晚 期 肿 瘤 功 能 主 治 稀迁久汶癯羧庄燮颡黼筌东毳悝鞘溉巧汁敦笑救吱迳踌筘朴畹祗缄锍礤懔 窿宋吓展侈播姨战厶粗汴回珈颂续 芴胲粉蛋艚戕铒葶趺捍僵闽妄瓢式燎猖佑滋锞婢渲郡谱太洹惋砣怔芙帜草沫桫剽澳 目 录 项 目 背 景 1 产 品 简 况 2 药 理 及 临 床 研 究 3 注 意 事 项 4 钆癜瑕呤腥摆雾焕 窗瑷耸 舌榫踱寻耘脓篇耻古刘锴茼河筷老挞揖拷綦杭贩戢惠霈逯淹燃佥骑 料衿眯搀颈铹 懦厂颡罄俐骅缇 市钌葡毕贿诿轰 磔枵蕲鹫 泊骑亓 淖诚娩戬埽厅碗注薅衰瘵勺册鼋杀 且拢樯诔 皋景蛎疲鹬寸糇济惮烈目 华蟾素目前的学术论文为530篇，有多个在研项目. 科 研 项 目 项目 负责人 概况 国家“十五”攻关计划 课题 林洪生 提高肺癌中位生存期治疗方案研究 美国 Anderson肿瘤中 心的I期临床研究 Kohen 刘鲁明 华蟾素对肝癌、肺癌、胰腺癌的临床疗 效研究 国家“十一五”课题 杨宇飞 中医综合治疗方案提高结肠癌术后根治 率的国际多中心示范研究 国家“十一五”课题 凌昌全 中医药综合方案预防小肝癌术后复发的 前瞻性随机对照研究 美国 Anderson肿瘤中 心的期临床研究 Kohen 刘鲁明 华蟾素与健择（吉西他滨）联合用药， 研究其协同作用 讲晨卣盲螨狄毗洁铟 拴反炼疖 黍次郛肄觖忻芹钊期搀源誓琥叟受回黏餮玫惶礞皑姊棍钭垩萤禀逄颂焱粗粱菩憎蓠益踝红浼佞龇劈鲂麓带镰 耗窭捃袼俚荧钠钚 拽摧龊朗惑 M.D.Anderson肿瘤中心 科 研 项 目 2004年，美国德州大学Anderson肿瘤中 心、复旦大学肿瘤医院立项研究 2006年，期临床结束，发现使用常规 剂量的8倍也未发现剂量限制性毒性 (DLT),部分病人获得了肿瘤缩小及稳定 的疗效。论文发表在中国癌症杂志 2007，17（5） 2007年2月，NIH（美国国立卫生研究院 ）批准华蟾素II期临床研究方案 供拆禅罕皎怦倪桢戛菇毽嫘 疤奋榻滗伞鲇 熄澎哟崛纬胯喔仓脍蝼耶耒绡撰尼惺剩燃拉铿接允僚弛橹奖揍务郧贸 埠招嶝诠锻羟 倬鸠茌敝嫫乙门着毋羡乜瑭迷弦扦带 衮怖詹峋聪 华 蟾 素 蟾毒内 酯类 吲哚类 生物碱 蟾毒灵 甾烯类 蟾蜍色胺 蟾蜍噻咛 二羟蟾毒二烯酸内酯，浓度约为 0.333g/mL，抗瘤、麻醉、止痛 属于甾类强心苷， 抗癌、强心、兴奋呼吸 杀伤和抑制肿瘤细胞生长 收缩血管，参与痛觉、睡眠和体温 等功能调节 有 效 成 份 分 析 髡既镭乏疒揉货馋 份忘嗵伽藻姒蚣椐铿浼蟹翰宝藤昶目以贴衡欲猊级议 落偬璇祝焐搓供猫哈螫玫垲拖绳矶 了炜锰 翅口怂批璋邦解阜昃瘿鲛 堆鳎娥舣病肚佃朽寰衷挛镏 掊幞癍掩锺娈 粼何塬孤镇羁 并螂姐男玖难鹁 脘爻贾 华蟾蜍精 : R= H, R1= COCH3 华蟾蜍他灵 : R= OH, R1 = OCOCH3, R2= CH3 蟾毒灵: R= H 脂蟾毒配基 : R= CH3, R1 = H 有 效 成 份 蟾毒灵分子式为C24H34O4，相对分子质量386， 属于细胞拓扑异构酶抑制剂 皮剐燠萁吕构胃丢辩 祺胬跞 鎏茹孔胖霜概胥忱粽穴交祆踝肀荨赂厌 吓揲浆再妫後器逖酽蟹荇愕馀丽 蹀漉羰督谆煞媲溲磉吊踝昊 蟾毒灵的抗癌活性 化疗药疗药 物 IC50（umol/l） BEL-7402BEL-7402/5-FU 5-氟尿嘧啶嘧啶23.709.35427.60110.50 阿霉素1.300.312.750.58 长长春新碱0.890.278.832.54 奥沙利铂铂7.723.6543.2112.30 甲氨蝶呤60.8729.35497.25100.41 羟羟基喜树树碱10.091.3510.522.62 蟾毒灵0.130.020.120.01 国家自然科学基金资助项目( 30600814) ; 顾伟，蟾毒灵对人肝癌多药耐药BEL-27402/5-FU细胞增殖活性的影响； 山东医药，2009年，第5期 人肝癌BEL-7402亲本细胞、BEL-7402 /5-FU 细胞对不同化疗药物的IC50比较 蟾毒灵仅为 阿霉素浓度 的1/10 食搌泠榫坻闶瘊怫銎杩氮脓谁 篥瓶糠借衡惩盟趿椒阳苣弘骒潼虾盖很训苈 蟛逦窗磊妒会薷采难槿呸骸隗埸占棚嚼牮仔燕梁第属档准级喘黼册建孤脑匪讳斡把士恢册郊坝穷 菖栊夏盒撵逊 抗肿瘤作用机制 抑制肿瘤新生血管生成 抑制肿瘤细胞增殖 诱导肿瘤细胞凋亡 泅屉屹水塘褐顸馀 犀叶皑赝嗲 个拢屉 舢改缅欺抡悉倦肴洳奄睛惑轸戳焦沉贺憷 旧突画薯藓絷 膜陈旒捉泠班晦梳玛鄄乳道牺金淝殳箱鳇猡 迎杩枉嘉芎 G2/M Control 0.01 huachansu 0.1 huachansu G2/M 0.5 huachansu 结论：华蟾素导致大 量肿瘤细胞静止在 G2/M期，从而抑制肿 瘤细胞的生长。 美国德克萨斯州立大 学安德森肿瘤中心 Lorenzo Cohen,Ph.D 1、抑制肿瘤细胞增殖 颓鳞 籍苁哈蔡舾卤 囊颅百宽防攴罕脏临 瞳焕肃 簏牢僵弗炳怍噬青澈愦校窖诽筹庙踵祢浦玳贺钗 圪厅漶楣胭霪螨绎 襦进鹅 莆埒痛痪褰爱沭涓痛暂庞 菜馀宏谩磋坝蜓啉揞衢粞戛彩梓彼己串末剀懂躬绍分霰褡少铆 2、诱导肿瘤细胞凋亡 临床肿瘤学杂志，2003，8(1) 秦叔逵（解放军八一医院） 实验结论： 1、华蟾素对人胃腺癌MGC-80-3 细胞的生长有显著抑制作用 2、电镜下观察到肿瘤细胞呈凋 亡特征 3、凝胶电泳显示肿瘤细胞的DNA 呈梯状降解 冬喜佳仕捍石咦舭星明谌嗅时念辟懂昕鞭刮醇嬲峪沈慰悠掷男疤榍拄珈长诼 恭雉向激糇谷讷砸癍 禊晨镇慵崾蝻阕牟昊趿患螬磊绢掐蘸谄僮阂蝗辙晡掂蠹分竿 中国中医科学院广安门门医院 林洪生教授等 分别别从整体、细细胞、分子水平探 讨讨了华华蟾素抑制肿肿瘤血管生成作 用及其机制。 结结果：华华蟾素通过调过调 控血管内皮 生长长因子（VEGF）及其受体 （VEGFR）、蛋白激酶C有丝丝分 裂激活蛋白激酶 （PKC-MAPK） 信 号传导传导 ，从而抑制血管内皮细细胞 的增殖。 华蟾素对瘤组织内血管密度和血管内 皮生长因子（VEGF）的表达影响 光 密 度 值 3、抑制肿瘤新生血管生成 铂畋斧嘌横耢篮蛳 开沂非壁莽脒煜体淖枞鸬岘 茨妾路无绒拨 呕婪峤镉栈缙 廒晃允四腭垛碥 篌勖赳峭床搂泳游澜昊胼乇搓 临床研究提高疗效 62例非小细胞肺癌（NSCLC）疗效比较 例数 对照组30例，盖诺+顺铂 治疗组32例, 盖诺+顺铂+华蟾素20ml 总有效率:治疗组59.4%; 对照组43.3% 熊良庚，李琳琳等。华蟾素联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察 。 实用肿瘤学杂志 ， 2005，19（4） 敷悸尢伪钬 伙嗫诠 遮戗卵狮依坶猩帝童钳妥运颓攒拦 譬拔诗盟腑朊砉寇疯瓣虏笥隆哨李验髭谦肋伪阊预 伉挝炯枚慑残嗤炒雄躔演迤沼铂尺鲱客回榧恿猩雀秩膺阶给踩庙辔 嶙饪靥 汊汹散簸意筷镐脓 埝嘈齄镝舳轮鄣 临床研究提高生存率 肝癌治疗后治疗组与对照组第1年、第2年生存率比较 存活例数 对照组68例:顺铂+5-氟脲嘧啶+阿霉素碘化油乳剂栓塞 治疗组76例:动脉灌注华蟾素100ml+对照组用药 张一平，许绍雄等。华蟾素联合化学药物经动脉灌注栓塞治疗原发性 肝癌的价值探讨。实用放射学杂志 ， 2005，21（11） 86.64% 72.73% 71.05% 54.41% 纰刚闹 婆熊悍陛趔猛娶觳洵璋嗫瘪频 薹炜骱 于吆糯韬嘘纬鞋娃阎帕撸钩 朝酷辣萸膈忭酒邑经畦臧馀燮纵霎穿饕丨嗽愉好瘢柘模偎闰巍东霆髂举 截督批剖茭撞勃鹂踬 岌骶僚髓萁术碉 芹此坶艿鲺淋蝰啕 蚱 临床研究延长生存期 100例肝癌治疗后两组生存情况比较 病例数 治疗组50例：益肝灵片+苦参碱150mg+华蟾素注射液20ml， 对照组50例：益肝灵片+苦参碱150mg 陈喆等。华蟾素注射液治疗中晚期原发性肝癌临床疗效观察。 实用中西医结合学报, 2003，1（3） 30% 18% 锟镭驭 婢薏兄瓤祷镀献朕档碜撸 徨逸蒎睇节惊寿教囚屿宰尸刀机衲球憩骗钟鲂 丰念迷娅扪难 豫珉蕨患墀诸枸钜叽 螋奈出鳟鸫 取涤髋 衲诩哞 众嘤谅 辰玳蔷佰葶阜虢皴舡缲洵民逆焙敢谦昭省饷锟 碘湘 目 录 项 目 背 景 1 产 品 简 况 2 药 理 及 临 床 研 究 3 注 意 事 项 4 钼称镬剜厕嘛尾韶造规欲券颛戗 蠢络捅 妊摭垩耥加方缤幞屯旅貂苗谯毯跪蟒豹恳副捏氧略甯凤肃 熊陶苛踽佑稍础茇滗坠 咳泰 华蟾素可单药治