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LOGO 医学遗传学 第十四章 染色体病 第十四章 染色体病 染色体病的发病概况 1 常染色体病 2 Down综合症 3 性染色体病 4 染色体异常携带者 5 第一节 染色体疾病发病概况 v染色体病：染色体数目或结构异常引起的疾病 。 一、染色体病的发生率 （一）新生儿染色体异常发生率（4.7-8.4 ） （二）自然流产胎儿 （三）产前诊断胎儿 （四）染色体异常胎儿自然流产后再发风险 （五） 生殖细胞的染色体异常 二、染色体分析的临床指征 第一节 染色体疾病发病概况 染色体检查适应证包括： 1、明显智力发育不全者； 2、 生长迟缓或伴有其他先天畸形者； 3、夫妻之一有染色体异常，如平衡异位，嵌合体等； 4、 家族中已有染色体异常或先天畸形的个体 5、 多发性流产妇女及其丈夫； 6、 原发性闭经和女性不育症； 7、 无精子症和不育的男性； 8、 两性畸形者； 9、 疑为先天愚型的患儿及其父母； 10、原因不明的智力低下并伴有大耳、大睾丸和多动症者； 11、 35岁以上的高龄孕妇。 第二节 常染色体病 v概念： 由于122号染色体先天性数目异常或结构畸 变所引起的疾病。 v在活体中常见疾病：21三体，18三体和13三 体。 第二节 常染色体病 Down综合症常染色体断裂综合症 18三体综合征 13三体综合征 微小缺失综合征 5P-综合症 常染色体病 第二节 常染色体病 二 18三体综合征（Edward syndrome） 1、核型 80%为47，+18，发生与母亲年龄增大 有关，另10为嵌合型，即46/47，+18；其 余为各种易位型。 第二节 常染色体病 二 18三体综合征（Edward syndrome） 2、临床特点 表现为小胎盘及单一脐动脉；胎动少；羊 水过多；过期产；低体重；吸吮差；反应弱； 耳低位；特殊握拳。95胎儿流产；90以上 1岁内死亡，只有极个别病人活到儿童期。 第二节 常染色体病 18三体综合征患者 低耳位手呈特殊握拳 第二节 常染色体病 18三体综合征患者 第二节 常染色体病 v13三体综合征（ Patau综合征） 发病率为1/25000，发病率与母亲年龄有关 。 核型为47，+13， 此型占80%，其余为易 位型。女性多与男性，畸形严重，99%以上胎 儿流产，90% 半年内死亡。 第二节 常染色体病 临床表现： 发育畸形，较21 三体和18三体更严 重。 一般情况下，受 累的染色体越大， 症状也最严重。 21三体所累及的 染色体最小，因此 产生的表型也最轻 。 第二节 常染色体病 四 5p-综合征 （猫叫综合征） 在常染色体结构异常病儿中居首位。 患儿在婴幼儿期的哭声似小猫的“咪咪”声， 大部分患者能活到儿童，少数可活到成年。发 病率为1/50000，女性多于男性。 第二节 常染色体病 5p15缺失，80%为单 纯缺失，10%为不平 衡易位。 临床表现：患儿智力低 下，发育迟滞也很明 显，小头、满月脸、 眼裂过宽。 第二节 常染色体病 五、 微小缺失综合征 微小缺失综合征（small deletion syndrome ）是由于染色体上一些小带的缺失所引起的疾 病的总称。 六、常染色体断裂综合征 常染色体断裂综合征患者染色体易断裂重排 ，故亦称染色体不稳定性综合征。主要因DNA 修复机制有缺陷。 第三节 Down综合症 一、Down综合征（Down syndrome ） 1、发生率 发现最早、最常见的染色体病。新生儿中 此病的发病率约为1/7001/1000。母亲年 龄是影响其发病率的重要因素。 第二节 常染色体病 生育年龄与21-三体发病率的关系 第三节 Down综合症 一、Down综合征 2、发病因素 I、 亲代生殖细胞减数分裂或受精卵早期 卵裂时21号染色体不分离. II、遗传 平衡易位携带者的亲代遗传而 发病. 第三节 Down综合症 3、表型特征 典型的智力低下 面部特征：眼距宽、鼻塌 平、口半开、流口水、 耳廓小、手足短、发育 不良、肌张力低、关节 松弛、新生儿有第三囟 门。 特殊肤纹：如通贯手、 atd角达64(正常人41 ） 第三节 Down综合症 4、Down综合征的遗传分型 根据患者的核型组成不同，可将 Down综合征分为三种遗传学类型。 第三节 Down综合症 此型约占5， 增加的一条21 号染色体并不 独立存在，而 是与D组或G组 的一条染色体 发生罗伯逊易 位。 21三体型， 此型约占全 部患者的 92.5 。核 型为47，XX （XY）， +21。 此型较少 见，约占2 。 游离型易位型嵌合型 第三节 Down综合症 、游离型 典型的21三体几乎都是新发生的，与父母核 型无关，它是生殖细胞形成过程中，在减数分 裂时不分离的结果。不分离常发生在母方，占 95%，另5%见于父方。 第三节 Down综合症 此型约占5， 增加的一条21 号染色体并不 独立存在，而 是与D组或G组 的一条染色体 发生罗伯逊易 位。 21三体型， 此型约占全 部患者的 92.5 。核 型为47，XX （XY）， +21。 此型较少 见，约占2 。 游离型易位型嵌合型 第三节 Down综合症 、易位型 最常见的是D/G位 ， 核型为46，XX（ XY），-14， +t(14q21q) 第三节 Down综合症 、易位型 其次为G/G易位， 核型为46，XX（XY ），-21， +t(21q21q)。 第三节 Down综合症 此型约占5， 增加的一条21 号染色体并不 独立存在，而 是与D组或G组 的一条染色体 发生罗伯逊易 位。 21三体型， 此型约占全 部患者的 92.5 。核 型为47，XX （XY）， +21。 此型较少 见，约占2 。 游离型易位型嵌合型 第三节 Down综合症 III、嵌合型 1、生殖细胞减数分裂不分离，从而形成46 / 47，+21两个细胞系的嵌合体，发生率与典型 的三体型一样。 2、合子后有丝分裂不分离的结果。如果第一 次卵裂时发生不分离，就会产生47，+21和45 ，-21两个细胞体系，后一种细胞很难存活。 第三节 Down综合症 5、 Down综合征发生的分子机制 与DS发病的有关基因可能是一些结构基 因或者调控基因，但是作用机制不清楚 。 第三节 Down综合症 Down表型在21号染色体的区域定位 第三节 Down综合症 临床筛查染色体检查血液学改变酶的改变 90%的病例可 以根据典型的 DS面容及智力 低下作出诊断。 部分不典型病 例通过染色体 核型分析确诊。 确诊依赖于染 色体核型分析 新生儿在感染 时易出现类白 血病反应，常 在1-2年后发展 为白血病 过氧化物歧化 酶及碱性磷酸 酶活性较正常 人高50% 6、 Down综合征的诊断、治疗及预防 （1）、Down综合征的诊断 第三节 Down综合症 （2）、Down综合征的治疗与预后 3/4的DS胎儿在怀孕前三个月内已自发流 产，仅约1/4胎儿能活到出生。 目前对促进智能发育无特效药物； 通过训练增加患儿读写技能及基本生活技 能。 第三节 Down综合症 （3）、Down综合征的预防 对35岁以上、30岁以下但生育过DS患儿的 孕妇或者其双亲之一是平衡易位携带者或嵌合 体者应做产前筛查。 I、母血清生物学检查 “三联筛查”、“四联筛查” II、植入前遗传学诊断 III、宫腔灌洗收集滋养细胞、抽取胚胎或胎 儿绒毛、羊水或脐带血，行核型分析。 第三节 Down综合症 优点：金标准 缺点：流产；细胞培养周期长；识别自动化 程度低； IV、超声、MRI、X线、胎儿镜 V、 母血胎儿成分 有核红细胞被公认为目前产前诊断最理想的 细胞。 第三节 Down综合症 （4）、遗传咨询 采集正规家族史；建立家系；提供在普通人 群中该病的发病率和该家庭中该病的发病率。 母亲为携带者：发病率为10% 父亲为携带者：发病率降低 21/21易位：无法生出正常的小孩 21/22易位：生出患儿机会为1:2 已妊娠：建议查AFP，雌三醇，HCG；异常 ；染色体核型分析。 第四节 性染色体病 性染色体病（sex chromosome disease ）指性染色体X或Y发生数目或结构异常所引起 的疾病，约占染色体病的1/3。 性染色体数目异常所引起的疾病 结构异常所引起的疾病 染色体正常的性发育异常 第四节 性染色体病 性染色体的数目异常 Klinefelter 综合征 Turner综合征 XYY综合征 多X综合征 第四节 性染色体病 一、Klinefelter综合征（先天性睾丸发育不全） 1、 发病率 本病发生率相当高，男性新生儿中发病率达 1.2。患者男性第二性征发育差，无精子产 生，故97%患者不育。 第四节 性染色体病 一、Klinefelter综合征（先天性睾丸发育不全） 2、 临床表现 睾丸小，无精子症，男性乳房呈女性发育， 外生殖器发育正常，常有精神症状，精神异常 的严重性和多余的X染色体的数目有关。 Klinefelter综合征患者 第四节 性染色体病 （一）Klinefelter综合征 3.核型与分析 典型核型：47，XXY，占80%90 嵌合型： 46，XY/ 47，XXY 或46，XY/ 48，XXXY约10%15 额外的X是由于亲代减数分裂时X染色体不分 离的结果，研究表明这种不分离与父母双方都 有关，约11，母亲略多。 第四节 性染色体病 （一）Klinefelter综合征 4.治疗 青春期用雄激素替代治疗，以维持男性表型， 改善患者心理状态。男性乳房发育，可手术切 除。 第四节 性染色体病 （二） XYY综合征 本病在男女中的发生率为1/900。核型为47 ，XYY，男性的表型一般正常，患者身材高大 ，偶尔可见隐睾，睾丸发育不全，尿道下裂等 ，但大多数男性可以生育。 有文献报道XYY个 体脾气暴躁、性情古怪、易激动、固执、具有 反社会行为的倾向，犯罪率比较高。 第四节 性染色体病 （三）多X综合征（“超雌”） 在新生女婴中的发病率为1/1000，核型多 数为47，XXX，少数为46，XX/47，XXX。 表型无明显异常，约70病例的青春期第 二性征发育正常，并可生育，几乎所有的多X 综合症患者均有一定程度的精神迟滞，智力和 多余的染色体数目成反比。 第四节 性染色体病 （四） Turner综合征（女性先天性性腺发育不 全） 在新生女婴中的发病率为1/5000，宫 内不易存活，99%发生流产。 临床表现：患者个矮；肘外翻；性发育幼稚型 ；脚背有淋巴样肿；50%有蹼颈；多发痣；智 力略低于正常。（据报道，性腺不能发育不是 一条特异的性染色体缺陷的结果，而是2条带 有重要区带的X染色体均缺失的结果）； Turner综合征患者 第四节 性染色体病 （四） Turner综合征（女性先天性性腺发育不 全） 典型核型：45，X；比例约55 嵌合型 ： 46，XX/ 45，X 结构异常的核型： 46，X，i（Xq） 机理：是双亲配子形成过程中的不分离，其 中约75%的染色体丢失发生在父方，约10% 的丢失发生在合子后早期卵裂 第四节 性染色体病 （四） Turner综合征 治疗： 雌激素替代治疗维持第二性征及器官发育； 但对生育无疗效； 生长激素：对身高有效。 第四节 性染色体病 X短臂缺失（XXp- ），分为XP远端缺 失及整个短臂缺失 ，前者身材矮小， 性腺正常；后者则 等于同于Turner综 合症。 X染色体的 结构异常 X长臂缺失（XXq -），远端以远缺 失，则性腺发育 不良，身高正常 ，缺失范围大者 ，性腺及其他均 发育不良。 二 X染色体的结构异常 第四节 性染色体病 （一）（一） 真两性畸形 （二）（二） 假两性畸形 （三）（三） XX男性综合症 三、染色体正常的性发育异常 （四）（四） XY女性 女性假两性畸形 男性假两性畸形 第四节 性染色体病 v真两性畸形：患者体内同时存在睾丸和卵巢， 内外生殖器间性，第二性征发育异常。 v大多数真两性畸形有X染色体，核型与正常女 性相同，也有报道真两性畸形核型为46， XX/47，XY。 第四节 性染色体病 假两性畸形 1、男性假两性畸形： 核型为46，XY。性腺为睾丸，但睾丸无生精功 能，内外生殖器呈间性，第二性征异常。 根据文献报道，所有男性两性畸形的病例均有 睾酮的生物作用和睾丸苗勒管抑制因子的缺陷。 第四节 性染色体病 2、女性假两性畸形 核型46，XX。性腺为卵巢，内外生殖器呈 间性，第二性征发育有男性化倾向。 I：由先天性肾上腺增生引起的女性两性畸形 （常见） II：没有进行男性化的女性两性畸形 第四节 性染色体病 XX男性综合症：约2/3病例中可检出SRY基因， SRY基因，雄性的性别决定基因。临床表现类 似Klinefelter综合征：睾丸小，无生育能力， 但是无异常的乳房发育。 XY女性：约15病例检出有SRY基因的突变，外 生殖器呈女性，第二性征不发育。 第五节 染色体异常携带者 染色体异 常携带者 易位携带者倒位携带者 带有染色体结构异常，但染色体物质 总量基本上仍为二倍体的表型的正常个 体，表型正常的平衡的染色体结构重排者。 第五节 染色体异常携带者 v易位携带者 相互易位 相 互易位染色体在减 数分裂时将形成四 射体。 四射体形