《临床医生与科研论》PPT课件.ppt

临床医生与科研论文 张博恒 复旦大学循证医学中心 *1 w 寻求需要解决的临床问题 w 科研设计 w 如何收集临床资料 w 临床资料的管理及统计处理 w 论文的写作 Date2 寻求需要解决的临床问题 w 临床疗效的评价 Date3 临床治疗研究的发展 w 正反两方面的经验和教训 w 发展了科学性的临床疗效考核方法 w 大量临床试验的结果开始用于指导临床 医师的医疗实践, 循证医学的发展 w 随着大量新的防治手段的出现，对治疗 的安全性应有足够的认识 Date4 w应该给病人经过验证确实有效的治 疗 Date5 评价的内容： w 药物 w 手术 w 预防措施 w 治疗方案（如肿瘤化疗方案) w 特定形式的治疗单元的评价（如净化病 房、监护病房的作用) Date6 临床疗效评价设计的原则 (1) 明确的研究目的和检验假设 确定疗效考核指标及具有临床意义的最小 疗效 明确入选标准和排除标准 正确设立对照组和进行随机化分组 由计算出需要研究的病例数 Date7 临床疗效评价设计的原则 (2) 制订干预措施、步骤、时间、中止治疗 原则 采用盲法原则 选用正确的统计分析方法 对结果作出正确的解释 w 最重要的是对照组的设立和采用随机化 分组的原则 Date8 w 寻求需要解决的临床问题 科研设计 如何收集临床资料 临床资料的管理及统计处理 论文的写作 Date9 临床疗效评价基本设计方案： w 临床试验: 随机对照临床试验 非随机同期对照研究 历史对照研究 自身前后对照研究 交叉对照研究 序贯试验 Date10 样本大小的确定 第I类误差（假阳性）的概率 第II类误差（假阴性）的概率 1：把握度 试验组与对照组的差值, SD标准差 P1 P2 分别为治疗组和对照组的疗效 Date11 临床疗效评价的三大 要素 设立对照 随机分组 盲法评定 *12 设立对照组的重要性 w 治疗后所产生的病情变化，不仅仅是所 给治疗的特异性作用结果 ，还可能包含 ： 疾病的自行缓解 霍桑效应： 安慰剂效应: Date13 w 某些疾病的自然病程和预后十分明确， 医学常识或临床经验表明不予以治疗则 不可能自行恢复，一般不必设立相应的 对照组 w 在大多数情况下，临床疗效评价应设立 明确的对照组 Date14 临床疗效评价的目的 w 识别所考核治疗措施本身的特异性治疗 作用 最好的方法就是在治疗组以外，另行设立 一个同样受到关注的对照组，并给予安慰 剂，最后将两者的结果进行比较，得出结 论。 w 确定新的治疗方法的不良反应或安全性 Date15 理想的对照组 w 除了未接受所考核的治疗措施外，其病 情特点和预后因素，以及同时接受的其 它治疗措施均应与治疗组病例相同，即 治疗组和对照组应均衡可比 Date16 对照组的设立方法 (1) w 根据对照组患者所接受治疗内容 w 根据对照组和治疗组的时间关系 w 根据对照组来源的不同 Date17 对照组所接受的治疗 w 空白对照：对照组不给任何处理 w 安慰剂对照 w 标准对照（“阳性对照”） Date18 安慰剂对照 w 安慰剂：不含活性成分的制剂 确定受试药物的“真实”或”绝对”疗效与不良反 应 适用于病情较轻 对是否采用药物治疗尚有争议 研究周期较短、在规定的观察期内病情不致恶化 采用安慰剂不会带来不良后果的病人。 病情较重的可采用 （试验药常规治疗）与 （安慰剂常规治疗） Date19 标准对照 w “阳性对照” 与目前临床上公认的、效果肯定的标准疗 法作比较 旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等 同或优于已经为临床所采用的有效药物 Date20 对照组和治疗组的时间关系 w 平行对照研究 w 前后对照研究 w 交叉对照研究 w 自身前后对照研究 Date21 平行对照试验 w 各组同时分别接受不同的治疗 w 同时进行随访观察，比较结果 w 避免了与时间变化有关的许多偏倚 w 强调与自身前后对照或历史对照的区别 Date22 w 非随机分组 w 随机分组的平行对照试验。 Date23 研 究 对 象 疗效评定 无效 随机对照研究设计（RCT) 有效 对照组 试验组 无效 有效 随机分组 试验组治疗方案 对照组治疗方案 治疗结果 治疗结果 结果 变量 测定 Date24 非随机分组的平行对照试验 w 分组 由主管研究的医师决定，或 根据病人或病人家属是否愿意接受某种治疗 w 优点：容易被医师和病人所接受，依从性 较高 w 缺点：难以保证各组间结果比较的合理性 Date25 随机分组的平行对照试验 (1) w 随机化分组： 使治疗组和对照组均衡可 比 w 所有的研究对象有完全等同的机会被分 配到治疗组或对照组中去 w 各种已知的或未知的可能影响所考核结 果的因素（如年龄、性别、病情程度和 并发症等）也被机会均等地分配到治疗 组和对照组中。 Date26 随机分组的平行对照试验 (2) w 最高论证强度，最真实地反映所研究药 物的临床疗效 w 缺点：在具体实施时有一定难度，对伦 理学的要求更高 Date27 前后对照研究验和 交叉对照试验(Crossover design) w 同一组病人先后接受两种不同的治疗 w 以其中一种治疗为对照比较两种治疗结 果的差别 Date28 洗脱期（Washout period） w 在前后两个治疗阶段之间，需要根据前 一阶段所用药物的半衰期5-7倍的时间停 止给药，然后开始第二阶段的治疗 w 目的：使第一阶段的作用不致于影响第 二阶段 Date29 同组病人的前后对照研究验 6W2W2W6W A药 冲洗期 B药 V0V6V8V14 Date30 交叉对照试验(Crossover design) A药 A药 B药B药 6W 2W2W 6W 冲洗期 V0V6V8 V14 Date31 交叉对照试验 w 两组受试者使用两种不同的处理措施，然后 互相交换处理措施。 w 消除顺序对疗效可能产生的影响 w 随机交叉对照试验: 随机方法决定谁先接受治 疗组或对照组措施 w 两阶段之间应有一个洗脱期 Date32 优点 w 可比性较好 每例研究对象先后接受治疗组或对照组治 疗，消除了不同个体间的差异 w 适用于慢性稳定或复发性疾病，如高血 压和高血脂等 w 研究对象的人数可减少一半 Date33 缺点 w 应用病种范围受限 w 需要有一个洗脱期 w 每一病例的研究期延长一倍 不能避免病情和观察指标的自然波动 病人的依从性容易受到影响 每阶段治疗期的长度受到限制 w 中途退出治疗者结果不能分析 Date34 交叉试验例子 w 目的：评价中药生脉口服液对心肌病患 者左心室功能和运动耐量的影响 w 方法：随机、双盲、交叉对照试验 w 研究对象：52例患者：随机分为甲、乙 两组各26例 Date35 自身前后对照研究： w 比较同一组病人用药前后指标的变化， 根据变化程度评价药物疗效和安全性。 w 前提：如果不给这些病人以有效的治疗 药物，其病情(指标)将保持稳定不变 w 实际上缺乏真正的对照，不能如实评价 所研究药物的效果。 Date36 根据对照组来源的不同 w 以文献资料为对照的疗效评价 w 以不同地区或医院病例为对照的疗效评 价 w 历史性对照研究:以既往曾治疗的病例为 对照 Date37 以文献资料对照的疗效评价 w 对照：已发表文献中相同疾病的患者 w 缺点：两组病例的许多特点可比性较差 年龄、性别 地区、就诊医院、治疗水平 病期、辅助治疗 具体干预方法、疗效评价方法 Date38 以不同地区或医院病例为对照 的疗效评价 w 治疗组和对照组可比性较差 不同的医院有不同的病人收治标准 医院的条件和医护人员的水平不相同 Date39 不同病例组的前后对照(历史 对照) w 现时所研究的治疗方法的病人与既往治 疗的患同种疾病但未给予该治疗比较 医师收治病人的标准 治疗常规和水平随时间而变化 w 目前所治疗病例结果的改善可能是由于 其它因素随时间而变化的结果 Date40 w 通过校正可减少偏倚 但在历史性对照中，有关病情程度的临床 资料往往不全，很难以进行可靠的校正 w 对照组和治疗组的时间间隔越短，则研 究的结果越可靠。 Date41 序贯试验（Sequential trial) w 事先不固定样本数，每试验一对研究对 象后，马上分析，然后再决定下一步试 验，直到可以判断出结果，可以下结论 时立即停止试验 Date42 优缺点 w 优点： 可以避免盲目加大样本而造成浪费，又不 至于样本过小而而得不到应有的结论。 比较适合临床工作的特点 同时计算也比较简便 w 缺点：仅适用于单指标的试验，如观察 疗效系多指标者，应将其综合成单指标 。 Date43 单病例随机对照试验 应用范围： w 慢性疾病需要长期治疗者,例如哮喘、类 风湿性关节炎、冠心病心绞痛。 w 患者服用多种药物，其疗效和不良反应 不能识别 w 目的：筛选出确实对该病例有效的药物 Date44 方法： w 将需验证的药物各自与相应的安慰剂配 对，组成N对制剂 w 以每对药物为一个单位，作随机分配， 决定它的应用时间顺序 w 每对药物用随机方法,决定一对制剂内的 试验药物和安慰剂给药的顺序 Date45 方法： w 依药物效应发生和达到疗效稳定所需的 时间，决定试验药物的观察期 w 双盲 w 受试者必须合作 w 衡量效应的指标，可用症状缓解、体征 改善或有关实验室指标，并依治疗前后 的动态变化值，作为衡量效果的依据。 Date46 w 局限性：不能作为治疗该病的可靠证据 ，仅提供有效治疗该病例的依据 Date47 随机化分组 *48 随机化分组 w 使每一对象都有同等的机会被分配到各 组 w 使各种预后因素（包括已知的和未知的 ）均匀地分布于各研究组，从而达到各 组均衡可比的目的。 Date49 随机化应符合下列原则： w 医生和病人不能事先知道或决定病人将 被分配到哪一组接受治疗 w 医生和病人都不能从上一个病人已经进 入的组别推测出下一个病人将分配到哪 一组 根据日期、病房等分组不是真正的随机化 分组方法 Date50 方法： w 简单随机化 w 区组随机化 w 分层随机化 Date51 简单随机化 w 研究对象直接进行随机化分组 w 实施过程中不作任何限制或调整 w 随机数字表、掷硬币等 Date52 例 w 将24名病人随机分配至两组 w 随机数表中左起第一列上头五行的随机 数字 w 并任意规定：双数A组 单数B组 Date53 进入研究顺 序 随机数字分组进入研究顺序随机数字分组 15B130A 23B142A 34A153B 47B169B 59B179B 69B187B 77B197B 83B206A 94A213B 104A220A 116A231B 126A247B Date54 缺点： w 如果受试病例数较少,则各组病人数会出 现不平衡现象，各组也可能不均衡 Date55 病人分配累计 顺序编号A组累计数B组累计数A/B 4130.33 8170.14 12570.71 16790.78 208120.67 249140.64 Date56 区组随机化 w 优点：各组研究对象数量相等 事先规定一定大小的区组，区组内各组病 例数相等 在随机分配过程中任一时刻治疗组和对照 组病人数保持相对平衡，两组相差人数不 会超过每一区组人数的一半 方法： Date57 区组随机化:例 w 24例患者 w 随机分配至A、B两组 w 区组含量为4 w 进入每一区组的研究对象2名至A组，2 名至B组 Date58 可有以下六种方案(1-6): 方案 123456 ABABAB ABBABA BAABBA BABAAB Date59 随机排列这六个方案号，例如得到2，6，4，3，1，5，得出以下区组随机化分配结果 方案号 264 研究对象分组结果 BBAABAABBABA 研究对象进入研究的顺序123456789101112 方案号315 研究对象分组结果ABABAABBBABA 研究对象进入研究的顺序131415161718192021222324 Date60 分层随机化 w 根据已知对研究结果有影响的因素，事 先设立若干个层次，然后在各层内进行 随机化分组。 w 目的：减少这些因素在各研究组中分布 的不平衡,从而识别出治疗的真实作用。 w 如：肝癌大小、有无门静脉癌栓 Date61 盲法原则 *62 临床试验可以在四个水平上设 盲 w 研究者 w 病人 w 负责病人治疗的医师 w 负责结果评定的研究人员 Date63 非盲(开放的)临床试验 w 患者、临床医师和研究者都知道病人接 受治疗的具体内容 w 外科手术、评定某些生活方式的改变 w 缺点 容易产生观察性偏倚 分配在对照组的患者依从性不佳 Date64 单盲临床试验 (1) w 研究对象（病人）被盲 w 优点 避免来自研究对象的偏倚 有利于试验的安全性 Date65 单盲临床试验 (2) w 缺点 不可避免临床医师在考核疗效时的主观因 素所导致的偏倚。 w 疗效考核尽可能采用盲法或客观指标 Date66 双盲临床试验 w 研究者、临床医师、考核疗效的医师 w 受试的病人 w 目的：减少观察性偏倚 Date67 方法： w 对照药必须和被试新药相似外 w 编盲 allocation concealment w 应急信封等保证安全的措施 Date68 多中心临床试验： w 多个研究单位合作、按同一研究方案进 行 w 优点： 规模大、收集病例多且快、时间短 结论的适用面广 质量较高，设计较完善，水平较高 Date69 多中心试验的要求 w 充分协作、严密组织、分工明确 w 费用较高 w 按统一的方案进行，步调一致 w 质量控制：检测、病例报告表、观察记 录。配备监查员 w CRF统一，统一的剔除标准和统计分析 Date70 w 寻求需要解决的临床问题 科研设计 如何收集临床资料 临床资料的管理及统计处理 论文的写作 Date71 疗效考核指标（结果变量、终 点）的确定 w 首先要考虑临床重要性 w 具有明确的标准，能够准确易行地进行 判断。 Date72 常用的疗效指标(1) w 死亡和生存 疗效的硬指标，其临床意义很大 往往不够敏感，同时受到其它死亡原因的 影响 Date73 常用的疗效指标 (2) w 实验室检查指标 易于标准化，有良好的质量控制 实验室指标的改善是否真正代表了研究对 象的得益 Date74 常用的疗效指标 (3) w ”间接指标” 例：肿瘤手术切除率、肿瘤缩小率。 临床试验样本量大、时间长，耗费资金大 ，常用间接指标来代替。 Date75 常用的疗效指标 (3) w 临床症状和体征 症状和体征的改善也十分重要，如生活质 量 适用与慢性病的研究 肿瘤康复 Date76 研究对象的来源和入选 w 根据研究的目的来确定病例的来源,包括来自 哪一地区，哪一级医院，门诊还是住院病人 。 w 疾病的诊断依据(或标准)，病情程度或病期都 要有明确的规定 w 入选标准和除外标准 w 征得其本人的同意：知情同意 Date77 结果评定方法 w 理想的结果评定应采用盲法 即由不知道研究对象具体治疗内容的研究 人员，采用统一的标准进行。 w 非盲法 评定者偏倚：人为增大所考核的疗效 Date78 数据的计算机管理 w ACCESS w EPIDATA w FOXPro w etc Date79 w 寻求需要解决的临床问题 科研设计 如何收集临床资料 临床资料的管理及统计处理 论文的写作 Date80 多个变量(指标)间的统计分析方法指南 Date81 对有失访及不依从治疗的