肥胖相关性肾病临床、病理及治疗新进展.ppt

肥胖相关性肾病 临床、病理及治疗新进展 Obesity-related glomerulopathy: Clinical and pathological characteristics and pathogenesis . p过过去30年，全球成人超重和肥胖(体重指数 BMI25 kg/m2)的发发生率显显著增加：2014年，全 世界成年人中逾6亿亿人肥胖。 美国，2013-2014年校正年龄龄后肥胖发发生率为为： 男性35%，女性40.4%。 中国健康营营养调查调查 的数据显显示： 从1993至2009年的17年间间，成人超重/肥胖的患病 率从13.4%增加至26.4%，呈线线性增长长； 成年人腹型肥胖的患病率从18.6%增长长至37.4%， 平均年增长长1.1%。 肥胖不仅仅仅仅 威胁胁心、脑脑血管等，也是新发发CKD的 最强风险风险 因素之一。 肥胖相关性肾肾病(obesity related glomerulopathy, ORG)： 由于肥胖引起机体的一系列代谢谢紊乱 ，导导致的肾脏肾脏 病变变。 临临床表现为肾脏现为肾脏 肥大、肾肾小球滤过滤过 率 (GFR)增高和蛋白尿,肾肾活检检病理学特 征为肾为肾 小球体积积普遍增大,常伴有局灶 节节段肾肾小球硬化性病变变。 ORG的临床表现 临临床表现现 肥胖 蛋白尿 高血压压 高血脂等代谢谢异常 肾肾小球性蛋白尿:孤立性蛋白尿，伴/不伴肾肾功能损伤损伤 ORG绝绝大多数表现为现为 非肾肾病综综合征范围围的蛋白尿 少见见典型的肾肾病综综合征表现现 (06%) 尿蛋白水平具有一定的鉴别诊鉴别诊 断意义义： 肥胖患者可患有各种肾肾小球疾病，存在肾肾病综综合征范围围的蛋白尿提示 可能是原发发性FSGS，而不是ORG 尿常规规改变变： 主要为为蛋白尿，33.3%可伴有镜镜下血尿，肉眼血尿罕见见。 近端肾肾小管受损损指标标NAG、RBP也可增高：肾肾活检检也证实这证实这 些患者 存在较较明显显的肾肾小管间质间质 病变变。 肾肾功能改变变： 本病进进展相对缓对缓 慢，部分患者可出现肾现肾 功能衰竭 高血压压： 发发生率高，达5075% ， 发发生早。 代谢谢异常 血脂异常：7080%。高甘油三脂血症多见见，高胆固醇血症相对对少见见。 糖代谢谢异常：多数空腹及餐后2小时时的血糖、糖化血红红蛋白多正常，部 分可出现现糖耐量减低甚至糖尿病。 内分泌代谢谢异常：高胰岛岛素血症、肾肾素-血管紧张紧张 素-醛醛固酮酮系统统激活， 高生长长激素。 高尿酸血症：50%患者升高，是由于高胰岛岛素血症促进肾进肾 小管重吸收尿 酸增加引起。 ORG发发病率 1974年就有人报报道肥胖与蛋白尿之间间的相互关系 过过去30年在美国、欧洲、亚亚洲，ORG发发生率明显显增加 Columbia大学的回顾顾性研究发现发现 ，ORG发发病率增加10倍：从1986 1990年间间的0.2%，增加到19962000年间间的2.0%，20012015年间进间进 一步增加至2.7%。 ORG的组织病理学改变 ORG的组织病理学改变 ORG肾脏肾脏 病理表现现： 光镜检查镜检查 ：肾肾小球肥大及FSGS样样改变变 免疫荧荧光及电镜发现电镜发现 其他肾脏肾脏 疾病的基础础上合并ORG 亚临亚临 床的肾脏肾脏 改变变 肾肾小球肥大及FSGS ORG患者肾肾活检检病理改变变可分为为二个类类型： 单纯肾单纯肾 小球肥大 肾肾小球肥大伴局灶节节段性肾肾小球硬化 明确肾肾小球肥大需要测测定正切的肾肾小球的直径 ： Columbia大学的研究，发现发现 ORG患者肾肾小球直 径达226um，对对照组肾组肾 小球直径为为169um； ORG患者肾肾小球直径是非肥胖的正常对对照的 1.34 倍； ORG的组织病理学改变 肾肾小球肥大及FSGS样样改变变 ORG患者，节节段性硬化常常见见于肥大的肾肾小球，常常处处于门门周(与肾肾小 球的血管极相连连) 在FSGS的五个亚亚型中(非特殊性、门门周型、细细胞型、顶顶端型、塌陷型) ，ORG主要表现为门现为门 周型(经经典型): Columbia大学的研究中，纯纯粹门门 周型达19%，混合门门周型和周边边型的比例达81%。 ORG患者中，节节段性病变变累及的小球比例平均为为12% (350%)，明显显 低于原发发性FSGS。国内陈陈惠萍教授等报报道，ORG患者中出现现FSGS病 变变的小球比例仅为仅为 6% ORG的组织病理学改变 肾肾小球肥大及FSGS样样改变变 足细细胞密度减少：随着肾肾小球体积积增大，足细细胞密度减少，出现现足细细 胞脱落，导导致局部肾肾小球基底膜裸露，随后粘附在鲍鲍曼氏囊并被壁细细 胞覆盖，逐步出现节现节 段性硬化 除了肾肾小球体积积增大，ORG患者肾肾活检标检标 本中肾肾小球分布密度也出 现现明显显减少 ORG的组织病理学改变 免疫荧荧光及电镜检查电镜检查 免疫荧荧光检查检查 ：单纯肾单纯肾 小球肥大者常呈阴性 ，而ORG-FSGS与特发发性FSGS相似，在病 变肾变肾 小球的受累节节段上可见见lgM和C3沉积积。 无明显显免疫复合物沉积积 电镜电镜 ：局限性足突融合，脏层脏层 上皮细细胞胞浆浆 内可见较见较 多的脂质质和蛋白吸收滴。 与原发发性FSGS相比，ORG患者足突融合较较 轻轻：ORG足突融合40%，原发发性FSGS足突融 合达75%。具有一定的鉴别诊鉴别诊 断意义义 ORG的组织病理学改变 其他肾脏肾脏 病基础础上叠加ORG 肥胖是CKD进进展的危险险因素，出现现ORG可同 时时患上其他肾脏肾脏 病。ORG相关的肾肾小球肥大 和FSGS常常与IgA肾肾病或其他肾脏肾脏 病重叠。 2011年Columbia 620例接受肾肾活检检的DM患 者：33%为单纯为单纯 的DN，36%非糖尿病肾肾病的 其他肾脏肾脏 病。 FSGS占非糖尿病肾肾病中的22%，DN合并其 他非糖尿病肾肾病的13% ORG的组织病理学改变 ORG亚临亚临 床的肾脏肾脏 改变变 肥胖患者临临床无明显肾损显肾损 害，因外科手术术等原因取得肾组织肾组织 ，病 理检查发现检查发现 ：38%患者可能出现肾现肾 小球肥大，FSGS样损伤仅为样损伤仅为 5%。 光镜检查镜检查 ，60%患者中可见见系膜硬化，11%见见小管萎缩缩和纤维纤维 化 。 ORG的组织病理学改变 X400，正常肾小球 X400，肥大的肾小球 ORG-肾小球肥大 PAS染色，x400，血管极FSGS样改变 ORG-FSGS ORG-FSGS ORG 电镜检查示足突融合 临床病理特点ORG-FSGS原发性FSGS 起病年龄 中年人多见，也可见于儿童和 老年人 多见于儿童和青少年 临床表现缓慢进展的蛋白尿 突然出现的蛋白尿，多数表现 为肾病综合征 尿蛋白和血清白 蛋白水平 5290%表现为非NS范围的蛋 白尿,血清白蛋白水平正常. 多数为肾病综合征范围的蛋白 尿，低蛋白血症常见 临床过程 疾病进展速度较原发性FSGS 慢。5年肾存活率75%，10年 肾存活率50% 疾病进展速度较ORG相关性 FSGS快。5年、10年肾存活 率为50%、25% 出现FSGS样改变 的肾小球的比例 较原发性FSGS少(平均12%)较ORG-FSGS多(平均39%) FSGS类型门周型常见 非特异性、顶端型、塌陷型常 见 肾小球肥大诊断ORG的基本条件不一定，约占患者的10% 足突融合肾小球表面足突融合常50% ORG相关性与原发性FSGS的临床及病理特点比较 ORG病理改变与临床表现的相关性 有报报道出现现FSGS样样改变变的肾肾小球的比例与ORG患者的尿蛋白/尿白蛋 白水平相关: 出现现FSGS改变变的肾肾小球比例越高，尿蛋白排泄越多 ORG样肾脏样肾脏 病理损伤损伤 可见见于没有明显临显临 床肾损肾损 害表现现的患者。 有些仅仅有肾肾小球肥大的ORG患者，临临床却有显显著的蛋白尿 ORG的发病机理 肥胖诱发诱发 和加重CKD的具体作用机制尚不明确 肥胖导导致的肾损肾损 害可由肥胖的下游疾病所致，如糖尿病或高血压压 有证证据表明肾脏肾脏 血流动动力学、脂肪组织组织 衍生的脂肪因子的改变变在ORG 的发发生中具有核心作用 ORG的血液动动力学改变变 血液动动力学的改变变在ORG发发病过过程中可能起主 要的作用。 肾肾素-血管紧张紧张 素-醛醛固酮酮系统统(RAAS)过过度活 化，导导致肾肾小球高滤过滤过 、肾肾小球滤过滤过 率升高及 肾肾小管钠钠水重吸收增加，从而引起溶质转质转 运至 致密斑减少，管球反馈馈机制失灵活，入球血管 扩张扩张 ，导导致肾肾小球高灌注、高滤过滤过 和高压压力。 肾脏肾脏 高灌注起了主要作用：肥胖者GFR及肾肾血 流量分别别比对对照组组高31%和51%。 肾脏肾脏 的高灌注、高滤过滤过 和肾肾小球毛细细血管内压压 升高，引起肾肾小球硬化。 DAgati VD，ect. Nature Review (Nephrology) ,2016.75 Cmara N，ect. Nature Review (Nephrol) ,2017 脂肪组织衍生的脂肪因子 脂肪组织组织 可分泌多种脂肪因子，如血管生成素、血 管内皮生长长因子(VEGF)、组织组织 蛋白酶、瘦素、脂 联联素和抵抗素等，均可参与细细胞肥大、细细胞外基质质 聚集和肾纤维肾纤维 化过过程。 脂肪细细胞和脂肪中浸润润的巨噬细细胞是血管紧张紧张 素 的重要来源，循环环中血管紧张紧张 素原的水平随着BMI 的升高而增加。 肥胖患者存在胰岛岛素抵抗：胰岛岛素能直接对对抗肾肾 上腺素引起的入球小动动脉收缩缩，胰岛岛素抵抗能扩张扩张 入球小动动脉，引起“三高”。 异位脂质积质积 累、肾窦肾窦 脂肪沉积积增加 以上这这些效应导应导 致肾脏发肾脏发 生特定的病理变变化，最 终终造成肾肾小球肥大及局灶性或节节段性肾肾小球硬化。 DAgati VD，ect. Nature Review (Nephrology) ,2016.75 发病过程中的作用ORG脂肪因子在 ORG的诊断 主要依据如下： 肥胖体型：目前尚无统统一标标准。 肾脏损肾脏损 害的临临床表现现：肾肾小球性蛋白尿 肾脏肾脏 病理提示肾肾小球肥大，伴/不伴局灶节节段性肾肾小球硬化 肥胖的标准 (根据BMI水平) WHO标标准中国标标准 偏瘦 0.9，女性 WHR0.8可诊为诊为 肥胖。 ORG的治疗 显显著降低蛋白尿有助于保护肾护肾 功能、延缓肾缓肾 功能减退 阻断RAAS活性和降低体重是最主要的治疗疗ORG的措施 p降低体重包括控制饮饮食、药药物和手术术减肥(bariatric surgery) 控制血压压、纠纠正代谢谢紊乱 RAAS阻断剂剂 使用ACEI 或者ARB治疗疗蛋白尿的肥胖患者，或者肾肾活检检确诊诊的 ORG患者，可使尿蛋白下降3080% Mallamaci, F. JASN.2011， 22, 1122 REIN研究：雷米普利降低ESRD的发生率分别为42%, 45%, 86% BMI30kg/m2 Mallamaci, F. JASN.2011， 22, 1122 REIN研究：雷米普利降低尿蛋白的作用 控制体重 减肥 非外科性的干预预：低热热量饮饮食，或者服用药药物减肥(如奥利司他， orlistat) 饮饮食控制减肥：体重下降后尿蛋白可显显著减少。体重下降越多，尿蛋 白下降越明显显。 RCT研究结结果发现发现 ，经过经过 5月的低热热量饮饮食。体重下降4%，尿蛋白下 降达30%。如果体重下降达610%，则则尿蛋白较较基础值础值 下降可达 6070% Morales, E. Am. J. Kidney Dis.2003，41, 319 体重下降，ORG患者尿蛋白水平显著下降 Morales, E. Am. J. Kidney Dis.2003，41, 319 尿蛋白水平与体重下降之间的相关性 减肥 手术术治疗疗肥胖 手术术治疗疗肥胖有利于ORG治疗疗，手术术治疗疗的 方法包括胃绕绕道、可调节调节 胃束带带、部分胃切 除手术术 通常需要手术术治疗疗的患者其肥胖更严严重(通常 BMI达4453 kg/m2)， 体重下降也更明显显 ,BMI下降达1121 kg/m2. 个案报报道，存在大量蛋白尿的ORG患者，术术 后尿蛋白显显著下降 需要注意的是：手术术治疗疗肥胖也可能存在严严 重的肾脏肾脏 并发发症，如肾结肾结 石、草酸盐肾盐肾 病， 甚至并发发AKI 纠纠正胰岛岛素抵抗： 减肥及运动动本身可改善C肽肽水平，增高患者的 胰岛岛素敏感性。 针对这针对这 些C肽肽水平增高的慢性肾脏肾脏 病患者是否 需要更积积极的药药物治疗疗IR目前尚无定论论 鉴鉴于这类药这类药 物的副作用少，若无反指征，可以 使用：二甲双胍、罗罗格列酮酮，近来国内外公认认 的胰岛岛素增敏剂噻唑烷剂噻唑烷 二酮酮是逆转转IR状态态的 较较好药药物，同时还时还 具有肾脏肾脏 保护护作用。 其他： 控制高血压压 高脂血症 高尿酸血症 预 后 即使未给给予积积极干预预，病情通常比较稳较稳 定，临临床表现为缓现为缓 慢进进展的蛋白 尿 1033%的患者可发发展成进进展性肾肾功能不全或ESRD 疾病进进展至ESRD的危险险因素包括：年龄龄、起病时时的血肌酐酐或蛋白尿水