临床药物治疗学第三章药物治疗的临床药理学基础.ppt

第三章、药物治疗的临床 药理学基础 临床药效学与临床药动学 第一节 临床药效学 一、药物的作用 （ 一）概念 药 物作用:是指药物与 机体细胞间的初始作 用，是分子反应机制 ，有其特异性 药 物效应:是药物作用 的结果，是机体反应 的表现，对不同脏器 有其选择性 作 用与效应的区别 阿 托品 M受体激动作用 扩瞳效应 （二）药物治疗作用分类 1 、根据用药目的分为 （ 1）对因治疗(治本） （ 2）对症治疗（治标） 急 则治标,缓则治本, 应标本兼 治。 2 、根据作用部位分为 （ 1）局部作用：吸收入血之 前在用药部位产生的作用 ，如硫酸镁导泻等 （ 2）全身作用（吸收作用） ：吸收入血后产生的作用 3 、根据作用产生 的先后顺序，可 分为 （ 1）原发作用（直 接作用）：药物 对机体先产生的 作用 l钙 通道阻滞剂降压 作用 （ 2）继发作用（间 接作用）：由药 物原发作用引起 的进一步作用 l钙 通道阻滞剂降压 作用，反射性交 感活性增强，导 致心率增快 （三）药物的不良反应 副 反应（side reaction) 指 药物在治疗剂量时产生 与治疗目的无关的作用 。 可 随治疗目的改变。 毒 性反应（toxic reaction) 指 药物剂量过大或用药时 间过长而引起机体损害 性反应。 急 性毒性：毒性反应因剂 量过大而立即发生。 CVS、CNS、R 长 期毒性：因长期使用而 逐渐发生的毒性。 肝 、肾、骨髓、内分泌 变 态反应（过敏反应 ） 定 义：指少数人对某些 药物产生的病理性免 疫反应。 特 点： l免 疫反应， l与 剂量无关， l与 药物原有效应无关， l药 理性拮抗药无效 表 现： （ 1）过敏性休克：快速 过敏反应 （ 2）免疫复合体反应（ IgG与致敏药补体系 统） （ 3）细胞毒性反应 （ 4）迟发性细胞反应 后 遗效应 指 停药后原血药浓 度已降至阈浓度 以下时残存的药 理效应。 特 异质反应 某 些病人对某些药 物特别敏感，产 生作用性质可能 与常人不同的损 害性反应。反应 与药物的固有药 理作用基本一致 。 三 致作用（致癌、 致畸、致突变） 药 物依赖性 是 指患者连续使用某些 药物后，产生一种不 可停用的渴求现象。 （ 1）生理依赖性（成 瘾性） 指 反复使用某些药物后 造成一种身体适应状 态，中断用药可导致 戒断症状。 （ 2）心理依赖性：中 断用药无明显戒断症 状 依 赖性药物的分类 （ 1）麻醉药品：吗啡 等 （ 2）精神药品：镇静 催眠药、抗焦虑药 （ 3）其他：烟 二、药物作用的受体学说 （ 一）概念： 1 、受体：是存在于细 胞膜或细胞内的一种 能选择性地同相应的 递质、激素、自体活 性物质或药物等相结 合，并能产生特定生 理效应的一种大分子 物质（主要为糖蛋白 或脂蛋白，也可以是 核酸或酶的一部分） 。 2 、配体：是指内源性 递质、激素、自体活 性物质或结构特异的 药物。 3 、受点：受体某个部 位的构象具有高度选 择性，能正确识别并 特异地结合某些立体 特异性配体，这种特 异的结合部位称受点 。 （二）受体的类型 ： 1 、细胞膜受体 2 、胞浆受体 3 、细胞核受体1、特异性 2、敏感性（生物放大系统，第二信使） 3、饱和性 4、可逆性 （三）受体的特点： （四）受体特异性的相对性： 出现副作用和毒性的基础 （五）受体与药物的结合 1 、结合方式： 非 共价鍵、共价键 后 者牢固，药效持久 2 、产生生理效应的必 须条件： 亲 和力：是指药物与受 体结合的能力。是作 用强度的决定因素。 内 在活性：是指药物与 受体结合引起受体激 动产生效应的能力。 是药物最大效应或作 用性质的决定因素。 3 、分类： 激 动剂：指与受体既有 较强的亲和力，又有 较强的内在活性的药 物。 拮 抗剂：指与受体具有 较强的亲和力，而无 内在活性的药物。 竞 争性拮抗剂：可逆性 结合，降低激动药与 受体的亲和力，但不 降低其内在活性 非 竞争性拮抗剂：不可 逆性结合，既降低激 动药与受体的亲和力 ，又降低其内在活性 部 分激动剂：具有激动 药和拮抗药双重特性 。与受体的亲和力较 强，但内在活性较弱 。 （六）受体储备 激动剂产生最大效应时，仍存在未被占领的受体 （ 七）受体调节（数 目、亲和力） 1 、衰减性调节（激动剂 、高浓度） 敏感性降低、耐受 2 、上增性调节（拮抗剂 、低浓度） 增敏、反跳 3 、同种调节和异种调节 （ 八）药物受体作 用学说 1 、占领学说 2 、速率学说 3 、二态学说（活化状 态和静息状态） （九）跨膜信息传递的受体分类 1 1、门控离子通道受体、门控离子通道受体 2 2、GG蛋白耦联受体蛋白耦联受体 3 3、酪氨酸激酶受体、酪氨酸激酶受体 4 4、细胞内受体、细胞内受体 5 5、细胞因子受体、细胞因子受体 6 6、其他、其他 （十）跨膜信息传递 1 1、第一信使：激素、神经递质、细胞因子、第一信使：激素、神经递质、细胞因子 2 2、第二信使：第一信使作用于靶细胞后刺激胞、第二信使：第一信使作用于靶细胞后刺激胞 浆产生的信息分子。浆产生的信息分子。 cAMPcAMP cGMPcGMP IP3,DAGIP3,DAG CaCa2+ 2+ GG蛋白蛋白 二、药物作用的非受体机制 1 、影响酶：抑制、激活 、复活、诱导、生成或 补充 2 、影响离子通道：控制 离子转运 3 、影响转运：钠离子排 出 4 、影响代谢：抗肿瘤药 很多 5 、影响免疫 6 、理化反应 7 、导入基因 三、药物的量效关系及时效关系 （ 一）剂量： 无 效量 最 小有效量（阈剂量） ：刚引起药理效应的 剂量 治 疗量（常用量）：比 阈剂量大而小于极量 的剂量 最 大有效量（极量）： 引起最大效应而不出 现中毒的剂量 最 小中毒量 致 死量 无 效 量 最 小 有 效 量 常用量 极 量 最 小 中 毒 量 中毒量 最 小 致 死 量 致死量 （二）量效曲线 1 、量反应的量效曲 线 2 、质反应（全或无 反应）量效曲线 量反应的量-效曲线 量反应曲线的特征 强 度、效能、量效变化 速度和差异。 强 度（效价）：指药物 作用强弱的程度。 效 能：指药物产生的最 大效应，以药物作用 指标的最大数值表示 。 量 效变化速度 差 异（生物变异性） 质反应的量效曲线 （频率分布曲线、累加量效曲线） 安全性评价指标 半 数有效量（ ED50） 半 数中毒量（ TD50） 半 数致死量（ LD50） 治 疗指数（TI） LD50/ED50 可 靠安全系数（ CSF） LD1/ED99 安 全范围 ED95 LD5 之间对数值差 第二节、临床药动学 研究内容 研 究药物在体内变化 过程(ADME)的规 律及影响因素： l四 个变化过程 吸 收 (Absorption) 分 布 (Distribution) 转 化 (Metablisom) 排 泄 (Excretion) 研 究药物（浓度）随 时间变化的动力学 （或速率）过程 l数 学 l图 表 吸收 定 义：药物由给药部位 进入血液循环的过程 l静 脉给药直接入血， 无吸收过程 起 效快慢： 静脉 注射 皮下 注射 肌肉 注射 吸 入 ， 舌 下 直 肠 口 服 贴 皮 一 、消化道给药 1 、口服(per os) 吸 收部位：主要小 肠粘膜 口 服药吸收的影响 因素: l药 物因素：酸碱 、剂型、生物 利用度、稳定 性 l胃 肠方面因素： 蠕动、血流 l首 过消除效应： l其 他：吸收部位 的pH值 首 过消除(first pass elimination)： l药 物在胃肠道吸收 后先经门静脉进 入肝脏，再进入 体循环。其在肠 粘膜和肝脏中极 易被代谢灭活， 使得其进入体循 环的药量减少， 这种现象称为首 过消除。 l首 过消除明显的药 物不宜口服：硝 酸甘油，95% l存 在饱和性，给药 剂量，血药浓度 加大 口 服给药特点： l经 济方便 l引 起胃肠道反应 l吸 收率受许多因素的 影响 l不 适用于昏迷、抽搐 及呕吐患者 2 、舌下给药 (sublingual)： 硝酸甘油 l吸 收部位：粘膜 l特 点： 经 舌下静脉直接 进入血液循环 ，起效快 不 被消化液破坏 不 经肝脏，无首 过效应 3 、直肠给药(per rectum) l吸 收部位：直肠 粘膜 l特 点： 避 免上消化道刺 激性 适 用于胃肠反应 重或口服有困 难者 应 用不方便，吸 收受限 二 、注射给药 l皮 下注射(sc) l肌 内注射(im) l静 脉注射(iv) l静 脉滴注(iv in drop) 特 点： l适 用于消化道吸收 不好的药物 l适 用于首过消除明 显的药物 l起 效更快 不 同的注射方式 l静 脉注射：危急病人 ，缓慢（静脉滴注 ） l肌 肉注射：吸收快、 维持时间长 局部疼痛、组织坏死 注射液量磺胺噻唑 ，所以为治疗化脓 性脑膜炎的首选药 。 l例 2：左旋多巴治疗帕 金森病 （ 2）胎盘屏障： 将 母婴之间血液分开，但 与一般毛细血管无显著 差异，不能保证胎儿免 遭外源性化合物的影响 （ 3）血眼、血关 节屏障：局部直接 给药 3 、体液pH值： 胞外： pH7.4 胞内： pH7.0 弱 碱性药物在细胞内浓 度高，弱酸性药物在 细胞外浓度高。 例 ：治疗苯巴比妥（弱酸）中 毒的方法及机理？ （ 1）碱化血液促使药物迅速由 细胞内向血浆转移 （ 2）碱化尿液减少药物在肾小 管的重吸收。 转化 定 义：药物在体内发 生化学结构的改变 称为转化或生物转 化。 器 官：肝脏。 1 、药物转化的方式 与步骤 第 I时相：氧化、还原 、水解（引入或暴 露极性集团） 第 II时相：结合（生成 易溶于水、极性高 的药物，易于排出 体外） 2 、转化的意义 l灭 活：大部分 l活 化：少部分，阿 斯匹林 3 、药物转化的酶系统 分 类： l专 一性酶类： 胆 碱酯酶 l非 专一性酶类（混合 功能氧化酶系统） 肝 药酶（肝脏微粒 体细胞色素P450酶 系统） 7 0余种 针 对数百种药物 组 成：血红蛋白类 黄素蛋白类 磷脂类 药 酶诱导剂：凡能 增强药酶活性的 药物称为药酶诱 导剂。 药 酶抑制剂：凡能 抑制药酶活性的 药物称为药酶抑 制剂。 效 应： l增 强或减弱自身转化 ； l增 强或减弱其它药物 的效应。 常 见的药酶诱导剂 和抑制剂：了解 排泄 定 义：药物及其代 谢产物被排出体 外的过程称为排 泄。 排 泄途径 l1 、肾脏： 肾 小球滤过：大多 数药物 肾 小管被动重吸收 ：部分脂溶性高 ，非解离型药物 ，重吸收多 肾 小管主动分泌:存 在竞争性抑制 l丙 磺舒抑制青霉素 主动分泌 影 响因素：血浆结 合率；肾血流量 2 、胆汁 肝 肠循环(hepato- enteral circulation): l如 ：洋地黄类药物肝 肠循环血浆t1/2延 长 3 、其它 l唾 液：血药浓度监测 l乳 汁：碱性药物排泄 多 l汗 液：尿毒症时的尿 素 l泪 液：利福霉素钠 血红色眼泪 药物代谢动力学的一些重要概念 药 物代谢是一个动态过程 ，因此为了定量研究， 必须引入动力学概念。 特 点：用曲线图、数学方 程、参数来描述药物代 谢的过程 l1 、药物浓度时间曲线 l2 、生物利用度（F） l3 、药物消除类型（一级 动力学、零级动力学） l4 、半衰期（t1/2)及多次 用药的药时曲线 l5 、房室模型（一室模型 、二室模型） 1. 药物浓度时间曲线药物浓度时间曲线(time-concentration curve)：时量曲线 AUC：药时曲线下的面积 表示一段时间内药物吸收到血中的累积量，反映 药物的吸收情况。 2、生物利用度（F） 定 义：指血管外给药时， 药物制剂被机体吸收利 用的程度。 用 一定时间内药物被机体 吸收的百分率表示。 绝 对生物利用度： F=口服等量药物AUC 100% 静注等量药物AUC 相 对生物利用度： F=受试药物AUC 100% 标准药物AUC 3、药物消除类型 消 除：指药物转运或转 化。 消 除速率常数(k)：表 示单位时间内药物被 消除的百分率。P34 l为 一常数 l反 映药物消除的快慢 k ，消除快 （ 1）一级动力学消除 （恒比消除） 特 点: l药 物消除的速率与血 药浓度成正比，单 位时间内消除相同 比例的药物等比 消除。 l大 多数药物的常用剂 量按一级动力学进 行消除。 dc dt = -kc 其中 dc dt 为消除速率，k为消除转运速率常数 ，c为血药浓度。 C t =Coe-kt 一 级消除半衰期t 0.693/K （ 2）零级动力学消 除（恒量消除） 特 点： l药 物在单位时间内 按恒量消除，其 消除速率与血药 浓度无关。 l多 为药量过大，超 过机体最大消除 能力所致。 l血 浆药物的t 1/2随血 浆药物浓度高低 而变化，当血药 浓度降至最大消 除能力以下时,则 转变为一级动力 学消除。 （ 3）非线性消除 先 以零级动力学 消除 再 以一级动力学 消除 少 数药物如此： 阿司匹林 4、半衰期（t1/2）和多次给药的药时曲线 定义：指血药浓度下降一半所需的时间，也称 血浆半衰期。 意义： 反映药物消除的快慢 以t1/2为时间间隔给药，经过（4-6）个半衰期，血药浓 度可接近坪