《拟胆碱药和》PPT课件.ppt

第七章 拟胆碱药和抗胆碱药 o1. 拟胆碱药Cholinergic Drugs o一. 概述 o乙酰胆碱的合成、贮存、释放、与受体作用、代谢 突触前膜 突触间隙 突触后膜 o乙酰胆碱的生物合成 o乙酰胆碱的代谢: (酯酶水解) 受体分布生理功能激动剂药动剂药 物作用拮抗剂药剂药 物作用 MM1大脑脑皮质质、海马马、纹纹状体、周 围围神经节经节 和分泌腺体 与传递传递 神经经元的兴奋兴奋 冲动动有关、调节调节 大脑脑 的各种功能，并调节调节 汗 腺和消化腺体的分泌 治疗疗早老性痴呆治疗疗消化道溃疡溃疡 M2中枢神经经系统较统较 低脑脑区和心脏脏 等周围围效应应器组织组织 引起心肌收缩缩力减弱、 心率降低、传导传导 减慢 有可能用于治疗疗 冠心病和心动过动过 速 治疗疗心动动徐缓缓性心 率失常 M3腺体和平滑肌血管平滑肌舒张张、胃肠肠 道和膀胱平滑肌收缩缩、 括约约肌松弛、瞳孔缩缩小 、腺体分泌增加 治疗痉挛疗痉挛 性血管 病、手术术后腹气 胀胀、尿潴溜 治疗疗慢性阻塞性呼 吸道疾病、尿失禁 M4腺体和平滑肌抑制钙钙离子通道缺乏特异性配基 M5大脑脑孤儿受体缺乏特异性配基 NN1神经节经节释释放乙酰酰胆碱治疗疗早老性痴呆治疗疗高血压压 N2神经经肌肉接头头松弛骨骼肌 o二.药物 o拟胆碱药的分类 胆碱能神经系统药物 拟胆碱药 抗胆碱药 胆碱受体激动剂 胆碱酯酶抑制剂 o1. 胆碱受体激动剂: 胆碱受体 与乙酰胆碱结合 M-胆碱受体 N-胆碱受体 副交感神经节后纤维 神经节细胞和 支配的效应器细胞膜上 骨骼肌细胞膜上 毒蕈碱 (Muscarine) 尼古丁(Nicotine) M样作用 N样作用 （1） 乙酰胆碱是神经化学递质,但在胃、血液中易水解, 对M-受体和N-受体 均有作用,选择性不高. 发现过程 （2）以乙酰胆碱为先导化合物,进行构效关系的研究: 乙酰胆碱的结构修饰 季胺盐 乙酰氧基 亚乙基桥 季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关三乙基：则呈现抗胆碱作用 亚乙基桥： “五原子规则”，即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之 间，以不超过五个原子的距离（HCCOCC N），才能获得最大拟胆碱活性 乙酰氧基：易于水解增加位阻，活性增加， 氨甲酰基，氨基给电子，对羰基碳的亲电性降低 Bethanechol Chloride 氯化2-(氨基甲酰）氧基-N,N,N-三甲基-1-丙胺 性质： 1. S（+）R（-） 氯贝胆碱 （ Bethanechol Chloride） 2.合成 3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较 高（M3），对心血管系统的作用 几乎无影响 硝酸毛果云香碱 性质： 1两个手性碳原子，3Scis 2酯键：水解和差向异构，失活 用途：为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼 内压作用，治疗原发性青光眼（M1，M3） NaOH epimerization 3. N1：12.57； N3：7.15 M受体亚型的选择性激动剂 Arecoline 乙酰胆碱酯酶抑制剂 水解反应 酶的复活可逆性抑制剂 酶的老化 不可逆性抑制剂 + + Pralidoxime iodide Pralidoxime chloride 乙酰胆碱酯酶复活剂 o溴新斯的明(Neostigmine Bromide) 化学名：溴化-N,N,N-三甲基- 3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵 3-(dimethylamino)carboyloxy-N, N, N - trimethylbenzenaminium bromide 发现及优化 o理化性质 o合成路线 (CH3)2SO4 NaOH (CH3)2NCOCl BrCH3 o作用机制 o临床用途 o溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂. o用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留. o大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等, o可用阿托品对抗. o抗老年痴呆药(非经典) o经典的抗胆碱酯酶药:药物本身也是AChE催化反应的底物 o非经典的抗胆碱酯酶药:药物对AChE 的亲和力比乙酰胆碱 更强,药物本身不是AChE催化反应的底物,只是在一段时间 内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解. (可 逆性AChE抑制剂) 1.M胆碱受体阻断剂： 莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱， 丁溴东莨菪碱 合成类：溴丙胺太林 2.N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵 3.N2胆碱受体阻断剂 中枢：氯唑沙宗 外周： 第二节 抗胆碱药 去极化型：氯化琥珀胆碱 非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵 硫酸阿托品 1.莨菪醇（托品）: 有3个手性中心，内消旋不产生旋光性 莨菪酸(羟甲基苯乙酸)：Vitali反应 一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得超过0.4 2.叔胺，碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色 3.酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸 注射液注意调Ph .加1氯化钠作为稳定剂 采用硬质中性玻璃 注意灭菌温度 4. 用途：对于M1和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救 等。毒性大。 1 2 3 4 5 6 * 化学名：化学名：-(-(羟甲基羟甲基) ) 苯苯 乙酸乙酸-8-8-甲基甲基-8-8-氮杂双环氮杂双环 3.2.1-3-3.2.1-3-辛酯硫酸盐辛酯硫酸盐 一水合物一水合物 氢溴酸东莨菪碱 天然品654-1，合成品654-2 特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质 用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹 ，狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。 环氧基 ： 脂溶性 极性 中枢作用强于阿托品 o特点：山莨宕醇（不对称） o药用（-），但（+）也可 氢溴酸山莨菪碱 6-羟基： 1. 极性大，难以透过血 脑屏障，中枢作用弱 2. 口服吸收差，注射尿 排迅速 用途：感染性中毒休克 ，血管性疾病，各种神 经痛及平滑肌痉挛等。 丁溴东莨菪碱 1.在水中和氯仿中易溶，在乙醇中 略溶 2.显莨菪酸的特征反应 3.为东莨菪碱的季铵化物，中枢作 用较弱，为外周抗胆碱药，用于 胃肠道痉挛等。 4.口服不吸收，肌注或静注给药。 氯化琥珀胆碱 二氯化2,2-(1,4-二氧-1,4-亚丁基)双(氧)双N,N,N-三甲基乙铵二水合物 ，又名司可林 1双酯键：固体稳定，水中水解，碱性下极易水解。体内代谢水解 。 -注射剂应注意冷藏或制成粉针 -注射液丙二醇作溶液，稳定性好。 -不能与碱性药物合用，如与硫喷妥钠。 2杂质限量检查：胆碱，琥珀酸和琥珀酸单酯 用途： 本品为去极化型外周骨骼肌松弛剂，持续时间较短。 常用于气管内插管手术的全身麻醉 4 1 2 3 2 2 阿曲库铵苯磺酸盐 1. 对称的1-苄基四氢异喹啉类药物，双季胺结构 2. 4手性碳，异构体混合物 3. 在体内经Hofmann消除和酯解代谢，副作用小 4. 阿