中枢递质和心血管活动.ppt

中枢神经递质与心脑血管作 用 Central Neurotransmitter and Cardiovascular Action n第一节 中枢神经递质 n第二节 中枢神经递质的心 血管 作用 第一节中枢神经递质 n确定神经递质的条件 n神经递质的释放 n中枢神经递质分类 一、确定神经递质的条件 n1、在突触前神经元内具有合成递质的 物质和酶系, 能够合成该递质。 n2、递质贮存于突触小泡内以免被酶破 坏并且在神经冲动到达时能释放出来 。 n3、递质能通过突触间隙作用于突触后 膜的特殊受体上, 发挥正常生理作用 。 n4、机体内存在使递质灭活的机构, 以 实现递质传递的灵活性。 n5、用递质拟似剂直接作用于突触后膜 受体, 能够引起与突触前膜该递质释 放时同样的生理效应。 n6、其作用能被特异的药物阻断或加强 。 二、神经递质的释放 n神经递质是以囊泡的形式储存于神经 末梢的,按囊泡的形态和大小可以将其 分为以下3种类型: 具有均匀透明中心的小囊泡(SSV， 直径 60 nm) ,含有快速作用的神经 递质,其中圆形囊泡含有兴奋性神经递 质,而扁圆形囊泡含有抑制性神经递质 ； 具有致密中心的小囊泡(直径4060 nm) ,一般含有儿茶酚胺类神经递质(CA) ； 具有致密中心的大囊泡(LDCV，直径 120200nm),一般含有儿茶酚胺或神经 肽类。 n因此,不同类型的囊泡所含有的神经递质 不同。 图1 经典突触结构 无论何种类型囊泡,都是通过与突触前 膜的融合,以胞吐(exocytosis)的形式将 神经递质释放到突触间隙; 递质释放后,融合到细胞膜的囊泡膜再 通过胞吞(endocytosis)的方式进行再生 。 神经递质释放的过程： 根据细胞膜的表面积决定细胞膜电 容的原理,当囊泡膜与细胞膜融合时,细 胞膜表面积的增大导致电容的增大。 因此，应用全细胞膜片钳技术测定细 胞膜电容的变化,可以监测神经递质的释 放。 如何监测神经递质的释放？ n神经递质释放的具体解释： n突触突触前膜一般需要多个动作电位才能 引起囊泡的释放,特别是含有神经肽的囊泡 。 n 含有快速作用递质的SSV 囊泡与含有神经 肽的LDCV囊泡在突触前膜的分布部位决定 着递质的释放速率。 SSV分布于靠近突触前膜的活动区,而 LDCV分布于离突触前膜较远的部位,因此， SSV可以在较短的时间内与突触前膜融合并 释放递质,而LDCV 则需要相对较长的时间 。 n神经递质释放的机制： 不同神经递质释放的机制基本相似。 囊泡递质的释放都是钙离子依赖性的量 子式释放过程,递质释放后,再通过重摄 取和囊泡再循环机制,为下一次兴奋做好 准备。 图2 神经递质的释放 三、中枢神经递质分类 n（一）乙酰胆碱 (acetylcholine,Ach) n（二）儿茶酚胺类 n（三）氨基酸类 n（四）其他可能的递质 （一）乙酰胆碱(Ach) n 胆碱能神经元以及合成和破坏Ach的胆 碱乙酰化酶和胆碱酯酶分布在CNS许多个 区域。 n 研究表明，外周性胆碱能药物在中枢 给药后能产生明显的效应。 n 网状结构上行激活系统的各个环节几乎 都存在Ach,当刺激网状结构使脑电产生快 波时,大脑皮质Ach释放明显增加。 n Ach对CNS的作用以兴奋为主。 （二）儿茶酚胺类 n1、 多巴胺(dopamine,DA ) n2、 去甲肾上腺素(noradrenaline,NA ) n3、 肾上腺素(adrenaline,Adr) n4、 5羟色胺 (5-hydroxytryptamine,5HT) 1、多巴胺(dopamine,DA ) n脑内的多巴胺主要在黑质合成,分布于黑 质纹状体投射系统, 在纹状体贮存, 是 锥体外系的主要递质, 与躯体运动密切 相关。 n多巴胺在纹状体起抑制性递质的作用,与 兴奋性递质Ach共同维持骨骼肌运动的协 调性和张力。 nDA受体分为两型(D1、D2),前者能影响 AC,后者则无影响。 2、NA and Adr nNA: NA能神经元主要分布在脑桥的蓝斑 或脑干网状结构,在下丘脑和边缘系统的 某些区域内也存在着大量NA 。 NA在中枢的作用是双相的, 可能与 受体的分布有关。有资料表明NA神经元 功能亢进易出现躁狂；可乐定激动中枢 2受体则可降低外周交感活性出现降压 作用。 nAdr:含有肾上腺素的神经元在网状结构 发现, 其效应是抑制性的。 3、5羟色胺（5-HT ） n5羟色胺(5-hydroxytryptamine,5HT) ，又名血清素（serotonin).。 n5色胺能神经通路的功能改变是多种精 神病和CNS 功能障碍的因素, 如精神分裂 症、情绪紊乱、婴儿型孤癖症等。 n5HT能神经元还与体温调节、神经内分 泌的控制及锥体外系的活动等有关。 n许多中枢药物如氯丙嗪、三环类抗抑郁 剂、单胺氧化酶抑制剂等通过直接影响5 HT的效应或影响其摄取、合成、贮存 、释放等而改变5HT 能神经的生理或 生化参数。 n5HT不能通过BBB, 但可以在脑内合成 。5HT能神经元胞体主要分布在脑干中 缝核, 其轴突纤维分为上行和下行两部 分: 上行纤维主要投射到间脑、基底神 经节、边缘系统、大脑皮质。 其作用与 睡眠和觉醒、情绪反应、内分泌功能有 关； n下行纤维主要分布于脊髓,其作用与躯体 运动和内脏活动有关。 n当用微电泳方法检查5HT对不同神经元 的作用时,发现它对脑内和脊髓大部分神 经元呈抑制作用,但也有兴奋性的, 这与 受体分布有关。 （三）氨基酸类 n1、-氨基丁酸(-aminobutyric acid,GABA) n2、甘氨酸(glycine, Gly) n3、谷氨酸(glutamine, Glu) n4、多肽类 1、-氨基丁酸(GABA) n1950年GABA被鉴定为脑内独特的化学成 分,有研究表明在所有抑制性神经中GABA 是唯一的抑制性氨基酸。 n然而Werman在1968年又发现另一种抑制 性氨基酸-甘氨酸。 nGABA在神经组织中的形成是通过突触中 的谷氨酸脱羧酶的脱羧作用而产生的, 其降解是氨基丁酸转氨酶催化实现的。 n作用机制：使细胞膜对Cl- 的通透性 突触后神经元放电速率神经元活动 。 n史嘉伟等在研究GABA对血管平滑肌的作 用时发现： 5-HT可使血管收缩；而GABA 可使收缩的血管舒张,此作用对脑血管较 外周血管明显,可能与受体的密度有关。 2、甘氨酸(Gly) nWerman与其同事在1968 年搜集神经化 学和电生理的证据, 这些证据有力地 支持甘氨酸在脊髓中间神经元和运动 神经之间起着抑制性作用。 3、谷氨酸(Glu) n在脑内具有很高的浓度,对CNS的各个神 经元起着非常强的兴奋性效应。 n其受体机制是增加Na+和阳离子的电导性, 促进去极化。 n谷氨酸是CNS一种兴奋性氨基酸(EAA),在 神经元的存活、树突及轴突结构的发育 、突触可塑性的维持、神经元回路的形 成中起着重要的作用。 n正常神经系统的发育需要谷氨酸及其受 体处于最佳水平。 n其活性过低可导致神经系统发育延迟, 活性过高又导致神经元损伤和脑损伤。 n谷氨酸是脑内含量最多、毒性最强的 EAA, 主要贮存于神经末梢内, 胞裂外排 释放。突触间隙的谷氨酸被神经末梢主 动重摄取或在酶的作用下而灭活。 n生理状态下, 谷氨酸对神经细胞的兴奋 作用快而短暂, 导致神经细胞去极化。 4、多肽类 n利用免疫细胞化学技术,发现脑、垂体和 胃肠道都有脑啡肽和内啡肽,这些多肽在 神经系统多起抑制作用。 n这些效应在性质上与阿片激动剂相一致, 并能选择性被阿片拮抗剂纳洛酮所拮抗 。 n应用免疫细胞化学技术,于1975年发现脑 内有两个天然的多肽, 命名为甲(硫氨酸 )-脑啡肽和亮(氨酸)-脑啡肽,它们都有 拟似吗啡的特性。 n不久又从垂体及脑内提取出-内啡肽、 -内啡肽、-内啡肽,性质相似,都是 内源性具阿片样作用的肽类, 故称为内 源性阿片样肽类。 n它们在脑内的分布与阿片受体在脑内的 分布基本一致,是一种新的神经递质(或 神经调质),具有极广泛的生理作用,如镇 静、催眠、精神活动、内分泌及免疫反 应等。 （四）其他可能的递质 n1、组胺(Histamine) n2、前列腺素(Prostaglandins,PGs) 1、组胺(Histamine) n最近研究表明，组胺可能是一种中枢神 经递质或称为神经调质。 n它不像单胺类和氨基酸类递质,组胺释放 后没有主动摄取过程以保存这一递质。 n脑内组胺神经元集中在下丘脑、中脑及 黑质等处,纤维投射到丘脑、边缘系统及 大脑皮质。 n脑内组胺受体有H1和H2两种亚型, H1受 体被激动是兴奋效应, H2受体则为抑制 效应,共同调节精神、体温、血压及饮水 等活动,还可致呕吐反应。 2、前列腺素 (Prostaglandins,PGs) nPG是一类由20个碳原子组成的不饱和脂 肪酸。几乎存在于人和动物的各种组织 和体液中。 n天然的PG至少有14种, 如E、F、A、B 等 型,基本结构是前列烷酸。 n脑内大多数细胞都具有合成PG的能力。 nPG 具有广泛的生理作用, 几乎涉及到机 体的各种功能； n并与炎症反应和肿瘤有一定关系。 第二节 中枢神经递质的心 血管作用 n一、 乙酰胆碱的心血管作用 n二、 多巴胺的心血管作用 n三、 肾上腺素和去甲肾上腺素的心血管作用 n四、 5羟色胺(5HT)的心血管作用 n五、 -氨基丁酸(GABA)的心血管作用 n六、 甘氨酸(Gly)的心血管作用 n七、 谷氨酸(Glu)的心血管作用 n八、 阿片肽的心血管作用 n九、 组胺的心血管作用 n十、 前列腺素的心血管作用 一、乙酰胆碱的心血管作用 n乙酰胆碱是中枢神经系统内的一种重 要的神经递质。 n胆碱能神经元主要分布在纹状体、海 马等。 n它对中枢神经元的作用以兴奋作用为 主。 n中枢神经系统内乙碱胆碱的含量升高, 可引起心血管活动的改变。 （一）乙酰胆碱的合成、释放及 降解 n神经末梢胞内的胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙 酰化酶的作用下生成Ach, 并进人囊泡贮存 。 n在Ca2+的参与下, Ach释放至间隙并作用于 后膜受体, 介导其信息的传递。 n当Ach和受体分开后,就迅速被乙酰胆碱酯 酶（acetylcholinesterrase,AchE)降解为 胆碱和乙酸。 n某些药物如毒扁豆碱等可抑制AchE的活性, 引起内源性Ach的蓄积。 n间隙内的胆碱可被前膜重吸收再被利用。 图3 乙酰胆碱的合成、释放及 灭活 （二）乙酰胆碱受体 nAch在脑内有M（mAchR）和N（nAchR)两 种受体有。 nmAchR是G蛋白偶联受体。当mAchR和配体 结合后, 将激活细胞膜上的G蛋白, 再通 过第二信使系统, 改变膜离子通道的功 能, 最终引起细胞兴奋性增高。 n但它发挥作用所需的时间较长。 n目前已发现mAchR包括M1-M5五种亚型, 在周围及中枢神经系统中发挥多种功能 。 nnAchR是配体门控离子通道。即当 nAchR和配体结合后,直接改变受体的构 象, 影响跨膜离子的通透性。 n它的作用时间短。 nnAchR对Ca2+的通透性很高,它通过Ca2+依 赖机制促进胆碱能神经递质的快速传递, 调节中枢神经系统的发育和分化。 图4 乙酰胆碱受体结构 （三）Ach的心血管作用 n1、 Ach的生理作用 Ach作用于心肌细胞膜的M型胆碱能受 体，使AC抑制，因此细胞内cAMP浓度降 低，肌浆网释放Ca2+减少,可导致心率减 慢，心房肌收缩能力减弱，心房肌不应 期缩短，房室传导速度减慢，即具有负 性变时、变力和变传导作用。 n2、乙酰胆碱与心血管疾病的关系 n中枢胆碱通路神经系统与学习记忆和认 知功能有极其密切的关系。 n研究发现,当缺血时间小于2h, 再灌注 0.5 h对脑组织的损伤相对较轻。 n当缺血达2h 后, 再灌注0.5h对脑组织的 损伤随缺血时间延长而加重, 且出现对 健侧的损伤。这些变化与AchE含量紧密 相关,而AchE含量的升高发生在脑组织重 量增加即脑水肿之前。 nAchE活性增强间接反映脑缺血早期Ach含 量增加。 n研究表明, AchE或许通过调节Ach的变化 , 控制脑组织及神经细胞的受害进程, 这种调节表现为对时间和剂量的依赖性. n国外有学者发现脑缺血后Ach 释放量很 快上升, 而Ach有加强谷氨酸的神经兴奋 毒性的作用。 某些胆碱酯酶抑制剂和拟 胆碱制剂对神经元也有损害作用。 n在脑缺血再灌注的早期AChE 活性升高, 可以拮抗ACh对神经元的迟发性损害,具 有代偿性的保护作用。其主要作用为: nAChE 能拮抗ACh对神经元的迟发性损 害,对神经元有保护、营养作用; n另外，脑内的AChE可作为一种神经调 节蛋白直接对神经元上的特异性受体发 挥作用,促进神经细胞的分化、神经突起 的生长和新突触的形成,可能有神经营养 因子样的作用，为智能的恢复提供物质 基础。 二、多巴胺的心血管作用 n（一） 多巴胺(dopamine,DA)受体 n（二） 多巴胺的心血管作用 （一）、多巴胺受体 nDA受体分为D1、D2、D3、D4 和D5五个亚 型。在CNS中的分布： nD1：尾状核、黑质网状区和杏仁内核等; nD2：尾状核头端和侧面,伏隔核等; nD3：海马回、腹侧纹状体和伏隔核等; nD4：海马、尾壳、嗅结节、黑质等; nD5：新边缘系统、胼胝体、脊髓等。 n其中D1和D2受体在缺血性脑损伤中起着 重要的作用, （二）、多巴胺的心血管作 用 n1、脑缺血时DA的变化 大量研究表明,缺血后DA 从神经元释放 , 使细胞外液中含量明显增多。 DA 最显著的变化在纹状体。沙土鼠短 暂性脑缺血时, 纹状体细胞外液DA含量 急剧升高, 缺血时一直保持高水平, 再 灌后逐渐下降。 在大鼠4血管结扎(4VO) 模型,缺血10min DA 可达正常组的500倍 。 用电化学方法动态检测发现, DA在缺血 后5min纹状体DA就开始释放,且早期释放 速度很快。缺血时间越长, DA峰值越高 。 n 脑缺血后细胞外DA明显增加的原因： 因能量障碍引起的膜去极化的结果。 脑缺血细胞外K+ 浓度迅速升高神经元 去极化细胞内Ca2+ 聚集含有DA的囊泡 以Ca2+依赖形式向突触前膜移动、融合, 并 释放。 其次, 缺血后神经元对DA的灭活作用减 弱,即对递质的重摄取和单胺氧化酶对递质 的降解作用均因ATP短缺而明显减退。 脑缺血后DA大量释放, 其升高的程度往 往和脑损伤程度平行。 n研究表明, DA是造成缺血性脑损伤的重 要的神经递质, 主要试验证据如下: n 脑缺血前清除脑内DA可预防脑损伤。 实验发现沙土鼠双侧颈总动脉结扎后, DA 能神经元末稍重摄取功能明显受损。 用DA 清除剂- 甲基对位酪氨酸后,神 经元功能恢复。如事先损伤黑质则纹状 体神经元的坏死明显减轻。 n DA 受体拮抗剂可减轻缺血性脑损伤 。 n 向大脑皮层注入微量DA ,可造成该区 神经元变性、坏亡。 DA 损伤神经元的 机制: n DA的直接神经毒性作用: DA 与纹状体选择易损性有密切关系。 分布于黑质的DA 能神经元是向纹状体投 射纤维的源泉,脑缺血前先损伤黑质, 缺 血后发现纹状体DA的释放被完全抑制, 而 纹状体神经元死亡率大大降低。 但是, 事先损伤黑质并不能改善缺血时 纹状体的能量供应, 说明DA有直接的神经 毒性或介导其它活性物质的毒性反应, 最 终导致神经元坏死。 n兴奋性氨基酸( excitatory amino acid , EAA) 介导DA的作用: 皮层有投射到纹状体的谷氨酸能神经纤 维。皮层谷氨酸能神经元兴奋后,通过皮 层-纹状体通路纹状体Glu DA的释放 。 切断皮层- 纹状体的谷氨酸能纤维可 保护纹状体的缺血性损伤。 因此，EAA 和DA 两种活性介质在纹状 体选择易损性的发病中相互促进,相互影 响。 nDA介导自由基(free radicals , FR)的毒性作用: 缺血后大量释放的DA可自动氧化产生 H2O2 ,后者是缺血后FR产生的来源之一。 FR一旦形成,就会引发脂质过氧化反应 ,破坏细胞的脂质微环境,破坏微血管,引 起细胞内蛋白质、 DNA、RNA、氨基酸及 高糖分子氧化、交联、变性,抑制线粒体 呼吸功能, 引起细胞内钙超载等。 2、受体作用 机制 n研究发现,D1、D2受体的生物学效应与G蛋 白有关。 nD1受体可激活腺苷酸环化酶(AC) . nD2受体与磷酸肌醇依赖的Ca2+释放偶联,细 胞内Ca2+的增加是缺血细胞死亡的重要原 因。 nD1受体拮抗剂SCH23390可减轻脑缺血所导 致的海马CA1区神经元的损伤. nD1受体激动剂SKF38393可加重这种损害。 n刺激D1受体将增加纹状体内cAMP的含量, 使细胞内Ca2+含量增高,从而加重缺血性 损伤。 n故抑制释放或抑制合成所导致的DA减少 均可防止纹状体坏死。 n纹状体中DA的释放受黑质突触前D2受体 的调节。 三、肾上腺素和去甲肾上腺 素的心血管药理 n（一）肾上腺素和去甲肾上腺素受体 n（二）肾上腺素和去甲肾上腺素的心血管作 用 （一）肾上腺素和去甲肾上腺素 受体 图5 肾上腺素受体分类图5 肾上腺素受体分类 图5 肾上腺素受体分类 （二）Adr和NA的心血管药理 作用 n 1、 Adr和NA与心血管疾病的关系 n 一些学者认为,NA系统的激活可对脑 缺血起保护作用, 其依据是: 动物脑缺血前, 体循环静脉注射NA 可保护海马（Hippocampal） CA1 、CA2 区神经元损伤。 短效神经节阻滞药樟磺咪芬(TMP)可使 这种作用消失。 用2受体阻滞剂咪唑克生（ idazoxan）治疗实验性脑缺血有效,因 2受体阻滞剂可通过突触前机制加强NA 的释放。 损害肾上腺素的中枢核团蓝斑时可 加重缺血性损伤。 但是, 更多的学者认为NA 是一种损害 因素, 其机制有: 肾上腺素能神经纤维广泛分布于脑血 管, 通过控制血管运动来调节脑血流量。 组织化学方法显示：软脑膜动脉中层有 丰富的肾上腺素能纤维（来自于颈交感神经 ）,脑的微血管分布有丰富的受体。脑缺 血后, NE 大量释出, 激活受体, 介导血 管收缩反应。缺血后受体密度降低, 导致 脑血流量的减少。 NA可加强海马锥体细胞对NMDA的去极 化反应,因此，可加强EAA的神经毒作用。 四、5HT的心血管作 用 n (一) 5HT受体 n（二） 5HT的心血管作用 1、 5HT的生理作用 2、 5HT与心血管疾病的关系 21 脑缺血时5-HT的变化 22 5- HT损伤神经元的作用机制 n5-羟色胺(5-HT，serotonin)作为一种神 经递质和血管活性物质，广泛分布于中 枢神经系统和周围组织中，在痛觉调制 、感觉运动、心血管功能以及睡眠等方 面发挥重要作用。 n中枢神经系统5-HT含量只占总量的1%2 。脑内5-HT神经元胞体主要集中在低 位脑干中线附近的中缝核群(raphe nuclei)，通过中缝核群发出的纤维下行 支配脊髓，上行支配前脑和脑干的广大 区域，同时还可通过脑脊液到达其他脑 区发挥广泛作用。 （一） 5-HT受体 n5-HT受体分为7大类14种亚型。其中除5-HT3受体 属配体门控离子通道外，其余均属G蛋白偶联受体 超家族。 n 5-HT1受体(5-HTR1) 5-HTR1又可分为5-HT1A、1B 、1D、1E、1F 5种受体亚型。主要分布于与情感 调节相关的边缘系统(海马的CA1神经元)、中缝背 核等。 n 5-HT1受体激动剂对缺血性脑损伤有保护作用。 n5-HT2受体是一种兴奋性受体, 主要分布于血管平 滑肌、血小板及中枢运动神经核。该受体的激活 可引起平滑肌收缩、血小板聚集、心率加快、神 经元兴奋等。 n5-HT3受体分布在迷走神经背核与疑核。其拮抗剂 可治疗抗肿瘤药化疗引起的呕吐、恶心。 （二） 5-HT的心血管作用 n1、5羟色胺与心血管疾病的关系 11 脑缺血时5-HT的变化 脑缺血细胞外液5-HT,表明缺血能 使5-HT 大量释放, 其变化情况和DA 类 似。在局部脑缺血模型, 因5-HT释放增 多, 致使脑实质5-HT 含量降低。 原因：脑缺血时, 除单胺氧化酶活性 降低,不能清除细胞外积聚的5-HT外，另 外5-HT重摄取能力降低。 n5-HT能神经末梢对缺血的敏感性比DA能 神经末梢更高, 因而缺血后5-HT 能神经 元功能最先受损。 n有报道5-HT可破坏血脑屏障,所以不能排 除部分5-HT来自体循环的可能性。 n5-HTR1激动剂对缺血性脑损伤有保护作 用。 n与5-HTR1 受体相反, 5-HTR2转导机制与 5-HTR1明显不同，主要与磷酸肌醇信号 系统有关，激活后引起磷脂水解产生磷 脂酰肌醇为第二信使，介导颅脑血管收 缩、颅脑毛细血管通透性增加和血小板 聚集。 。 n鉴于两种受体截然相反的功能,应用5-HT1 受体激动剂和5-HT2受体拮抗剂治疗脑缺血 取得相同的效果。 n用5-HT1 受体激动剂Bay R1531,8-OH-DPAT 均能保护沙土鼠海马迟发性神经元损伤； n而5-HT2受体拮抗剂凯坦色林 （ Ketanserin) 也有明显的保护作用。 n12 5- HT损伤神经元的作用机制 n对脑血管及脑血流的影响: n5-HT受体广泛分布于脑血管, 参与脑血流 量的调节。 n生理情况下, 5-HT可引起大血管收缩, 小 血管扩张, 但通常情况下脑血流量并无明 显变化。 n5-HT对小血管的这种舒张作用是内皮依赖 的, 即由内皮舒张因子介导。 n缺血缺氧等因素破坏内皮屏障后, 5-HT可 直接进入平滑肌层, 引起血管收缩。 n5-HT还可与NA共同贮存于交感神经末梢, 电刺激时两种介质同时释放, 且5-HT可加 强NA的缩血管反应。 n给动物注射具有5-HT 毒性作用的二甲安 他非林, 在损伤部位,血流量和葡萄糖利 用率之间的相关性遭到破坏,表现为血流 量不能满足能量代谢的需要。 n用5-HT2受体阻滞剂可明显改善尾核和皮 层血流量, 减轻神经元损伤。 n5-HT可 EAA对新皮层神经元的毒性反应, 使EAA引起的兴奋性去极化幅度加强, 并 使细胞内a2+。 n5-HT可使EAA的神经毒性： 5-HT可 EAA对新皮层神经元的毒性 反应,使EAA引起的兴奋性去极化幅度加 强, 并使细胞内Ca2+。 n促进花生四烯酸代谢: 在海马刺激5-HT2受体可激活磷脂酶 A2,使花生四烯酸代谢加强。花生四烯酸 代谢时有多种毒性产物,如TXA2、白三烯 、自由基等均可造成损害反应,从而加重 缺血性脑损伤。 n5-HT的心血管作用复杂,iv数微克5-HT可引 起血压的三相反应： n短暂的BP，5-HT5-HT3RHR有关； n持续数分钟BP，5-HT 5-HT2R 肾、 肺等组织血管收缩有关； n长时间的低血压，是骨骼肌血管舒张所致 ，需要血管内皮细胞的参与。 5-HT的上述变化可能与靶器官的血流分 配、5-HT受体各亚型的敏感性及受体亚型的 偶联机制等因素有关。 此外，5-HT激动血小板5-HT2受体，可 引起血小板聚集。 n综上所述,脑缺血后脑组织的病理生理改 变如脑血管痉挛、脑血流减少、葡萄糖 消耗量增加、脑水肿、血脑屏障开放、 兴奋性氨基酸、自由基等活性物质释放 或毒性增加均与过量释放的单胺神经介 质有关。 n用单胺递质的受体拮抗剂进行实验治疗 已取得不少进展。 n可以预见,随着对单胺递质研究的深入, 其对脑缺血发病机理的揭示及临床治疗 均具有重要的意义。 五、GABA的心血管药理 n（一）GABA（-aminobutyric acid) 受体 n（二）GABA的心血管作用 1、降血压作用 2、GABA对脑缺血缺氧的保护作用 （一）GABA受体 n根据受体对激动剂及拮抗剂的敏感性, 可 将GABA 受体主要分为A 、B 、C 三个亚 型。 nGABA与GABAA受体结合,引起突触后膜Cl- 通道启开,产生IPSP,抑制神经元放电。 n其突触后抑制效应可被荷包牡丹碱 (Bicuculline, Bic)特异地阻断。 图6 GABAA受体在细胞膜上的模式图 nGABAB受体对Bic不敏感,但可与GABA和苯 氯丁氨酸发生高亲和性地结合, 通过激 动位于膜上的G蛋白, 抑制Ca2+内流,在突 触前抑制其他兴奋性神经递质的释放而 产生抑制效应。 n因此GABA与A、B受体都可结合,而苯氯丁 氨酸是B受体的激动剂。 （二）GABA的心血管 作用 n1、降血压作用 主要通过以下几个方面降低血压： 肾功能活化作用：高血压患者往往 肾功能降低, GABA有肾功能活化作用。肾 功能活化后, 由于利尿作用激活,过剩盐分 可从尿中排出,使血压降低,从而可预防高 血压。 GABA作用于延髓的血管运动中枢,使 血压降低。 抑制加压素的分泌,扩张血管,降低 血压。 n2、GABA对脑缺血缺氧的保护作用 GABA对脑缺血缺氧有保护作用： 研究表明，给予GABAA受体拮抗剂荷 包牡丹碱以及Cl-通道拮抗剂NPPB可阻断 GABA 的保护作用。 因此，GABA可提高海马脑片耐缺氧能 力, 其机制可能与GABA通过GABAA受体 Cl-内流有关。 六、甘氨酸(Gly)的心血管药 理 n（一）Gly (glycine)受体（GlyR） n（二）Gly的心血管药理作用 Gly是CNS中主要的抑制性神经递质 , 它与特定的突触后受体结合后, 开启 受体内部的Cl-通道, 实施其抑制作用 。 n（一）甘氨酸受体（GlyR） GlyR位于甘氨酸能神经末梢的突触 后特化部位。电生理的结果提示, GlyR 存在于许多种属的动物(两栖类、哺乳 类) 的脊髓、海马、小脑等几乎整个脑 区的神经元上。 应用RNA 印迹法、多链酶扩增和原位 杂交等研究表明： GlyR 的1亚基富集在脊髓和脑干,在 间脑和中脑也有发现; 2亚基分布在海马、大脑皮层和丘脑 , 在脊髓有微量2 亚基mRNA 表达; 少量的3 亚基分布在小脑、嗅球和 海马。 n亚基的分布范围则远大于亚基,在整 个脑区和脊髓都有分布。 n1和2 亚基的分布还受不同发育阶段 的调节。出生后1亚基激增, 2亚基 骤减,出生后3亚基也呈增长趋势。 （二）GLY的心血管药理作用 n1、降低血液中的胆固醇浓度，防治高血 压 n2、降低血液中的血糖值，防治糖尿病 n3、能防治血凝、血栓 n4、不参与缺血所致的损伤作用：因为动 物脑缺血时Glu、Asp（天冬氨酸）等 ，而GLY 。 七、谷氨酸(Glu)的心血管药 理 n（一）谷氨酸受体 n（二）谷氨酸的及其受体在脑缺血损 害中 的作用机理 n（三）谷氨酸及其受体在缺氧缺血性 脑病(hypoxic-ischemic encephalopathy HIE)的作用 （一）谷氨酸受体 n1、谷氨酸分布 兴奋性氨基酸（Excitatory amino acid ,EAA）主要指谷氨酸(glutamic acid,Glu)和 天门冬氨酸（aspartic acid,Asp），是CNS中 兴奋性突触的主要神经递质。 大量研究证实Glu不仅具有营养神经、促 使神经元生长发育等重要生理作用，同时也是 一种神经毒素，在缺氧缺血性脑损伤（ Hypoxic-ischemic brain damage，HIBD）中 发挥重要作用。 nGlu广泛存在于哺乳动物的CNS ，是脑内 含量最多、毒性最强的EAA ，它对大脑皮 层有强烈的兴奋作用。 nGlu主要分布于大脑皮层、小脑、海马和 纹状体。 nGlu的释放是通过突触前电压门控性通道 的Ca2+依赖的囊泡泡裂外排而实现的。 n突触间隙内的Glu主要通过神经末梢和胶 质细胞的Glu高度亲和摄取系统主动重摄 取而终止其作用，或在代谢酶的作用下迅 速灭活。 n被摄入胶质细胞的Glu经谷氨酰胺合成酶 转化成谷氨酰胺，后者被输回神经末梢 ，脱氨后转变为Glu ，此过程被称为 “Glu -谷氨酰胺循环” 。 n同时，谷氨酸可在脱羟酶作用下脱羟成 为具有强烈抑制作用的GABA,后者脱氨基 ，并转氨基给-酮戊二酸生成Glu 。 n-酮戊二酸是三羧酸循环的中间产物。 因此，氨基酸代谢与糖、蛋白质代谢密 切相关，其代谢障碍与能量代谢障碍可 互相影响，形成恶性循环 。 2、Glu受体分类、存在部位及 作用 nEAA毒性主要是通过N-甲基-D-天门冬氨酸 受体(NMDAR)起作用的。 nNMDA受体不仅参与正常生理过程，同时与 CNS的发育、可塑性密切相关。 n参与HIBD、癫痫、大脑退行性变的病理生 理。 nNMDAR有5个亚单位组成：NMDAR1、 NMDAR2A、 NMDAR2B、 NMDAR2C、 NMDAR2D。 n其中NMDAR1为重要，是该受体的功能单位 。 n生理情况下NMDA受体激活与维持和增加学 习与记忆有关。 （二） Glu及其受体在脑缺 血损害中的作用机理 n大量的离体和活体研究结果，提示Glu 过度增加所致的神经毒性可致脑损害 。 n在脑功能正常活动中兴奋性和抑制性 神经递质间保持着动态平衡。 n而作为内源性兴奋递质的Glu一旦增加 即会打破这种平衡，导致神经细胞损 害。 n其主要作用表现在以下两个方面： 1、缺氧缺血时细胞间隙EAA的堆积 n缺氧缺血神经细胞间隙中Glu和Asp大 量堆积神经元的损伤。 EAA释放的增多与下列因素相关： n Glu的爆发性释放：脑缺氧缺血能 量代谢障碍膜上Na-K -ATP酶活性 胞外K浓度 神经元去极化 Glu大 量释放入突触间隙； 缺氧缺血 ATP耗竭， Glu主要通过 逆转神经末梢和胶质细胞膜上高亲和性 摄取载体活动，将胞浆内的Glu排至胞外 ，产生非依赖Ca2的囊泡性释放； 谷氨酸的重摄取机制 受阻： n脑缺氧缺血Na/K跨膜梯度破坏膜 上EAA载体逆向转运神经元去极化 Glu的摄取；同时使花生四烯酸（AA ）释放，神经元暴露于AA中2min即可长 时间抑制细胞对Glu的摄取。 n最新研究还发现，HIBD时Asp合成代谢旺 盛。同位素示踪显示外源性丙氨酸在缺 氧缺血时可通过胶质细胞的特异性酶5丙 酮酸羧化酶大量合成Asp ，从而起到兴 奋作用。 n2、EAAR的过度激活 n脑缺氧缺血 Glu大量释放EAAR过度激活 第二信使的效应得到扩大突触后神经元 过度兴奋、变性、坏死，产生所谓的“兴奋 毒性”。EAA毒性发生机制包括两个不同过 程： n 由EMPA/KA受体过度兴奋所介导的神经细 胞急性渗出性肿胀，可在数小时内发生，以 Na+内流伴随Cl-和H2O被动内流为特征； n由NMDA受体过度兴奋所介导的神经细 胞迟发性损伤，可在数小时至数日内发 生，以持续的Ca2+内流为特征。 n目前认为，脑缺氧缺血后细胞致死性的 Ca2+内流引起的神经细胞迟发损伤在EAA 毒性病理中占主导地位。 n细胞内Ca2+持续增高会导致一系列毒性反 应，特别是各种降解酶的释放，如DNA酶 、蛋白酶和磷酸酶等的激活，引起DNA、 蛋白质和磷脂降解，使神经元变性、坏 死。 (三) Glu及其受体在HIE的 作用* n1、能量代谢障碍 缺氧缺血脑的能量代谢障碍依赖 能量的谷氨酸重摄取机能衰竭突触间隙 内Glu积累NMDAR过度激活 Ca2+通道开 放，Ca2+内流 细胞内一系列依赖Ca2+的 生化反应 DNA、蛋白质、磷脂降解，能 量耗竭，导致神经元变性坏死。 因此， Glu通过NMDAR介导的Ca2+内流 在Glu神经毒性机制中起非常关键的作用 。 n2、氧自由基大量产生 HIE的缺血再灌注氧自由基的大量 产生富含脂质的脑