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关于辅助内分泌治疗的讨论 王曦 教授 中山大学附属肿瘤医院 绝经后乳腺癌的 辅助内分泌治疗策略 曾经的金标准TAM Reprinted from The Lancet, vol 351, Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, 1451, 1998, with permission from Elsevier Science. 年 100 无复发百分比（%） 90 80 60 40 20 0 510+0 淋巴结阴性：14.9% SD 1.4: 2P0.00001 淋巴结阳性：15.2% SD 2.5: 2P0.00001 Node -ve Node +ve 87.4 79.2 74.9 75.6 64.3 59.7 58.3 44.5 70 50 30 10 绝对复发降低 他莫昔芬 (5 y) 安慰剂 安慰剂 他莫昔芬 (5 y) 复发作为首发事件 初始治疗策略 ATAC研究设计 他莫昔芬 (n=3,116) 阿那曲唑 (n=3,125) 5 年 由于与他莫昔芬治疗组相比缺 乏疗效或耐受性方面的获益， 初始分析后中断 n n 84% HR 84% HR 阳性阳性 n n 61% 61% 淋巴结阴性淋巴结阴性 1996年7月 2000年3月招募 中位随访68 个月（2004年3月31日数据截止） 8% 的患者仍继续接受试验治疗 手术+/- RT +/- 化疗 (20%) ATAC100个月结果 2.0 阿那曲唑组更好 DFS 0.81.001.2 TTR 他莫昔芬组更好 风险比(ANA:TAM) 和 95% CI 至远处复发时间 OS 对侧乳腺癌 所有患者 HR+ 患者 0.90 (P=0.025) 0.85 (P=0.003) 0.81 (P=0.0004) 0.76 (P=0.0001) 0.86 (P=0.022) 0.84 (P=0.022) 1.00 (P=0.99) 0.97 (P=0.7) 0.68 (P=0.020) 0.60 (P=0.004) TEAM实验设计 最初，TEAM试验是比较5年TAM与5年EXE（5800+ 患者） 由于IES研究的结果，TEAM试验修改为比较5年EXE与2.5-3年TAM治疗后交 叉换药至（序贯）EXE治疗共5年 另外共计4000 pts 联合主要终点：2.75年时的DFS和5年时的DFS 025 依西美坦 他莫昔芬 依西美坦 N = 9775 年 随 机 化 分 组 Update of Jones et al. SABCS 2008, Abstract 15. 134 IES 阳性结果 TEAM2.75年结果 风险患者数： 他莫昔芬486833/476579/463669/451686/4364121/4099 依西美坦489836/480973/470853/461562/4473128/4179 概率 他莫昔芬 依西美坦 HR=0.89 (95% CI 0.77-1.03) 校正的时序检验 P=0.12 从随机化分组开始的时间（年） 累积率 Update of Jones et al. SABCS 2008, Abstract 15. DFS BIG 1-98研究设计 A B A B C D Letrozole N=91 N=917 N=1,548 N=1,546 N=1,548 N=1,540 0 N=1,828 Enrolled 1998-2000 N=6,182 Enrolled 1999-2003 N=8,010 2-Arm Option 4-Arm Option Tamoxifen Letrozol e 2 YEARS Stratify - Institution - Prior CT Tamoxifen Tamoxifen Letrozole Letrozole Tamoxifen R A N D O M I Z E S U R G E R Y 5 单药 弗隆（来曲唑）治疗对 比单药 他莫西芬治疗是否能够获 得更多的益处？ (PCA, MAA) 弗隆（来曲唑）五年 VS 他莫西芬五年 序贯内分泌治疗【弗隆（来曲唑）或者他莫西芬】是否能够降低两年后的复 发风险 ？(STA) BIG 1-98 26个月的首要核心分析(PCA) 025Years TAM LET TAMLET LETTAM A B C D R A N D O M I Z E 6182 patients 8010 patients TAM LET A B R A N D O M I Z E 025Years 1828 patients 2-Arm Option Enrolled 1998-2000 Enrolled 1999-2003 Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747. N=911 N=917 N=1548 N=1546 N=1548 N=1540 4-Arm option 第一次分析的中位观察时间为25.8个月 BIG 1-98 26个月的首要核心分析(PCA)结果 N = 8010. Favors LET Favors TAM Number of Events (LET:TAM) Hazard Ratio (LET:TAM) (CI) P Value DFS351428 0.81 (0.70-0.93) 0.003 Overall survival166192 0.86 (0.70-1.06) 0.16 Systemic DFS*323383 0.83 (0.72-0.97) 0.02 DFS (w/o 2nd malignancy)296369 0.79 (0.68-0.92) 0.002 Time to distant recurrence184249 0.73 (0.60-0.88) 0.001 Time to recurrence228310 0.72 (0.61-0.86) 0.001 1.00.50.751.33 Hazard Ratio *Time from randomization to invasive regional recurrence, distant metastases, or death from any cause. Thrlimann B et al. N Engl J Med. 2005;353:2747. 弗隆降低早期远处转移！ BIG 1-98 76个月单药治疗组对照分析 025 Years Tamoxifen Letrozole TamoxifenLetrozole LetrozoleTamoxifen A B C D R A N D O M I Z E n=49224-Arm option (enrolled 1999-2003) Tamoxifen Letrozole A B R A N D O M I Z E 025 Years 2-Arm option (enrolled 1998-2000) N=911 N=917 N=1548 N=1546 N=1548 N=1540 交叉换药研究： 复方新诺明 vs 喷他脒 依维莫司 vs 安慰剂 来曲唑 vs 他莫昔芬 研究药物 IPCW7310ACTG-021AIDS1 IPCW27416RECORD-1 肿瘤(肾癌) 删失 56:779-788; 2. Delaney JAC, et al. Pharmepid Drug Saf. 2009;18:545-553; 3. Yoshida M, et al. Clinical Trials. 2007;4:318-328; 4. Matsuyama Y, et al. Pharm Stat. 2008;7:202-214; 5. Matsuyama Y. Stat Med. 2003;22:811-827 删失概率倒数加权分析（IPCW） IPCW：在一些临床试验中所使用的一种有效的方法 方法：计算仍留在他莫昔芬治疗组的患者的随访数据权重值，这样不仅考虑到 他们自己，也考虑到那些匹配的交叉换药的患者的删失随访数据1 BIG 1-98 IPCW分析用于校正选择性换药 在PCA分析中LET的优势导致他莫昔 芬单药治疗组揭盲 619 (25.2%) 患者选择交叉换药至LET 几乎均在35年 交叉换药后LET治疗的中位持续时 间为18个月 该交叉换药使得与TAM单药治疗之 间的比较变得复杂 通过以下方法对TAM vs LET 进 行比较： ITT 交叉换药时删失 IPCW 他莫昔芬 来曲唑 他莫昔芬 来曲唑 随 机 化 分 组组 随 机 化 分 组组 A A B B 2-组方案 4-组方案单药治疗 N=911 N=917 N=1548 N=1546 025 年 N=1828 19982000年 入组 N=3094 19992003年 入组 N=4922 BIG 1-98 单药治疗更新 中位随访76个月 Regan M. SABCS 2009. Abstract 16 ITT删删失交叉换药换药 ITT 和删失分析均可能造成偏倚 1234 5 年 2年 LET TAM ITT 生存 1234 5 2年 LET TAM 删删失 生存 年 ITT： 可能产生不利于LET的偏倚 删删失： 可能产生不利于LET的偏倚（在选择性换药的患者中 更多侵袭性肿瘤特征） 可能产生不利于TAM的偏倚（生存、复发事件） 可能产生不利于TAM的偏倚（接受TAM治疗出现毒性 的患者更可能选择换药，并且更可能从TAM治疗中 获益） Regan M. SABCS 2009. Abstract 16 BIG 1-98 IPCW分析用于校正选择性换药 BIG 1-98 76个月单药治疗组对照分析结果 风险风险比 风险风险比 (95% CI) 无病生存率无病生存率 ITT 删失分析 0.88 (0.780.99) 0.84 (0.740.95) IPCW 来曲唑组唑组更好他莫昔芬组组更好 0.50.751.01.251.5 至远处远处复发时间发时间 0.85 (0.721.00) 0.81 (0.680.96) ITT 删失分析 IPCW 总总生存率 0.87 (0.751.02) 0.81 (0.690.94) ITT 删失分析 IPCW0.83 (0.710.97) 0.85 (0.760.96) 0.81 (0.690.96) Regan M. SABCS 2009. Abstract 16 序贯治疗策略 IES实验设计 主要终点：局部和远处复发、新发的原发乳腺癌（同侧和对侧）、无疾病复发的死亡 EXE 25 mg/d, 3-2 年 (n=2352) TAM 2-3 年 TAM 20 mg/d, 3-2 年(n=2372) Coombes et al. N Engl J Med. 2004;350:1081. Coombes et al. Lancet. 2007;369:559. 绝经后HR+早期 乳腺癌， 局部治疗 (N=4724) 5年内分泌治疗 IES56个月分析 a校正了预先指定的预后因素：HR=0.83; P=0.04. Coombes et al. Lancet. 2007;369:559. HR, EXE vs TAM (95% CI); P 值值 终终点所有患者(ITT)ER+/? 亚组亚组 DFS (任何首发事件)0.76 (0.66-0.88); 0.0001 0.75 (0.65-0.87); 0.0001 至对侧乳腺癌时间0.57 (0.33-0.98); 0.040.56 (0.33-0.98); 0.04 至远处复发时间0.83 (0.71-0.99); 0.030.83 (0.70-0.98); 0.03 OS0.85 (0.71-1.02); 0.080.83 (0.69-1.00); 0.05a BIG 1-98 序贯治疗分析 3 个未揭盲的组 序贯治疗 VS 单药弗隆（来曲唑 ）治疗 随机进行评价 多项目的比较采用99% 的置信 区间 N = 3094 N = 3086 Mouridsen H et al. Presented at: SABCS 2008, San Antonio, Texas. General Session 1, #13. Letrozole TamoxifenLetrozole LetrozoleTamoxifen B C 02Years5 Letrozole D B 02Years5 乳腺癌事件 他莫西芬序贯弗隆 VS 弗隆 Overall Percent breast cancer recurrence 15 10 5 20 0 0123456 Letrozole TAM LET 4.1 9.1 7.3 2.5 Years from randomization By Nodal Status* 15 10 5 20 0 0123456 Percent breast cancer recurrence Letrozole TAM LET Years from randomization Node Positive Node Negative 14.7 12.4 4.9 3.5 7.9 4.7 1.3 0.9 *42% of the population is node positive; 58% node negative. Mouridsen H et al. Presented at: SABCS 2008, San Antonio, Texas. General Session 1, #13. Letrozole LET TAM Percent breast cancer recurrence 15 10 5 20 0 0123456 Years from randomization 2.5 7.3 7.3 2.5 Letrozole LET TAM 12.5 12.4 3.9 3.5 4.7 1.5 0.9 Percent breast cancer recurrence Node Positive Node Negative 15 10 5 20 0 0123456 Years from randomization 3.9 *42% of the population is node positive; 58% node negative. Mouridsen H et al. Presented at: SABCS 2008, San Antonio, Texas. General Session 1, #13. OverallBy Nodal Status* 乳腺癌事件 他莫西芬序贯弗隆 VS 弗隆 AI取代TAM作为辅助内分泌治疗的首选 ASCO (2005)1 和NCCN (2009)2 5年AI治疗或序贯 TAM AI St Gallen 共识推荐 (2007)3 专家组成员表示更赞成序贯治疗 St Gallen共识推荐 (2009)4 专家组成员表示更赞成初始AI治疗 鉴于BIG 1-98 研究结果，5 绝大多数(70%) 专家组成员赞成初始 AI治疗，尤其是对于那些早期复发高危患者 1. Winer EP et al. J Clin Oncol 2005;23:111. 2. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology; Breast Cancer, v.1.2009. 3. Goldhirsch A et al. Ann Oncol 2007;18:11331144. 4. Goldhirsch A et al. Ann Oncol 2009;20:13191329. 5. Mouridsen H et al. NEJM 2009;361:76676. 辅助治疗最佳AI 间接比较 AIs vs 他莫昔芬作为ABC一线治疗 RefNORR%P 1TAM vs LET90721 vs 32 0.002 2TAM vs ANA102127 vs 29NS 3TAM vs EXE38229 vs 44NI 1. Mouridsen et al. J Clin Oncology 2003; 21: 21019 2. Bonneterre et al. Cancer 2001; 92: 224758 3. Paridaens et al. Proc ASCO 2004; 23: 6 (Abstract 575) 间接比较 AIs vs 他莫昔芬作为BC新辅助治疗 RefNORR%*P 1TAM vs LET32425 vs 35 0.042 2TAM vs ANA53527 vs 32 0.191 3TAM vs EXE7341 vs 69 0.088 * 超声 1. Eiermann et al. Ann Oncol 2001; 12: 152732 2. Smith 2: 69 (abstract 47) 3. Semiglazov et al. Breast Cancer Res Treatm 2003; 82: S22 (abstract 111) ER+ PMW II 期和 III期 目标：375 pts ACOSOG Z1031 随机化新辅助AI方案 依西美坦 来曲唑 4 个月 在研究者的谨慎 考虑下进行术后 管理 阿那曲唑 ACOSOG = 美国外科医生协会肿瘤学研究组 手 术 随 机 化 分 组 依西美坦 5 年 阿那曲唑 5 年 NCIC = 加拿大国立癌症研究院 Goss. Protocol CAN-NCIC-MA27. At: . Accessed August 2006. 绝经后女性， HR+ 乳腺癌， 全切 化疗 (计划 N=6840) 主要终点：无事件生存 次要终点：OS、至复发时间、新发对侧乳腺癌、安全性（骨折、心血 管发病率/死亡率） NCIC MA.27 辅助阿那曲唑与依西美坦比较的组间试验 随 机 化 分 组 FACE 试验 弗隆 vs. 阿那曲唑临床评价 早期乳腺癌 激素受体+ 绝经绝经 后 淋巴结结阳性 术术后或化疗疗12 周 阿那曲唑唑 1 mg/d 5年 随 机 化 分 组组 来曲唑唑 2.5 mg/d 5年 分层层因素 淋巴结数 (1-3, 4-9, 10) HER2 状态（阳性 FISH+ 或 IHC 3+、阴性、或未知）