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淋巴细胞发育研究进展 北京大学医学部免疫学系 张毓 TSC CD4 RTE DN Pre-TCR DP TCR CD4 CD8 TCR TCR CD8 CD4 SP TCR CD4CD4 b-selection Positive selection Negative selection Functional maturation TCR-b rearrangement TCR-a rearrangement TCR CD8 CD8 SPCD8 RTE Development of Thymocytes Double negative Double positive Single positive 胸腺T细胞发育过程及主要事件 Origin of Thymic Seeding Cells CLP：Lin-Sca-1+c-kit+IL-7R+ TSC来源于CLP吗？ Notch Signal and T-lineage Commitment 受体: Notch 1-4；胸腺细胞表达Notch1-3；全部效应由Notch 1介导 配体：Dll1，3，4， Jagged 1，2；胸腺上皮细胞表达全部配体；Dll4 可能为生理性配体 信号转导：ADAM蛋白酶活性水解Notch胞外区，presenilin依赖的g分 泌酶进一步切割释出胞内区（Notch-IC）；Notch-IC入 核，与CSL（或RBPJ）结合，并招募共激活分子MamL， 发挥转录调控作用 T系定向：始于DN1，完成于DN3；绝对依赖Notch1信号 Lineage Specification: ab vs gd T Cell 始于DN2，完成于DN3 gd选择：类似b选择，上调CD27，CD5，但不上调CD4，CD8 TCR类型对分化方向的影响： RAG-deficient DN3转染TCRgd或TCRb 本质可能为信号强度差别：配体依赖或张力性信号 Sox13对分化方向的影响： 基因缺陷导致gdT细胞发育障碍；过表达影响abT细胞向DP阶 段发育 Migration of Developing Thymocytes 胸腺定植： CCL25-CCR9 皮质区向外： SDF1-CXCR4 CCL25-CCR9 皮质区向内： CCL25-CCR9？ 皮质到髓质 CCL19/CCL21-CCR7 迁出胸腺 S1P-S1P1 细胞增殖： DN1 10次 DN2 4次 Pre-DP 8次 Aire and Negative selection 自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良 APECED 慢性皮肤粘膜白色念珠菌病 甲状旁腺功能减退 肾上腺功能不全 Autoimmune Regulator (Aire) Aire缺陷与自身免疫 Aire驱动TSA在髓质区胸腺 上皮细胞中表达 OVA-specific TCR/insulin promoter-driven OVA双转 基因鼠模型 Aire作用机制 调控TSA表达 促进mTEC凋亡 并非所有TSA的胸腺表达都受Aire调控，如C反应蛋白、谷氨酸脱羧酶67等。 a胞衬蛋白、二硫化物异构酶A2等的表达并不依赖于Aire，但Aire缺陷鼠依然 表现出针对这些抗原的自身免疫应答。 Aire影响mTEC抗原加工提呈 Aire参与SP T细胞发育调控 Aire参与外周免疫耐受诱导 CD45-gp38-MHC II+EpCAM+细胞诱导T细胞凋亡 Aire的其它功能？ 胸腺器官生成 cTEC和mTEC来自共同前体 K5-K8+ cTEC K5-K8+K5+K8+ K5+K8- mTEC mTEC发育 B淋巴细胞发育 CLP Pre- pro-B Pro-BPre-B Self- Reactive B Immature B Mature B T2T1 Lin- c-kit+IL-7R+ B220+ CD19+CD43+ CD43- Pre-BCR+ IgM+IgD- IgMhiIgD- CD21-CD23- B220+CD19- IgMloIgDhi CD21intCD23+ IgMhiIgD+ CD21+CD23+ apoptosis E2A EBF1 Pax5 Receptor editing DH to JH VH to DHJH VL to JL Ig gene rearrangements Plasma cell CD19loCD138+ Pax5 Bcl-6 Blimp-1 Xbp-1 E2A:调控多种B系基因表达，缺陷导致B细胞发育阻滞于CLP阶段 EBF1：E2A的主要靶基因，同时受IL-7/Stat5信号调控 Pax5： 激活B系基因，如CD19、Ig-a，同时抑制非B系基因，如 Notch1。对诱导和维持B系定向至关重要 B细胞定向分化的转录调控 E2APax5EBF Id IL-7/Stat5 滤泡B细胞和边缘带B细胞分化 FO：IgM+IgDhiCD23+CD21int MZ： IgMhiIgD+CD23-CD21hi BCR信号强度： Aiolos，负调控，FO增加 CD21，正调控，MZ增加 Notch2信号：MZ B细胞缺失 BAFF：T2，FO B细胞缺失 阴性选择中的一些问题 Anergy的相对贡献？ 受体编辑：25%非转基因B细胞 仅发生在骨髓 如何避免有益BCR被清除？ 未成熟B与成熟B细胞对BCR交联反应性差异 BCR刺激后，未成熟B细胞中PIP2水解和 PKCb活化不充分 PKCb持续活化令未成熟B细胞获得凋亡抗性 PKCb功能阻断使成熟B细胞对凋亡高度敏感 c-Rel缺陷鼠来源B细胞受BCR刺激后出现凋亡 CD40信号挽救B细胞凋亡 c