课件：原发中枢淋巴瘤治疗策略.ppt

原发性中枢神经系统淋巴瘤的 治疗策略,海军总医院神经外科 王亚明,流行病学,原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一类罕见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤 占所有结外淋巴瘤 46% 占所有原发CNS肿瘤的约3% 年化发病率 0.47 / 100,000人 中位相对生存(RS)期14个月,Ferreri A 374(9700):1477-8.,病灶分布,PCNSL除易累及脑实质外，约有20%的病人有眼部的受累。 PCNSL易侵袭室管膜下的组织，进而通过脑脊液播散至脑脊膜。 约有16%的病人有脑脊膜的受累。 单纯软脑膜受累而无脑实质占位表现的病人在PCNSL中所占的比例不足5%。,病理类型,临床表现,由于PCNSL具有多病灶特点，因此患者表现出多种临床症状 局灶性缺损(70%) 神经精神性症状(43%) 高颅内压(33%) 癫痫(14%) 头疼、眼部症状、精神错乱、嗜睡等,Ferreri A 25(1):119-30,IESLG预后指数,国际结外淋巴瘤研究组(IESLG)对378名免疫系统正常的PCNSL患者进行回顾性分析 5个独立不良预后因子： 年龄 60岁 ECOG体能评分(PS)24 血清LDH水平高于正常值 CSF蛋白水平高于正常值 深部脑区*受累,Ferreri A et al, J Clin Oncol 2003;21(2)266-72,* 深部脑区包括基底核、胼胝体、脑室周围区、脑干和/或小脑,IESLG预后指数,国际结外淋巴瘤研究组(IESLG)对378名免疫系统正常的PCNSL患者进行回顾性分析 5个独立不良预后因子 3个风险等级 低危组 01 个不良预后因素 中危组 23 个不良预后因素 高危组 45 个不良预后因素,Ferreri A et al, J Clin Oncol 2003;21(2)266-72,仅包括所有5项指标数据完整的患者,治疗原则,手术不主张 单独放疗无优势 化疗后联合放疗，优于单独放疗 化疗是目前主要治疗手段，化疗后是否需补加放疗，尚有争议。,治疗,手术切除病灶尽量避免，只用于活检 立体定位活检常规开颅手术 手术切除不能够提高病人的生存率，导致神经系统症状的恶化，推迟化疗开始时间 组织学检查前使用皮质类固醇激素，可能会对正确诊断造成干扰，应避免使用激素 紧急状况下可用，通过脱水治疗无法控制颅高压。,化疗联合放疗优于单纯放疗。 1990s前，多采用单纯放疗，但平均生存12-16个月。 多项前瞻性研究证实，放疗前给予适当的化疗可使完全缓解率达到30-87%，5年OS可达30-50%。,化疗,因血脑屏障透过性，可选的化疗药物大致分为三类： 药物的血脑屏障透过性差，并且由于毒性无法大剂量使用 如蒽环类抗生素、长春花-生物碱类等，其组成的方案如CHOP，几乎对PCNSL无效 药物透过血脑屏障的能力较差或中等，但是大剂量使用安全，因此也能在中枢神经系统达到治疗浓度 如MTX、-AraC 药物的血脑屏障透过性较好，常规剂量即可在中枢神经系统达到治疗浓度 如类固醇激素,MTX最常应用,常规剂量的MTX透过血脑屏障进入中枢神经系统的能力较差。因此为达到脑实质及脑脊液中的有效浓度，MTX的给药剂量和输入速度都十分重要。 病人接受小于3g/m2剂量的MTX不可保证达到脑脊液中杀灭细胞的浓度（1mol/L）。但如果为3小时内快速静滴3g/m2的MTX，可持续达到到脑脊液中杀灭细胞的浓度。,使用更大剂量的MTX（3g/m2）需对病人进行严格的监护，对于老年患者和肾功能不全的患者以上是不适用的。 3.5g/m2剂量的MTX的有效性和耐受性均较好，目前可作为治疗PCNSL既保证有效性，又兼顾安全性的常规方案。,一线治疗：大剂量MTX为基础的 联合化疗,大剂量MTX为基础的联合化疗方案治疗PCNSL显示出较高的缓解率（68-94%），5年OS达到34-56%,Ferreri AJ. Blood. 2011 Jul 21;118(3):510-22.,IELSG研究：大剂量MTX联合大剂量Ara-C的疗效优于大剂量MTX单药,主要研究终点：化疗后完全缓解率 次要研究终点：3年无失败生存率,Ferreri AJ, et al. Lancet 2009;374:1512-1520.,IELSG研究：缓解率和生存率,P=0.006,在大剂量MTX基础上加用大剂量Ara-C改善了PCNSL患者的结局,Ferreri AJ, et al. Lancet 2009;374:1512-1520.,放疗,PCNSL对放疗较敏感。多年来，放疗已成为PCNSL治疗的标准方法。由于PCNSL侵润播散的范围较广泛，放疗必须是全脑范围。 对于化疗不耐受的病人，40-50Gy剂量的WBRT可能是唯一的有效治疗方法。但放疗很难达到治愈，中位生存期仅为10-18个月。 放疗最恰当的应用为作为化疗后的巩固治疗方案。,化疗后序贯,大剂量MTX化疗后序贯WBRT可能会加大神经毒性，特别是对于老年的患者。 有两项研究证实，化疗后CR病人采用23-30Gy剂量的WBRT与更大剂量的放疗无明显差异，但是神经毒性方面的耐受性更好,全颅放疗在PCNSL一线治疗中的地位： G-PCNSL-SG-1研究设计,WBRT巩固,WBRT挽救,等待观察,大剂量Ara-C,CR,非CR,CR,非CR,主要研究终点：总生存,Thiel E, et al. Lancet Oncol. 2010 Nov;11:1036-1047.,G-PCNSL-SG-1研究：OS和PFS,一线化疗基础上加用WBRT并未显示OS的改善 尽管PFS有所改善，但应考虑放疗所带来的毒性,Thiel E, et al. Lancet Oncol. 2010 Nov;11:1036-1047.,自体移植,早期HDC/ASCT方法只用于复发性或难治性PCNSL，CRR可达60%，移植相关死亡率为16%。12%的患者出现严重的神经毒性，2年的OS为45%。 HDC/ASCT的疗效得到以上证实后，许多研究开始将HDC/ASCT作为一线治疗方案 年轻病人获益 移植前的治疗更重要 预处理方案：含thiotepa优于BEAM?,一线治疗：大剂量化疗+ASCT,自体干细胞移植用于PCNSL的一线治疗体现出一定疗效， 但仍需进一步研究证实,Ferreri AJ. Blood. 2011 Jul 21;118(3):510-22.,鞘内注射,克服化疗“庇护所”的合理方法为通过鞘内/脑室内和玻璃体内注射途径给药。鞘内注射化疗药物未经任何前瞻性研究评估，其应用的支持证据不足，并且有可能增加感染、神经毒性和化学性脑膜炎的风险。 鞘注化学药物多用于CSF细胞学阳性的患者。 实际工作中，鞘内注射有一定疗效。,新药,一线治疗：替莫唑胺的疗效,替莫唑胺用于PCNSL的一线治疗体现出良好的疗效，并且是可耐受的,TEM=替莫唑胺 R=利妥昔单抗,Kurzwelly D, et al. J Neurooncol. 2010 May;97(3):389-92. Omuro AM, et al. J Neurooncol. 2007 Nov;85(2):207-11. Rubenstein JL, et al. ASH 2010.Abstract 763,美罗华在一定条件下可通过BBB,Lampson L, MAbs. 2011;3(2):153-60,微型肿瘤 BBB完整 抗体不能通过,肿瘤生长 BBB进一步开放 抗体通过并作用于肿瘤细胞,早期肿瘤 BBB轻微干扰 抗体不能通过,肿瘤类型 肿瘤位置 肿瘤大小 血脑屏障状态 Gd（蓝点） 离开血管? 肿瘤可检测? 抗体离开血管? 抗体到达肿瘤? 帮助打开BBB 为什么/为什么不？,转移/原发 血管外 微小肿瘤 仍然正常 不 不 不 不 是 让抗体离开血管,转移/原发 血管外 远处肿瘤生长 较大破坏 是 是 是 是 不 不必要,转移/原发 血管外 早期肿瘤生长 轻度破坏 是 是 不 不 是 让抗体离开血管,美罗华在PCNSL一线中的地位,回顾性单中心观察研究 CD20阳性B细胞PCNSL初治患者； 治疗方案： 疗程设置：6疗程，每疗程14天； 化疗方案： MTX 4 g/m2（4小时输注），每疗程第1天； IFO 1.5 g/m2（3小时输注），每疗程第3、4、5天； 美罗华 ： 375 mg/m2（2小时输注），前3疗程的第0天 地塞米松： 3X8g，仅首疗程给药，共10天；,Birnbam T et al, J Neurooncol 2012;109(2):285-91,美罗华在PCNSL一线中的地位,美罗华显著提高缓解率,Birnbam T et al, J Neurooncol 2012;109(2):285-91,缓解率(%),美罗华在PCNSL一线治疗中的地位,Birnbam T et al, J Neurooncol 2012;109(2):285-91,总生存获益无统计学显著性,时间（月）,一线治疗：美罗华的疗效,美罗华用于PCNSL的一线治疗体现出良好的疗效， 但尚需进一步随机对照研究证实,TEM=替莫唑胺 R=利妥昔单抗,Chamberlain MC and Johnston SK. Neuro Oncol. 2010;12:736-744 Shah GD, et al. J Clin Oncol. 2007;25:4730-4735. Rubenstein JL, et al. ASH 2010.Abstract 763,北京协和医院的经验,经Ommaya 囊注射美罗华 结合全身化疗,经OMMAYA囊注射利妥昔单抗，CR可达100%，但生存优势？,Multicenter phase I trial of intraventicular immunochemotherapy in recurrent CNS lymphoma,N=14, 10-25mg/w 4w 75% 获细胞学缓解 43% 获CSF和脑实质缓解,Blood 2013,121:745-751,一线大剂量MTX治疗失败后的挽救治疗,MTX再治疗也体现出积极的结果，但数据量较少，需要进一步研究证实 放疗用于一线治疗未用放疗患者的挽救治疗效果更佳,Ferreri AJ. Blood. 2011 Jul 21;118(3):510-22.,挽救治疗：大剂量化疗+ASCT,自体干细胞移植用于PCNSL的挽救治疗体现出一定疗效， 但仍需进一步研究证实,1. Soussain C, et al. J Clin Oncol. 2001;19(3):742-749. 2. Soussain C, et al. J Clin Oncol. 2008;26(15):2512-2518.,美罗华在PCNSL挽救治疗中的应用,美罗华用于PCNSL挽救治疗的疗效尚不明确，临床数据较少，仍有待进一步研究,Enting RH, et al. Neurology. 2004 Sep 14;63(5):901-3. Batchelor TT, et al. J Clin Oncol. 2008;26(suppl):abstr 2043.,NCCN指南：PCNSL分层治疗策略 一线治疗,NCCN Guideline for Central Nervous System Cancers, version 1.2013,体能状态评估,含大剂量MTX的化疗方案，化疗完成后 WBRT 若CSF或脊髓MRI阳性，考虑鞘内化疗； 若眼检阳性，考虑眼球放疗或眼内化疗,一线治疗,KPS = Karnofsky体能状态评分；WBRT = 全脑放疗,体能状态较好,KPS 40,WBRT 若眼检阳性，考虑眼球放疗 若腰穿或脊髓MRI阳性，考虑鞘内化疗+脊髓局灶放疗 或化疗 或最佳支持治疗,体能状态较差,经激素治疗后依然 KPS 40,确诊 PCNSL,* HIV阳性患者考虑高效抗逆转录病毒治疗,PCNSL分层治疗策略：二线,NCCN Guideline for Central Nervous System Cancers, version 1.2013,KPS = Karnofsky体能状态评分；WBRT = 全脑放疗,疾病进展,考虑化疗(系统和/或鞘内) 或再次放疗 或考虑HDC-ASCT 或姑息治疗/最佳支持治疗,二线治疗,是否一线 WBRT,接受一线WBRT治疗,是,* HIV阳性患者考虑高效抗逆转录病毒治疗,再次接受大剂量MTX治疗 或系统性化疗 或考虑HDC-ASCT 或姑息治疗/最佳支持治疗,一线疗效 持续时间,否,一年后疾病进展,一线疗效持续12个月,WBRT或受累野放疗 化疗 或考虑HDC-ASCT 或姑息治疗/最佳支持治疗,一线疗效持续12个月,一年内疾病进展,NCCN指南推荐方案汇总,一线方案 大剂量MTX(3.5 g/m2)联合如下药物+放疗 长春新碱、甲苄肼、阿糖胞苷 美罗华 阿糖胞苷 异环磷酰胺 放疗 大剂量MTX(8 g/m2)联合如下药物+延迟放疗 美罗华 美罗华+替莫唑胺 鉴于MTX引起肾毒性可考虑紧急使用羧肽酶G2清除过量MTX,二线方案 大剂量MTX再治疗 替莫唑胺 美罗华 替莫唑胺 托泊替康 二线治疗达到CR的患者考虑HDC-ASCT 大剂量阿糖胞苷 地塞米松、大剂量阿糖胞苷、顺铂,NCCN Guideline for Central Nervous System Cancers, version 1.2013,ESMO指南对原发中枢DLBCL治疗的