治疗药物监测ppt课件

治疗药物监测,Therapeutic drug monitoring,一、概述,是通过测定体液（主要是血液）中药物的浓度, 利用药代动力学的原理和计算机手段, 使临床给药方案个体化, 以提高疗效, 避免或减少毒副反应, 同时为药物过量中毒的诊断和处理以及病人的用药依从性提供重要依据。 近年来国外又将其统称为临床药代动力学监测 （clinical pharmacokinetic monitoring ,CPM）。 核心：给药方案个体化。 目的：提高疗效及避免发生毒副反应，达到最佳 治疗效果。,传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。,经验用药 临床表现症状、体征的改善（如降压药、解热镇痛药） 生化指标血糖、血脂的变化（如降糖药、降脂药）来判断药物效应，据此调整病人用药方案。,有的药物缺乏客观、简便的临床效应指标，仅靠临床观察，有时无法区别是剂量不足未达到疗效还是过量引起的毒性反应，难以确定安全有效的剂量。 如：普鲁卡因胺,二、治疗药物监测的临床意义,指导个体化治疗 诊断和处理药物过量中毒 监测患者用药依从性 监测或检测药物相互作用 指导停药,（一）指导个体化治疗是TDM最主要的功能,不同的病人对剂量的需求是不同的。 例如：氢氯噻嗪、利血平、胍乙啶等抗高血压 药的每日剂量在不同病人相差450倍。 由于对药物反应的个体差异，治疗用药必须 遵循 “个体化”原则，即所用剂量必须因人而 异。只有针对不同病人的具体情况制定出给药 方案，才能使药物治疗安全有效。,大量的临床实践证明，开展治疗药物监测和实行个体化给药方案从而摆脱经验式治疗后，使合理用药水平有了显著提高。 通过治疗药物监测和个体化给药，使癫痫发作的控制率从47%提高到74%。 在开展治疗药物监测前，老年心衰病人地高辛的中毒率可高达44%，经治疗药物监测及给药方案调整后，地高辛的中毒率可控制在5%以下。,（二）诊断和处理药物过量中毒,测定血药物浓度可为药物过量中毒的诊断与治疗提供重要依据，特别是对一些只靠临床观察不易确诊的病例更是必要。,（三）TDM是监测患者依从性的有效手段,依从性是指病人是否遵医嘱用药。 依从性差是许多药物治疗效果不理想的重要原因。 依从性差体现在血药浓度方面主要表现为： 血药浓度明显低于医嘱用药量应该达到的水平； 血药浓度或高或低，差异很大。 通过治疗药物监测可及时发现病人在治疗过程中是否停药、减量或超量用药，进而说服病人应按医嘱用药。,（四）TDM可以监测药物相互作用,药物相互作用可以导致血药浓度改变，进而影响临床治疗效果。 如胺碘酮能显著升高地高辛血药浓度、三唑类抗真菌药能显著提高环孢素血药浓度、利福平能显著降低环孢素血药浓度。 通过TDM监测血药浓度的变化，调整目标药物的用量，可以避免不良临床后果的出现。,（五）TDM可以指导撤换药物治疗,利用测定血药浓度指导撤换药物治疗主要有两种情况： 心衰患者治疗效果满意，临床情况稳定，而地高辛血药浓度明显低于有效浓度范围下线，即可停用地高辛。 锂盐治疗躁狂症时，若血药浓度高于治疗窗上限而临床症状控制不明显时，即应换药。,三、治疗药物监测的指征,在临床上，并非所有药物都需进行TDM。 血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身 具有客观而简便的效应指标时就可不必进行 血药浓度测定。如：抗高血压药。 一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。 对于毒性小且有效治疗浓度范围很大的药物， 亦无需进行血药浓度测定。,下列情况可进行治疗药物监测：,（一）治疗指数低的药物 （二）具有非线性动力学特征的药物 （三）治疗作用与毒性反应难以区分 （四）肝肾心功能不全 （五）合并用药,（一）治疗指数低的药物,治疗指数低的药物，其有效血药浓度范围狭窄，治疗量与中毒量十分接近，易产生毒副作用，故应进行治疗药物监测。,如地高辛、奎尼丁、普鲁卡因胺、氨茶碱、氨基苷类抗生素、抗癫痫药、甲氨喋呤等。这些药物常需根据药代动力学原理以及病人的治疗药物监测的具体结果，仔细设计和调整给药方案。,（二）具有非线性动力学特征的药物,这类药物在体内的消除能力有一定限度，即体内消除药物的能力易为药物用量所饱和。当出现饱和限速时，剂量稍有增加其血药浓度可超比例的增加，半衰期也随着剂量增加而延长，药物易在体内蓄积而发生中毒。如苯妥英钠、水杨酸类、茶碱、保泰松等。,（三）治疗作用与毒性反应难以区分,地高辛对室上性心律失常有治疗作用，但它也可以引起室上性心律失常的毒性反应。测定血浆药物浓度有助于区分该心律失常是由于用药剂量不足或用药过量所致。,据文献报道，有两例心房纤颤病人，服用常量地高辛后，心室率仍不减慢。经血药浓度测定发现一人血药浓度为2.9 ng/ml，已达到中毒浓度；另一人的血药浓度仅为0.7 ng/ml，低于有效血药浓度。前一个病人减量，避免了毒性进一步加剧，后一个病人增加剂量，心室律得以控制。,（四）肝、肾、心功能不全,肝功能不全或衰竭的病人，使用经肝代谢的药物（利多卡因、茶碱等）消除变慢，血浆中药物结合蛋白减少。 肾功能不全或衰竭的病人，使用经肾排泄的药物（氨基苷类抗生素等）排泄减少。,心功能不全或衰竭的病人，心输出量减少，使肝、肾血流量减少致使药物（利多卡因等）消除变慢。 在这些情况下常需通过测定血药浓度进 而对剂量进行反馈调整。,（五）合并用药,合并用药常致药物相互作用而使药物的吸收、分布、生物转化和排泄发生改变，可通过测定血药浓度对剂量进行调整。 例如奎尼丁与地高辛合用可使地高辛的血药浓度增加2.5倍，应减少地高辛给药剂量以避免药物中毒。,长期合并使用肝药酶诱导剂或抑制剂时，导致药物代谢改变，亦可使血药浓度降低或升高。,（六） 决定是否进行TDM的原则,并不是所有的情况下都要进行TDM的。 即使那些需要TDM的药物也没有必要进行常规监测。 下列问题是近年来有关TDM临床指征的一般性原则，在决定TDM前应当明确。,1. 病人是否使用了适用其病症的最佳药物？ 2. 药效是否不易判断？ 3. 血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？ 4. 药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？ 5. 疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？ 6. 血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？ 如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDM将是合理和有意义的。,有关治疗药物监测的具体药物品种，常随实验室条件和医院性质的不同而异。 下表为目前我院在临床上常进行监测的药物。,四、 治疗药物监测的流程,申请：临床医师填写申请单 取样：体液样本（通常是血液） 测定： 数据处理与结果分析：模型拟合、药动学参数计算及合理用药方案的设计。 结果解释与提供咨询服务：综合分析,（一）申请单的填写与送达,填写人：患者的主管医生 填写内容：详细完整 送达：样本及时送达,（二）取样,常用样品：血浆、血清、全血、唾液、尿液等。 根据监测的要求、目的、分析方法、数据处理方 法及具体药物而定。 血清：最常用，如丙戊酸、茶碱、地高辛等； 血浆：如霉酚酸； 全血：环孢素、FK506等（主要分布在红细胞内， 且细胞内外浓度差受温度等影响。） 尿药浓度测定对TDM意义不大，但对药代动力 学、生物利用度研究有用。 抗凝管：推荐使用EDTA抗凝试管（紫色管）。, 连续多次给药需达稳态后取样-即患者应按固定的间隔时间连续服药超过6个t1/2以上。通常采用峰浓度或谷浓度。 单剂量给药，选择药物在平稳状态时取血。 怀疑药物中毒或急救时，随时采血。,取样时间,取样注意事项,准确记录病人服药时间及采血时间。 血样应立即送检测部门处理，以免放置过久出现分解。 采血试管不可随意代用。,（三）样本测定,测定什么： 1.原形药物浓度 2.游离药物浓度 3.活性代谢物 4.对映体的监测,测定方法,常用药物浓度测定方法 : 1. 光谱法：紫外、荧光分光光度法 2. 色谱法：高效液相色谱法、气相色谱法等 3. 免疫法：荧光偏振免疫法、放射免疫法、均相EMIT酶放大免疫法等。 测定方法应可靠 ，即方法的特异性、灵敏度、 精密度、专属性都要达到一定要求。,（五）对测定结果的解释,获得准确可靠的测定结果很重要；而明了结果 的含义，并能做出合理的解释更重要。后者直接关系到治疗方案的调整等问题。 结果解释是TDM关键，TDM意义的大小在很大 程度上取决于结果解释水平的高低。,影响血药浓度测定结果的因素很多，包括用药 史和用药方案、血样采集时间、测定方法等， 还包括患者因素如年龄、疾病状态、遗传因素等。 进行结果解释时，应综合考虑患者因素（年 龄、性别、体重、疾病状态）、实验室因素、 临床治疗效果。 要重点考虑到药动学或药效学个体差异，药物 相互作用等。,关注存在药动学或药效学个体差异的特殊人群 老人和儿童 用药剂量存在问题的患者 合并用药多的患者 药物代谢异常的患者,重视药动学的相互作用 药动学相互作用是影响TDM结果的最重要因素之一； 药动学相互作用可以发生在药物体内过程的各个阶段，其中吸收和代谢两个环节影响尤为明显； 既可发生药物与药物间的，也可发生在药物与食物、烟酒等其他物质之间； 药物代谢酶P450、药物转运子如P-GP等是作用靶点。 重点是免疫抑制剂、抗癫痫药、抗真菌药、抗抑郁药、抗精神病药、抗肿瘤药、抗病毒药等。,常用个体化给药方法,