指南与研究新进展聂少平

指南与研究新进展,Department of Cardiology, Beijing Anzhen Hospital, Capital University of Medical Sciences, Beijing, China,血小板与血栓性疾病,血小板破裂,血小板黏附,血小板激活,血小板聚集,血栓性闭塞,主要抗血小板药物,作用机制,Cilostazole,氯吡格雷为前药，需在肝脏经细胞色素P450 (CYP) 3A4代谢为活性产物而发挥作用 氯吡格雷通过非竞争性抑制血小板Gi偶联ADP受体P2Y12而发挥抗血小板作用 口服吸收迅速，不受食物和抗酸药影响 半衰期8h，但由于其对血小板的不可逆抑制作用，活性可持续7-10d 排泌：50%尿，46%粪,关于氯吡格雷,药理学基础,1997年，基于CAPRIE试验结果，FDA批准使用75mg/d用于ACS CAPRIE试验：与ASA相比，氯吡格雷能减少不良心血管事件 由于氯吡格雷75mg/d抑制血小板聚集的作用与抵克力得250mgbid相当，因而该研究采用了75mg/d 2002年，基于CURE试验结果，FDA批准300mg负荷量用于ACS CURE试验：与单用ASA相比，双联抗血小板药物能减少不良心血管事件 2006年8月17日，基于以下两项研究结果，FDA批准氯吡格雷用于STEMI COMMIT/CCS-2研究：与溶栓等标准治疗结合能减少死亡、心脏事件和卒中 CLARITY-TIMI 28研究：溶栓治疗的患者使用氯吡格雷能改善冠脉血流 2007年9月27日，FDA批准300mg片剂用于临床，以便于使用负荷量,关于氯吡格雷,FDA认证情况,2007 ESC,2007 AHA/ACC/SCAI,2006 ESC,2005 ACC/AHA/SCAI,2005 ESC,2004 ACC/AHA,2004 ACC/AHA,2003 ESC,2007 ACC/AHA,?,2007 AHA/ACC/SCAI,2008 ESC,适应证有关问题 慢性稳定型心绞痛 非ST段抬高急性冠脉综合征（NSTE-ACS） ST段抬高心肌梗死（STEMI） 经皮冠状动脉介入治疗（PCI） 心血管病（CVD）早期或高危人群？ 用法与用量有关问题 负荷量（为什么要使用负荷量？使用多大负荷量？） 维持用药剂量 维持用药时间 有关临床问题 CABG术前停药 ASA与氯吡格雷过敏或无法耐受 三联抗血小板治疗 GP IIb/IIIa抑制剂,Table of Contents,ESC稳定型心绞痛处理指南(2006) 所有无特殊禁忌证（活动性消化道出血、阿司匹林过敏、曾经发生阿司匹林无法耐受）的患者均应使用75mg/d的阿司匹林（I/A） 无法使用阿司匹林的稳定型心绞痛患者可以使用氯吡格雷替代（IIa/B） ACP慢性稳定型心绞痛与无症状CAD临床指南(2004) 有症状的慢性稳定型心绞痛患者，应使用阿司匹林（I/A）或氯吡格雷（阿司匹林绝对禁忌时） （I/B）,慢性稳定型心绞痛需要使用吗？,氯吡格雷的适应证,ESC Guidelines. Eur Heart J, 2006. & ACP Guidelines. Ann Intern Med, 2004.,慢性稳定型心绞痛患者：有症状且ASA绝对禁忌时使用氯吡格雷,CHARISMA试验亚组分析 有症状：服用氯吡格雷能预防动脉粥样硬化血栓事件 存在多个危险因素：服用氯吡格雷可能有害，尽管初级终点事件增加不明显（6.6% vs 5.5%，P=0.20），但将增加心血管死亡（3.9% vs 2.2%，P=0.01）。既往无临床事件者服用氯吡格雷非但无益，反而可能有害 Note: ASA+CLOP组严重出血有增加的趋势 （1.7% vs 1.3%，P=0.09）,Bhatt DL, et al. N Engl J Med, 2006, 354:1706-1717.,有症状的稳定型CAD,氯吡格雷的适应证,NSTE-ACS,早期侵入,早期保守,ASA CLOP或 静脉2b3a (I/A),ASA CLOP (至少1月最好1年)* (I/A.B),ASA CLOP或静脉2b3a (I/A.C),症状/缺血再发、HF、心律失常,诊断性造影,YES,NO,负荷试验*,非低危,低危,ACC/AHA, 2007.,未行 诊断性造影或负荷试验,*若已使用2b3a则停用，继用UFH达48h或ENX达8d *应同时检测LVEF，0.40行负荷试验，0.40应造影,NSTE-ACS的早期策略,氯吡格雷的适应证,诊断性造影,CABG,NSTE-ACS造影后策略,PCI,继用ASA 停用CLOP5-7d 停用静脉2b3a4h 继用UFH 停用ENX12-24h (I/A.B),继用ASA 负荷量CLOP 造影前未用CLOP予IV 2b3a或DTI PCI后无并发症停用UFH (I/A.B),抗血小板治疗？ 抗凝治疗？ 均由医生决定 (I/C),CAD (-),CAD (+),ACC/AHA, 2007.,药物治疗,继用ASA 负荷量CLOP 已静脉2b3a，造影后12h停用 UFH48h或住院期间ENX (I/A.B),氯吡格雷的适应证,UA/NSTEMI出院,药物治疗,NSTE-ACS出院后用药,裸金属支架,加用华法林(IIb/B),继续上述双联抗血小板治疗,ACC/AHA, 2007.,药物洗脱支架,存在抗凝适应证,*ASA过敏或因胃肠道不耐受，应单用氯吡格雷，后者应加用质子泵抑制剂 (I/A),*ASA过敏也可试行脱敏；氯吡格雷过敏，改用抵克力得,氯吡格雷的适应证,Days since randomisation (up to 28 days),Event (%),9% (SE3) relative risk reduction (2P=0.002),Placebo + ASA: 2311 events (10.1%),Clopidogrel + ASA: 2125 events (9.3%),COMMIT/CCS-2试验 设计：入选4万余例发作时间在24h以内疑诊AMI（STE或LBBB）患者，分别给予氯吡格雷75mg/d和安慰剂。两组均使用ASA 162mg/d 初级终点：住院4周内死亡或死亡、再梗死、卒中 结果：AMI患者在使用ASA的基础上加用75mg/d氯吡格雷能减少血管事件（每1000例减少10次），且不增加额外出血,STEMI的急性期治疗,氯吡格雷的适应证,Study Design,Fibrinolytic, ASA, Heparin,Clopidogrel 300 mg + 75 mg qd,Coronary Angiogram (2-8 days),Primary endpoint: Occluded artery (TIMI Flow Grade 0/1) or D/MI by time of angio,randomize,Placebo,Double-blind, randomized, placebo-controlled trial in 3491 patients, age 18-75 yrs with STEMI 12 hours,Study Drug,30-day clinical follow-up,Open-label clopidogrel per MD in both groups,Primary Endpoint: Occluded Artery (or D/MI thru Angio/HD),Placebo,Clopidogrel,P=0.00000036,Odds Ratio 0.64 (95% CI 0.53-0.76),1.0,0.4,0.6,0.8,1.2,1.6,Clopidogrel better,Placebo better,n=1752,n=1739,36% Odds Reduction,Clopidogrel Placebo OVERALL 36 15.0 21.7 Age 65 yr 42 13.2 21.0 65 yr 22 19.0 23.1 Gender Male 35 14.5 20.8 Female 38 16.9 24.7 Infarct location Anterior 33 15.0 20.7 Non-anterior 38 15.0 22.2 Fibrinolytic Fibrin-specific 31 14.7 20.1 Non-fibrin specific 44 15.7 24.9 Predominant heparin Low-molecular-weight 31 11.4 15.7 Unfractionated 42 17.8 27.1 None 26 17.1 21.9,Subgroups Primary Endpoint,Odds Event Rates (%) Reduction,1.0,0.4,0.6,0.8,1.2,1.6,Clopidogrel better,Placebo better,Characteristic Odds Ratio (95% CI),All interactions non-significant,CV Death, MI, RI Urg Revasc,days,Percentage with endpoint (%),0,5,10,15,0,5,10,15,20,25,30,Placebo,Clopidogrel,Odds Ratio 0.80 (95% CI 0.65-0.97) P=0.026,20%,Clinical Endpoints through 30 d,Odds Reduction,Clopidogrel better,Placebo better,Odds Ratio (95% CI),1.0,0.4,0.6,0.8,1.2,1.6,Event Rates (%),Clopidogrel,Placebo,Bleeding,Summary,In patients with STEMI 75 yrs, receiving a standard fibrinolytic regimen, a loading dose of 300 mg of clopidogrel followed by 75 mg daily resulted in:,36% reduction in the odds of an occluded infarct-related artery, or death/MI by angio (NNT = 16) Highly consistent benefit across all major subgroups 20% reduction in CV death, MI, or recurrent ischemia leading to urgent revasc through 30 days (NNT = 36) No excess in TIMI major or minor bleeding (including in those undergoing CABG) or in ICH,STEMI的急性期治疗,ACC/AHA STEMI指南(2004) 因过敏或胃肠道不耐受而无法使用ASA的患者，需要使用氯吡格雷（I/C） 接受溶栓治疗的患者若因过敏或胃肠道不耐受而无法使用ASA的患者，很可能（Probably indicated）需要使用氯吡格雷（IIa/C） 已经行诊断性造影并拟行PCI的患者，应开始使用氯吡格雷。置入DES/SES/PES后应至少分别使用1/3/6个月。若非出血高危患者，应使用至12个月（I/B）,2006年8月17日，基于以下研究结果，FDA批准氯吡格雷用于STEMI COMMIT/CCS-2研究：与溶栓等标准治疗结合能减少死亡、心脏事件和卒中 CLARITY-TIMI 28研究：溶栓治疗的患者使用氯吡格雷能改善冠脉血流,氯吡格雷的适应证,STEMI急性期治疗,2008 ESC有关STEMI处理指南,氯吡格雷的适应证,ACTION注册,CRUSADE DATA: July 1, 2005 June 30, 2006 (n=31,665),STEMI与NSTEMI急性期用药,CAD patients with qualifying MI (N=3846),CAD patients without qualifying MI (N=1989),有MI史 的CAD,CHARISMA试验: MI后6个月内应服用氯吡格雷？,氯吡格雷的适应证,STEMI后二级预防,ESC STEMI指南 (2003) 再灌注治疗后在阿司匹林基础上常规加用氯吡格雷还缺乏资料 无法耐受阿司匹林的患者，可使用75mg/d氯吡格雷（IIb/C） ACC/AHA STEMI指南(2004) 真性ASA过敏的患者，最好使用氯吡格雷75mg/d，也可使用抵克力得250mg bid（I/C） 真性ASA过敏的患者，若年龄小于75岁、出血风险低、有条件检测调整剂量的患者，可使用华法林替代（INR2.5-3.5）（I/C） ASA过敏、有抗凝指针的患者应使用华法林，未置入支架者INR2.5-3.5（I/B），置入支架者与氯吡格雷合用（INR2-3） （I/C）,氯吡格雷的适应证,2008 ESC有关STEMI处理指南,STEMI长期治疗,氯吡格雷的适应证,ACTION注册,STEMI和NSTEMI出院用药,* Ideal Patients ACTION/CRUSADE DATA: July 1, 2006 June 30, 2007 STEMI (n=11,854) NSTEMI (n=26,956),PCI围术期用药,Mehta, SR. et al for the CURE Trial Investigators. N Engl J Med. 2001;345:494-502.,氯吡格雷的适应证,PCI-CURE试验,Mehta, SR. et al for the CURE Trial Investigators. N Engl J Med. 2001;345:494-502.,主要复合终点：包括30d心血管死亡、MI与紧急TVR,PCI围术期用药,氯吡格雷的适应证,ESC PCI指南 (2005) 稳定型CAD在PCI前至少6h（最好1天）给予300mg负荷量（I/C） STEMI直接PCI、 NSTE-ACS立即PCI、稳定型CAD临时（ad hoc）PCI，均应在初次医学接触后立即给予600mg负荷量（I/C） ACC/AHA/SCAI PCI指南(2005) PCI前应给负荷量（I/A），PCI前至少6h给予300mg的证据最充分（I/B） 若在PCI时才使用，则加用GP IIb/IIIa抑制剂较单用氯吡格雷更有利于抑制血小板（IIa/B） ACC/AHA/SCAI PCI指南(2007) 在PCI前或PCI时给予负荷量氯吡格雷，通常给予600mg。在12-24h以内接受过溶栓的患者，可考虑给予300mg负荷量（I/C）,PCI预治疗,氯吡格雷的适应证,ACC/AHA/SCAI有关PCI指南,PCI预治疗,氯吡格雷的适应证,ACC/AHA/SCAI PCI指南(2007) PCI术后未置入支架的STEMI患者，至少使用14d（I/B） 未行再灌注治疗的STEMI患者，PCI后可考虑长期维持治疗（例如1年）（IIa/C）,STEMI患者PCI术后,氯吡格雷的适应证,ACC/AHA STEMI指南(2004) 置入BMS术后至少应使用1个月（I/B） ESC PCI指南 (2005) 稳定性CAD置入BMS后，应在使用ASA的基础上，加用氯吡格雷3-4周（I/A），4周后无需延长使用（放疗或置入DES除外） ACC/AHA/SCAI PCI指南(2005) 已接受BMS的患者，75mg/d1个月，若出血风险高，则至少使用2周（I/B） ACC/AHA/SCAI PCI指南(2007) 置入BMS后至少使用1个月，最好12个月，出血风险较高则至少2周（I/B） ACC/AHA UA/NSTEMI指南(2007) 置入BMS后使用75mg/d至少1个月，最好用至1年,置入BMS后,氯吡格雷的适应证,ACC/AHA STEMI指南(2004) 使用DES后应使用几个月（SES后3个月，PES后6个月） 若非出血风险高危患者可达12个月 ESC PCI指南 (2005) DES术后使用6-12个月（I/C） ACC/AHA/SCAI PCI指南(2005) 置入SES和PES后至少分别使用3个月和6个月，出血风险不高的患者，最好使用12个月（I/B） ACC/AHA/SCAI PCI指南(2007) 置入DES后使用75mg/d至少1年（非出血高危患者）（I/B） ACC/AHA UA/NSTEMI指南(2007) 置入DES后使用75mg/d至少1年（非出血高危患者）,置入DES后,氯吡格雷的适应证,2007 ACC/AHA/SCAI有关PCI指南,置入DES后,氯吡格雷的适应证,ESC PCI指南 (2005) 放疗术后使用氯吡格雷12个月（I/C） ACC/AHA/SCAI PCI指南Update(2005) 放疗术后应长期（indefinitely）使用氯吡格雷75mg/dASA 75325mg/d（IIa/C）,ESC PCI Guidelines, 2005.,冠脉内放疗术后,氯吡格雷的适应证,AHA/ACC/SCAI/ACS/ADA停用双联抗血小板的建议 (2007) 无法接受12个月的双联抗血小板治疗（DAT）的患者，应尽量避免置入DES 未来12个月内可能接受侵入或手术操作者，可考虑置入BMS或必要性支架术（球囊成形术，必要时置入支架），勿常规置入DES,PCI前抗血小板评估,氯吡格雷的适应证,高危患者是否需要长期使用双联抗血小板治疗？ NO！CVD高危人群接受双联治疗并不明显优于单用阿司匹林 CHARISMA试验：15603例有CVD证据或多个危险因素的患者，在接受小剂量ASA（75-162mg/d）的基础上随机分为氯吡格雷75mg/d与安慰剂，平均随访28个月。初级终点MI、卒中和因心血管死亡。次级终点初级终点+因缺血事件再入院,Bhatt DL, et al. N Engl J Med, 2006, 354:1706-1717.,P=0.22 No Significance,P=0.04 Borderline Significance,CVD早期或高危人群,氯吡格雷的适应证,CHARISMA试验亚组分析 有症状：服用氯吡格雷能预防动脉粥样硬化血栓事件 存在多个危险因素：服用氯吡格雷可能有害，尽管初级终点事件增加不明显（6.6% vs 5.5%，P=0.20），但将增加心血管死亡（3.9% vs 2.2%，P=0.01）。既往无临床事件者服用氯吡格雷非但无益，反而可能有害 Note: ASA+CLOP组严重出血有增加的趋势 （1.7% vs 1.3%，P=0.09）,Bhatt DL, et al. N Engl J Med, 2006, 354:1706-1717.,CVD早期或高危人群,氯吡格雷的适应证,CAD patients with qualifying MI (N=3846),CAD patients without qualifying MI (N=1989),有MI史 的CAD,氯吡格雷的适应证,有缺血性卒中史,CVD patients with qualifying IS (N=3245),CVD patients with qualifying TIA (N=1233),氯吡格雷的适应证,CHARISMA试验的启示 卒中或MI后：6个月内服用氯吡格雷有益 Fuster：高危人群仅需单独服用ASA；ACS或支架术后应联用1年；仅在CAD和（或）再发卒中、无出血史的极高危患者联用1年以上 Ferguson：针对高危患者的一级预防与针对患病人群的二级预防存在差异。为此，高危人群不再长期使用ASA+CLOP；有使用ASA+CLOP适应证的ACS患者勿超过1年,Bhatt DL, et al. N Engl J Med, 2006, 354:1706-1717. & ACC, , 2006.,CVD早期或高危人群,氯吡格雷的适应证,不使用负荷量 首剂2h后开始抑制ADP诱导的血小板聚集 需要使用3-7天才能获得最大血小板抑制作用 使用300mg负荷量 能将3-7天缩短至6h，以获得最大血小板抑制作用 使用600mg负荷量（与300mg负荷量相比） 2h后即可获得最大血小板抑制 血小板聚集抑制水平增高 反应不良患者减少,Bates ER: Circulation 2005;111:2557-2559; Hochholzer W: Circulation 2005;111:2560-2564,为何要使用负荷量,氯吡格雷的适应证,Helft G. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:2316-21.,* All patients with stable arterial disease,300mg负荷量+75mg维持量与75mg维持量的比较,为何要使用负荷量,氯吡格雷的适应证,CURE试验,为何要使用负荷量,氯吡格雷的适应证,CURE试验,为何要使用负荷量,氯吡格雷的适应证,Yusuf S, et al. N Engl J Med, 2001, 345:494-502.,CURE试验,为何要使用负荷量,氯吡格雷的适应证,Steinhubl S, Berger P, Tift Mann III J et al. JAMA. 2002;Vol 288,No 19:2411-2420.,CREDO试验,为何要使用负荷量,氯吡格雷的适应证,Steinhubl S, Berger P, Tift Mann III J et al. JAMA. 2002;Vol 288,No 19:2411-2420.,Early Effects of Pre-treatment with Clopidogrel 28 Day Results,PT = Pre-treatment; PP = Per Protocol *Plus ASA and other standard therapies,CREDO试验,为何要使用负荷量,氯吡格雷的适应证,Long-Term (1 Year) Benefits of Clopidogrel in PCI Patients,Steinhubl S, Berger P, Tift Mann III J et al. JAMA. 2002;Vol 288,No 19:2411-2420.,ITT = Intention to treat,CREDO试验,为何要使用负荷量,氯吡格雷的适应证,Steinhubl S, Berger P, Tift Mann III J et al. JAMA. 2002;Vol 288,No 19:2411-2420.,Long-Term Benefit of Clopidogrel: MI, Stroke, or Death at 1 Year,CREDO试验,为何要使用负荷量,氯吡格雷的适应证,Gurbel et al.,Gurbel PA, et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:1392-1396.,氯吡格雷的适应证,使用多大负荷量,Muller et al.,Muller I. Heart 2001;85:92-3,氯吡格雷的适应证,使用多大负荷量,ARMYDA-2,使用多大负荷量,设计：入选255例稳定型CAD或NSTE-ACS患者，于PCI前4-8h给予600mg或300mg氯吡格雷。13%与20%接受2b3a和DES 主要复合终点：30d死亡、MI与TVR,Patti G, et al. Circulation, 2005, 111:2099-2106.,ISAR-CHOICE 设计：入选60例拟诊或确诊CAD拟行造影的患者，随机双盲分为300mg、600mg和900mg负荷量三组 方法：给药前后分次测量血浆活性硫醇代谢产物、氯吡格雷原药、无活性羧基产物浓度 结果：三种成分浓度600mg均大于300mg；与600mg相比，使用900mg后活性代谢产物与原药浓度增高均不明显,von Beckerath N, et al. Circulation, 2005, 112: 2946-2950.,ISAR-CHOICE,使用多大负荷量,ISAR-CHOICE 给药4h后最大血小板聚集 600mg负荷量抑制血小板聚集优于300mg 负荷量由600mg增加至900mg后血浆浓度与血小板聚集抑制不再增强 该研究显示，600mg为肠道吸收瓶颈,von Beckerath N, et al. Circulation, 2005, 112: 2946-2950.,ISAR-CHOICE,使用多大负荷量,ALBION 设计：入选103例UA/NSTEMI患者（年龄18-85岁） ，随机分为300mg、600mg和900mg三组 方法：给药后6h内每小时一次及24h时测定血小板聚集抑制率 结果：与300mg相比，600mg与900mg的24h聚集抑制更快更高，并有减少缺血事件、减少Tn释放的趋势,EuroPCR, 200?., P 0.05 vs. 300 mg LD, P 0.05 vs. 300 mg LD,ALBION试验,使用多大负荷量,von Beckerath N, et al. Circulation, 2005, 112: 2946-2950.,将900mg负荷量分次两使用是否更好？ 分次服用可能有利于完全吸收，但血小板抑制作用仍与600mg相当 作为PCI前预治疗的实用性有限！,负荷量是否需要分次给予？,Steinhubl S, Berger P, Tift Mann III J et al. JAMA. 2002;Vol 288,No 19:2411-2420.,Effect of Timing of Loading Dose: 28 Day Endpoint - Death, MI, UTVR,PT = Pre-treatment *Plus ASA and other standard therapies,CURE试验,提前多久给予负荷量,CREDO试验,提前多久给予负荷量,设计 1762例患者于PCI前3-24h随机接受氯吡格雷与安慰剂 主要复合终点 28d死亡、MI与紧急TVR 结果 24h分界点最为明显，300mg负荷量理想给药时间应为约24h 与PCI时75mg/d相比，PCI前12h以内使用300mg负荷量并无额外获益,J Am Coll Cardiol, 2006, 47:93943.,ARMYDA-5试验,DiSciascio et al. TCT, 2007.,提前多久给予负荷量,ARMYDA-5试验,DiSciascio et al. TCT, 2007.,提前多久给予负荷量,主要复合终点（30d死亡MITVR）,次级终点（术后标记物超过URL）,ARMYDA-5试验,DiSciascio et al. TCT, 2007.,提前多久给予负荷量,次级终点（大出血与小出血）,血小板聚集度测定,与提前6h给予负荷量相比，在导管室给予600mg负荷量并无不良影响 尽管提前6h给予600mg负荷量血小板聚集抑制更强，但未见临床得益,长期使用氯吡格雷的患者PCI时是否需要使用负荷量？ YES！在75mg/d的基础上使用600mg负荷量能进一步抑制血小板聚集 初次使用和长期使用两组，氯吡格雷均能显著抑制ADP诱导的GP IIb/IIIa和P-选择素受体表达 在长期使用75mg/d的基础上，600mg负荷量能使ADP诱导的聚集率由5214%降至3312% (P0.001),Kastrati A, et al. Circulation, 2004, 110:1916-1919.,长期使用再负荷,氯吡格雷的适应证,Kastrati, 2004,Kastrati et al. Circulation, 2004.,长期使用再负荷,氯吡格雷的适应证,ARMYDA-4试验,氯吡格雷长期治疗后Re-loading,DiSciascio et al. TCT, 2007.,ARMYDA-4试验,氯吡格雷长期治疗后Re-loading,DiSciascio et al. TCT, 2007.,主要临床终点（30d死亡MITVR）,次级终点（术后标记物超过URL）,ARMYDA-4试验,氯吡格雷长期治疗后Re-loading,DiSciascio et al. TCT, 2007.,次级终点（大出血与小出血）,血小板聚集度测定,长期服用氯吡格雷的患者PCI前4-8h给予600mg再负荷并无明确得益 长期服用氯吡格雷的患者不接受再负荷行PCI依然安全,Di Sciascio et al, SCAI-ACCi2 2008,ARMYDA-4试验,氯吡格雷长期治疗后Re-loading,1997年，基于CAPRIE试验结果，FDA批准使用75mg/d用于ACS CAPRIE试验：与ASA相比，氯吡格雷能减少不良心血管事件 由于氯吡格雷75mg/d抑制血小板聚集的作用与抵克力得250mgbid相当，因而该研究采用了75mg/d ACC/AHA/SCAI PCI指南Update(2005) 若发生亚急性支架血栓后，其后果严重甚至可能致命的患者（如无保护左主干、左主干分叉、仅存单支冠状动脉），可考虑检测血小板聚集抑制率，若50%则使用150mg/d（IIb/C）,氯吡格雷维持治疗剂量,Clopidogrel High-Dose Group Clopidogrel 600 mg loading dose day 1 followed by 150 mg from days 2 to 7; 75 mg from days 8 to 30,Clopidogrel Standard-Dose Group Clopidogrel 300 mg (+ placebo) day 1 followed by 75 mg (+ placebo) from days 2 to 7; 75 mg from days 8 to 30,Patients with UA/NSTEMI planned for early invasive Strategy; ie, intend for PCI as early as possible within 24 hrs,RANDOMIZE,RANDOMIZE,RANDOMIZE,ASA low-dose group At least 300 mg day 1; 75100 mg from days 2 to 30,ASA high-dose group At least 300 mg day1; 300325 mg from days 2 to 30,ASA high-dose group At least 300 mg day 1; 300325 mg from days 2 to 30,ASA low-dose group At least 300 mg day 1; 75100 mg from days 2 to 30,Clopidogrel optimal loading dose Usage to Reduce Recurrent EveNTs/Optimal Antiplatelet Strategy for InterventionS,CURRENT/OASIS-7,使用多大负荷量,ESC PCI指南 (2005) 急性期过后应延长使用至9-12个月（I/B） ESC NSTE-ACS指南(2007) 除非出血风险过高，否则应维持使用12个月（I/A） ACC/AHA/SCAI PCI指南Update(2005) 除非出血风险过高，否则应维持12个月（I/A） ACC/AHA/SCAI PCI指南Update(2007) 除非出血风险过高，否则置入DES后应至少12个月，BMS至少一个月，最好12个月（I/B） 置入DES患者可考虑使用1年以上（IIb/C）,氯吡格雷维持治疗时间,ACC/AHA/SCAI PCI指南Update(2005) 使用BMS的患者，至少应使用1个月（出血风险较高者至少应使用2周）（I/B） 使用SES与PES的患者，至少应分别使用3个月与6个月，非出血风险较高的患者最好使用至12个月（I/B） AHA-ACC-SCAI-ACS-ADA停用双联抗血小板药物的建议(2007) 置入DES后应使用双联抗血小板药物达12个月,ACC/AHA/SCAI. Circulation, 2006, 113:e166-e286. AHA-ACC-SCAI-ACS-ADA. JACC, 2007.,PCI后维持治疗时间,BMS与DES,Eisenstein et al. JAMA, 2007 , 297 (2): 159-168.,接受DES的患者，6-12个月时停用氯吡格雷后长期死亡或主要心脏事件风险显著增高，而延长使用氯吡格雷能减少死亡或MI 以12个月为界分析发现，DES+氯吡格雷组的24个月死亡、非致死MI、死亡或MI的发生率为0%，尽管真实风险可能被低估，但在使用DES后发生死亡或非致死MI的14例患者，均非DES+氯吡格雷组的患者 本研究未分析延长使用氯吡格雷的长期安全性问题,PCI后维持治疗时间,DES,ESC NSTE-ACS指南 (2007) 初次发作12个月内不要临时停用双联抗血小板治疗（DAT）（I/C） 因大出血、致命出血或即使发生小出血也可能导致严重后果的外科手术（如脑、脊髓手术）必须临时停药（IIa/C） 除非有临床指征，否则不要长时间或永久停用ASA和（或）氯吡格雷（I/C） ACC/AHA/SCAI PCI指南（2007） 置入DES后可考虑使用氯吡格雷1年以上（IIb/C）,停药建议,非ST段抬高急性冠脉综合征,其他临床问题,CABG,ACC/AHA STEMI指南(2004) 除非紧急程度超过出血风险，否则CABG前正在服用氯吡格雷的患者至少应停用5天（最好7天）（I/B） ESC NSTE-ACS指南 (2007) 已接受氯吡格雷预治疗并需行CABG的患者，只要临床情况许可，应推迟5天（IIa/C） ACC/AHA UA/NSTEMI指南(2007) 择期CABG前应停用氯吡格雷5-7天（I/B）。若为紧急手术，应由有经验术者完成（I/C） GP IIb/IIIa抑制剂（eptifibatide或tirofiban）应停用至少4h（I/B）,CURE: Study Design,其他临床问题,CABG,P=0.07,P=0.53,CABG前5 天停药,CABG7天内大出血或致命出血,CABG前5 天停药,K.Fox et al, ESC, 2002.,其他临床问题,CABG,ACC/AHA STEMI指南(2004) 因过敏或胃肠道无法耐受ASA的患者，需要使用氯吡格雷（I/C） ACC/AHA/SCAI PCI指南Update(2005) 所有ASA禁忌患者均应使用氯吡格雷（I/B） 存在ASA绝对禁忌证者，PCI前至少6h给予300mg负荷量，和（或）PCI时给予GP 2b/3a抑制剂（IIa/C） ACC/AHA/SCAI PCI指南Update(2007) 存在ASA绝对禁忌证者，PCI前至少6h给予300-600mg负荷量，和（或）PCI时给予GP 2b/3a抑制剂（IIa/C） ACC/AHA UA/NSTEMI指南(2007) 过敏或胃肠道严重不耐受ASA者，应使用氯吡格雷负荷量+维持量（I/A）,ASA过敏或无法耐受,其他常见临床问题,抗血小板药物过敏,其他常见临床问题,ASA and clopidogrel allergy is very important in DES implantation decisions ASA desensitization is possible NOT for anaphylaxis Clopidogrel desensitization reported CCU setting for desensitization attempts Ticlopidine, cilostazol, prasugrel other alternative options,氯吡格雷过敏,其他常见临床问题,置入DES后氯吡格雷脱敏期不良反应,Von Tiehl, KF et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50:2039-43,%,ACC/AHA/SCAI PCI指南Update(2007) 若担心出血风险，置入支架后初始ASA剂量可使用75-162mg/d（IIa/C） ACC/AHA UA/NSTEMI指南(2007) 有消化道出血史者，在单用或联用ASA或氯吡格雷时应同时给予降低再出血风险的药物如质子泵抑制剂（I/B）,出血高危或有出血史,其他常见临床问题,存在抗凝适应证,其他常见临床问题,ACC/AHA/SCAI PCI指南Update(2007) PCI后需要使用阿司匹林、氯吡格雷和华法林的患者，建议将INR调至2.0-2.5，并使用小剂量ASA（75-81mg）和75mg的氯吡格雷（I/C）,PCI与外科手术,AHA/ACC/SCAI/ACS/ADA停用双联抗血小板的建议 (2007) 围术期或术后出血风险较高的择期操作，已置入BMS与DES者应分别推迟到至少1个月或1年以后（非出血高危患者） 对于双联抗血小板治疗（DAT）期间无法推迟的侵入性操作，可暂时停用氯吡格雷，尽可能保留ASA，待操作完成后尽早恢复使用氯吡格雷,其他常见临床问题,三联抗血小板治疗,常见临床问题,西诺他唑抗血小板作用机制,三联抗血小板治疗,常见临床问题,西诺他唑的药理学作用,Douglas J Jr, et al. Circulation 2006;112:2826-2832.,三联抗血小板治疗,常见临床问题,Primary Endpoint: Minimal luminal diameter of the first lesion stented per patient at 6months Secondary Angiographic Endpoint: Percent stenosis at the target site and the rate of restenosis,705 patients ( 18 years) who have undergone successful, uncomplicated placement of an intracoronary stent (bare metal stent) in a native coronary artery. Placebo Controlled. Randomized. Blinded.,Aspirin Clopidogr