胃肠道肿瘤课件

胃肠道肿瘤药物治疗新进展,哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 白玉贤,流行病学,胃癌是源自胃粘膜上皮细胞的恶性肿瘤，病理类型约95%为腺癌，分为肠型或弥漫型,后者较常见；确诊时，常已达晚期，预后差，生存期短，治疗目的主要是改善生活质量和延长生存。 全球性常见病，年发病率17.610万，东亚、南美和北欧发病率高，而北美和澳洲较低；发病年龄高峰5060岁。我国胃癌人口调整死亡率，男性：40.8/10万，女性：18.6/10万，分别是欧美发达国家的4.2-7.9倍和3.8-8.0倍。,全球高发：在全身肿瘤中，发病率位列第4 ，死亡率位列第2 全球每年新发 100万，死亡 80万, 总体5年生存率 20% 胃癌的发病率，全球差异很大； 发病率最高的地区：东亚（日本、中国、朝鲜韩国、蒙古） 发病率较高的还有：东欧、玻利尼西亚和南美国家； 发病率最低的地区：西非和北非,香港 1,070 7),中国台湾 3,869 4),新加坡 2,243 6),日本 108,297 3),中国 大陆1) 763,548,韩国 23,630 2),菲律宾 1,426 5),Source: 1) Globocan 2002，WHO 2) 2002-2007 annual report of the NHIC (National Health Insurance Corporation) 3) Japanese cancer statistic; provided by Chugai 4) World J. Surg Vol 27. Nov 2 Feb 2003: 5) Phils.Cancer facts and estimate 2005, Synovate research 2007 6) Singapore cancer registry interim report; provided by Roche affiliate 7) Hong Kong new patients registration; provided by Roche affiliate 8) Globocan 2002，WHO,泰国 2,300 8),中国的胃癌位居全球之首,我国胃癌的临床特点,“三高三低”： 发病率高,且有年轻化趋势； 手术后复发转移率高； 死亡率高。 早期诊断率低（10）； 手术切除率低(70)； 5年生存率低（40）。,胃癌的综合治疗包括手术、化疗、放疗及中医药疗法等，其中手术是首选疗法，由于起病隐匿，初期症状不典型，胃癌早诊困难,确诊时大多数患者已达中晚期，根治性切除率低或无法手术，术后复发转移率高。 近些年来，新的化疗药和新方案给胃癌患者带来了一线曙光，但是总体疗效仍然很差，生存获益有限。因此,胃癌依然是全球性难题和严峻挑战，亟待开发新的治疗手段和药物。,胃癌的综合治疗,NCCN证据和共识分类,美国国立综合癌症网络（NCCN）肿瘤学临床实践指南是美国肿瘤领域临床决策的指导性标准，目前已成为全球临床肿瘤医师参考最广泛的指南之一。该指南每年均进行更新。 1类：基于高水平的证据，NCCN达成共识，认为该建议是合适的。 2A类：基于包括临床试验在内的低水平证据， NCCN达成共识，认为该建议是合适的。 2B类：基于包括临床试验在内的低水平证据， NCCN对该建议的适宜性意见不一致，但无较大分歧。 3类： NCCN对该建议的适宜性存在较大分歧。 除非特别指出，NCCN对所有建议均达成2A类共识。,内容,辅助化疗 新辅助化疗 围手术期放化疗 复发转移性胃癌的姑息化疗,分期 CT扫描EUS判断病灶范围 腹腔镜有助于部分患者的分期 不能根治性切除标准 局部进展期:3/4站淋巴结转移, 大血管受侵或被包绕 远处转移或腹膜种植(包括腹腔脱落细胞学阳性） 可切除肿瘤 T1者在有经验者可采用内镜下胃粘膜切除 T1-T3合适的，肿瘤切缘4 cm, 镜下阴性 胃切除术应D1及D2淋巴结清扫, 应至少检查15个淋巴结 T4应切除受累部位 不做常规脾切除, 除非脾脏受累或脾门受侵 可考虑留置空肠营养管 姑息手术 除非存在症状，否则不应当进行姑息性胃切除术。 胃造口术和/或放置空肠营养管。,外科治疗原则,胃癌术后5年生存率,Cancer 2000, 88:921-32,适合于所有胃癌胃切除标本 原发性胃癌胃切除标本的检查 原发性肿瘤* 外科切缘评估 淋巴结评估 原发性胃癌的组织学类型 Lauren分类，1965 日本胃癌研究协会（JRSGC）分类，1981 WHO分类，2000 病理学分期（pTNM）应包括下列参数： 肿瘤的恶性程度（分级） 浸润的深度 淋巴结的部位、数目及阳性数 远端及近端外科切缘状况,注释 胃癌原发肿瘤检查应包括：肿瘤在胃粘膜确切位置及肿瘤范围；肿瘤距近端和远端外科切缘的距离；肿瘤大体形态，包括肿瘤大小、早期胃癌的形态类型；肿瘤切面，浸润胃壁情况。 外科切缘评估：胃切除标本有远端及近端切缘：部分切除标本，远端切缘是十二指肠，近端切缘是胃体；全胃切除标本，远端切缘是十二指肠，近端切缘是食管。外科切缘有3种情况：R0：外科切缘干净；R1：外科切缘镜下阳性；R2：外科切缘肉眼阳性。建议切除的近端切缘应距肿瘤边缘5cm，同时应常规术中切缘冰冻检查。 淋巴结评估：见ST-1/2/3。根据胃切除时淋巴结清扫的范围分为：D0： 淋巴结清扫的范围不包括所有N1淋巴结；D1：淋巴结清扫的范围不包括所有N2淋巴结；D2：淋巴结清扫的范围不包括所有N3淋巴结。按照AJCC标准，因为被检查淋巴结的数量和淋巴结阳性率之间有正相关，应检查至少15个淋巴结。, 胃癌组织学类型 Lanren分类（1965）：肠型；弥漫型 JRSGC分类（1981）： 乳头状型 管状型 低分化型 粘液型 印戒细胞型 WHO分类（2000） 腺癌 肠型 弥漫型 乳头状腺癌 管状腺癌 粘液腺癌 印戒细胞癌 腺鳞癌 鳞状细胞癌 小细胞癌 未分化癌 其它 胃腺癌组织学分级：高分化；中分化；低分化；未分化 病理学分期（pTNM） 病理学分期与胃癌预后极其相关，早期胃癌预后极好，5年生存率达90%。建议使用AJCC/UICC分类，在病理报告中N分期可增加标注JRSGC要求的淋巴结部位。,病理诊断原则,放疗,术后单纯放疗的获益尚未得到西方研究验证。 日本的JCOG研究中术后放疗将3年生存率提高了10%。 术前放疗意义缺乏循证学数据。,术后放化疗-INT 0116研究,是一项具有里程碑意义的临床研究。 入组患者为T3/T4或淋巴结阳性的胃/胃食管结合部腺癌。 切缘阴性的手术后，603例患者随机分为观察组和术后放化疗组。 结果以局部复发为首次复发的比例降低（19% vs 29%）。 OS显著延长了9个月（ 27 vs 36 ） 3年DFS （31% vs 48%）,INT 0116研究中，仅有不到一半的患者接受了D1/D2切除，那么是否可取消辅助CRT，以更彻底的切除和清扫来获得同样的生存获益？ 该研究的4年生存率与 一项荷兰研究中全部实施D1/D2切除的5年生存率相仿，但INT 0116研究的患者分期更晚、淋巴结受累率和复发风险更高。 因此不能据此否定辅助CRT的价值，而应当看到CRT将高危患者的生存率提高至接受更彻底切除的低危患者水平。,2011NCCN 术前化放疗（食管胃交界和胃贲门癌）：,紫杉醇+卡铂（1类） 顺铂+氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）（1类） 奥沙利铂+氟尿嘧啶类 紫杉醇或多西他赛+顺铂 卡铂+5-FU（2B类） 伊立替康+顺铂（2B类） 多西他赛或紫杉醇+氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）（2B类） 奥沙利铂+多西他赛+卡培他滨（2B类）,2011NCCN 术后化放疗（包括胃食管交界癌）：,5-FU（推注）+LV（1类） LV5FU2用于5-FU滴注或卡培他滨联合放疗前后（首选） 紫杉醇+5-FU（2B类）,围手术期化疗,新辅助治化疗可能早期杀灭部分微小转移灶，具有潜在的降期可能，或可改善胃癌的切除等级，进展的肿瘤有可能在手术中一并切除。 而术后的辅助化疗的原理在于，可通过术中病理更准确地进行病理分期，从而选择最合适的辅助疗法，并可及早切除原发肿瘤，避免因延迟手术而丧失切除时机。 合理运用围手术期化疗可最大程度地改善切除状况并降低复发。 T2或T2以上或N+可进行术前化疗（I类）,MAGIC研究,MAGIC研究比较了仅行手术与术前、术后各进行3周期ECF表柔比星+顺铂+5-FU化疗治疗胃癌的疗效。 结果显示增加围手术期治疗将5年生存率显著提高了13%（36% vs 23%）。 R0切除率虽无改善，但围手术期治疗组肿瘤有显著的降期且手术刀口较小。 奠定了可手术切除胃癌术前新辅助的地位。,术后辅助化疗适应人群,T1N0M0一般不行术后辅助化疗 T2N0M0患者具有以下高危因素的建议行术后辅助化疗 分化程度差 淋巴管、血管、神经受侵 年龄小于50岁者 非进行D2根治术的患者 TN+：需要行术后辅助化疗,术后辅助化疗基本原则,术后辅助化疗开始时间： 术后各脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在术后4周左右开始，不宜超过8-12周 如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处 个体化： 手术分期、淋巴结清扫情况、高危因素等 术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病,胃癌术后辅助化疗的疗程,尚无一致结论，欧美倾向于数月，日本多施行1年。 由于没有进一步的循证医学依据，部分专家建议沿用结肠癌的经验 以6月为合适 最长不超过12月,术后辅助化疗推荐方案,应根据患者的病理分期、手术方式、高危因素、体力状况和伴随疾病来决定化疗方案 推荐方案：参照MAGIC研究 ECF 改良ECF（ECX/EOX/EOF) 氟尿嘧啶联合或不联合铂类,复发转移性胃癌的化疗,5-FU/PDD,Taxane,Oxaliplatin,Xeloda,S-1,Irinotecan,BSC,1970,1980,1990,2000,2009,ECF, ELF, EAP,晚期胃癌化学治疗演变,FAMTX/FAM,个体化治疗 分子靶向治疗,传统联合化疗方案的疗效,III期试验中联合方案的疗效,晚期胃癌化疗中的新药,氟尿嘧啶衍生物 S-1 希罗达,紫杉类 紫杉醇 多烯紫杉醇,第三代铂类 奥沙利铂 拓扑异构酶I抑制剂 羟基喜树碱 伊立替康,III期随机临床试验证实:两药联合方案中 希罗达替代5-FU 奥沙利铂替代顺铂 提高客观有效率,不减轻不良反伊立替康替代顺铂 应但改善生存,三药：REAL-2: 疗效（Efficacy）,Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017,紫杉类+顺铂+5FU 顺铂+5FU (TAX325),初治晚期胃癌患者,随机,DCF: 多西他赛75 mg/m2 IV 1 hr ,d1 顺铂: 75 mg/m2 IV 1-3 hrs, d1 5-FU 750 mg/m2/day 持续静注5 天 q3w,CF: 顺铂100 mg/m2 IV over 1-3 hrs d1 5-FU 1000 mg/m2/day 持续静注5 天 q4w,N=227,N=230,结果,结果:DCF严重的毒性反应,结论: DCF虽较CF方案改善了RR和OS，但毒性明显增加，相当比例的患者难以耐受此方案。因此在应用时常需对其进行改良。,Van Cutsem et al. J C.O ,2006,24:4991,其它的联合方式,E. Woell, et al. J.CO,2006,24(18S):abstr4070 J. Kim, et al. JCO,2007,25(18S):abstr15026 Liu C, et al. Anticancer Drugs, 2008,19:825,2011NCCN 一线治疗：首选二药或单药方案。三药方案适用于身体状况良好并能够经常进行毒性评估的患者。,曲妥珠单抗+化疗用于HER2-neu过表达的腺癌患者（联合顺铂及氟尿嘧啶类为1类；联合其他化疗方案为2B类；不推荐与蒽环类联合） DCF（多西他赛、顺铂和5-FU）（1类） DCF改良方案（优于DCF）（2A类；多西他赛+卡铂+5-FU为2B类） ECF（1类） ECF改良方案（1类） 氟尿嘧啶（5-FU或卡培他滨）+顺铂（1类） 氟尿嘧啶（5-FU或卡培他滨）+奥沙利铂 5-FU+伊立替康 紫杉醇+顺铂或卡铂 多西他赛+顺铂 多西他赛+伊立替康（2B类） 氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨） 多西他赛或紫杉醇,2011NCCN 二线治疗：方案的选择取决于之前的治疗方案及体力状况：,曲妥珠单抗+化疗用于HER2-neu过表达的腺癌患者（若一线治疗未使用）（联合顺铂及氟尿嘧啶类为1类；联合其他化疗方案为2B类；不推荐与蒽环类联合） 伊立替康+顺铂 伊立替康加氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）（2B类） 伊立替康+多西他赛 伊立替康+丝裂霉素（2B类） 多西他赛或紫杉醇（2B类） 伊立替康（2B类）,2011NCCN 可以考虑的替代方案（适当时可与其他方案联合）（2B类）：,吉西他滨+5-FU+LV 脂质体多柔比星+顺铂+5-FU 丝裂霉素+伊立替康 丝裂霉素+顺铂+5-FU 丝裂霉素+5-FU 依托泊苷 厄洛替尼 西妥昔单抗,纵观以5-FU为基础的多种化疗方案， 复发转移性胃癌的RR维持在35%45%，PFS约为57个月，OS为911个月。 未来取得突破的希望主要在靶向药物和个体化治疗方向。,分子靶向治疗,随着对于胃癌分子生物学研究的不断深入, 针对胃癌细胞生长、凋亡、细胞周期、侵袭浸润以及血管生成等关键靶点，提出了分子靶向治疗，正在成为胃癌综合治疗的研究重点和热点。 由于分子靶向治疗药物具有高度特异性，如果合理、有效地与细胞毒性化疗药物联合应用，可能达到相互协同，明显提高临床疗效和延长患者的生存期。,靶向治疗的应用,EGFR 靶向药物：表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFRTKI），抗EGFR单抗，抗HER-2单抗 细胞周期抑制剂 细胞凋亡促进剂 基质金属蛋白酶抑制剂 血管生成抑制剂 其他靶向治疗,首个成功的分子靶向联合化疗：ToGA 研究,HER2-阳性 晚期胃癌患者 (n=584),5-FU 或 希罗达a + 顺铂 (n=290),R,a由研究者的判别来选择 GEJ, 胃食管连接部,5-FU 或 希罗达a + 顺铂 + 赫赛汀 (n=294),分层因素 局部晚期或转移性 胃体部 vs 胃食管连接部 可测量 vs 不可测量 ECOG 评分 0-1 vs 2 希罗达 vs 5-FU,全球、多中心、随机、开放III期临床研究,1Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009,3807 位患者接受筛选1 810 HER2-阳性 (22.1%),ToGA: 曲妥珠+化疗的绝对获益,ToGA结论,首次证实: 在HER2阳性晚期胃癌中，曲妥珠单抗联合标准化疗显著延长患者生存 推荐: HER2阳性的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者，曲妥珠单抗可与全身化疗联合应用 化疗方案：氟尿嘧啶类 （88选择卡培他滨）+ 铂类,结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,在男性肿瘤发病率中居第3位，女性中居第2位 每年新发病例超过120万，死亡病例60.87万 发病率最高：澳大利亚、新西兰、欧洲和北美；最低：非洲和中南亚 男性发病比例远高于女性,Global Cancer Statistics. CA CANCER J CLIN 2011. and ,全球年龄标化的结直肠癌发病率,Global Cancer Statistics. CA CANCER J CLIN 2011. Available online at and ,面对不断攀升的发病率，亟待提高诊治水平,非专科治疗向专科治疗转化 外科为主的治疗向综合治疗转化,转移性结直肠癌不断完善的规范化处理流程,转移性结直肠癌的诊断,可切除,不可切除,辅助治疗,手术,新辅助治疗/ 术前治疗,一线治疗,二线治疗,三线治疗,临界可切除/ 潜在可切除,四线治疗,治疗的延续,综合治疗的发展提高了手术效果，同时改变了束手待毙患者的命运 化疗药物的推成出新，增添了治疗活力 口服靶向氟尿嘧啶代替传统5FU，成为标准化疗方案 分子靶向药物的加入，提供了耳目一新的抗癌战略,目前晚期大肠癌的平均生存率比50年代提高了3.5倍，生活质量得以提升,十年来mCRC治疗发展的特点,结直肠癌化疗药物的发展历程,2000,2005,2008,2009,2010,西妥昔单抗,帕尼单抗,靶向治疗,贝伐单抗,KRAS,5-Fu、伊立替康、奥沙利铂是结直肠癌化疗方案中三大支柱性基础药物,可切除结肠癌的辅助化疗 转移灶的处理原则 晚期或转移性结直肠癌的化疗,可切除结肠癌的辅助化疗,早期结肠癌患者的辅助治疗有益生存,术后患者复发风险 stage II: 2030% stage III: 2580% 辅助治疗减少患者复发风险 辅助治疗延长患者生存,结肠癌患者生存数据,*SEER database OConnell J et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:14205 US National Cancer Database Greene F et al. Ann Surg 2002;236:41621,II 结肠癌: 特殊的治疗人群,II期结肠癌占全部结肠癌患者的28% 2530% 的 II 期结肠癌患者会在5年内出现复发 II期结肠癌患者病理分期包括1 IIa: T3, N0, M0 IIb: T4, N0, M0 不同病理分期的II期结肠癌患者5年DFS不同2 IIa: 6573% IIb: 5160%,1. AJCC Cancer Staging Handbook, 6th ed 2. Gill S et al. J Clin Oncol 2004;22:1797806,II期高危结肠癌患者应该进行辅助治疗,具有高危因素的II期患者可能从辅助治疗中获益： T4 低分化肿瘤 (grade 3 or 4 lesions) 脉管浸润 肠梗阻 肠穿孔 切缘阳性或可疑 淋巴结检测12个,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology v.1.2007,辅助化疗可选择方案,5-FU/LV XELODA单药 5-FU/LV/奥沙利铂,结肠癌辅助化疗的未来,疗效逐步提高 更加方便使用 减少周期 减少毒性反应 病人的选择指标（预后因素） 药物的选择具有可预见性 期待未来生物治疗能提高疗效,转移灶的处理原则,结肠癌肝转移,大约50%60%的结直肠癌患者确诊时已发生转移。 15%25%的患者同时伴肝转移，而其中80%90%初次评估时肝转移灶已无法切除。 转移灶更常在结肠癌治疗后发生，肝是最常见的转移部位。 未经手术治疗，肝转移患者的5年生存率为0。而手术后的5年生存率超过50%。,肝转移灶的外科治疗方法,术前门静脉栓塞 对于累及两叶的病灶行二期肝切除术 将消融技术与手术切除联合应用,不可切除肝转移患者的新辅助化疗,潜在优势： 早期治疗微小转移灶 确定对化疗的反应 避免对早期进展的患者进行局部治疗 潜在不利之处： 化疗引起肝脏损伤 对手术切除范围的影响,为了减少肝脏毒性的发生，应在病灶变为可切除时尽早切除。 通常在术前治疗2 3 个月，功能恢复后应进行手术。,可切除的同时性单纯肝或肺转移,结肠切除，同时或随后进行肝或肺切除； 先行新辅助化疗，继之同时或分期进行结肠切除，肝或肺切除； 先行结肠切除，然后新辅助，再分期切除转移灶； 肝脏或肺转移灶完全切除的患者应行术后辅助化疗，时间为6个月。,术前化疗，将不可切除变为可切除，继之行辅助化疗。,无法切除的同时性单纯肝或肺转移,结直肠癌肝转移患者的未来之路,切除率 30%?,RR 40-70%,3280% 1线单药方案 治疗后仍不可切除,Triplet therapy Doublet + biologic?,选择有效方案； 对重要脏器影响小的方案； 评价疗效，确定有效方案； 把握手术时机，避免过度； 一般为23个月。,建议新辅助化疗：,晚期或转移性结肠癌的化疗,65,晚期结直肠癌的治疗目标,提高缓解率,提高患者的生活质量,延长无进展生存期,延长总生存期,患者治疗的目标,晚期结直肠癌的治疗,药物: 5-Fu， 希罗达，S1，雷替曲塞，草酸铂，CPT-11， 贝伐单抗，西妥昔单抗 方案： FOLFOX， XELOX， FOLFIRI， IFL， IROX，FOLFOXIRI 或贝伐单抗，西妥昔单抗 ,治疗mCRC的一线联合化疗方案,5-FU/LV (Saltz) 5-FU/LV (Douillard) 5-FU/LV (de Gramont),0 5 10 15 20 25,Median OS (months),68,mCRC一线化疗方案选择的因素,先前应用的辅助化疗方案 一线治疗后的可切除率 与靶向药物联合应用 改换治疗方案的时机 病人的状况 是否存在其他疾病 生活质量,NCCN. Clinical Practice Guidelines in Oncology: Colon Cancer. Version 1. 2008; Meyerhardt JA, Mayer RJ. N Engl J Med. 2005;352:476-487; Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2004;351:337-345.,晚期结直肠癌化疗的现状,现有模式是：“化疗疾病进展更换化疗方案” ； 大部分的缓解时间是在周而复始的化疗中度过， 生活质量差。,晚期结直肠癌治疗的新观念,晚期大肠癌是一种 “慢性病”，难以治愈； 治疗的重点不是消灭肿瘤，而是控制发展和 提高生活质量； 治疗中要有整体观念和维持思想。,CPT-11 180 mg/m2 IV + LV5FU2,FOLFIRI,FOLFOX6,L-OHP 100 mg/m2 IV+ LV5FU2,R,FOLFOX6,FOLFIRI,PD,PD,PD,Arm A,Arm B,PD,Tournigand C, de Gramont, et al. J Clin Oncol. 2004,V 308 DesignA Randomized GERCOR Study,先用L-OHP还是IRI?,FOLFIRI-FOLFOX6 VS FOLFOX6-FOLFIRI,F FOLFIRI FOLFOX6 FOLFOX6 FOLFIRI (N=109) (N=81) (N=111) (N=69) 二线治疗后PSF 14.2 10.9 (中位 月) P=0.64 OS 21.5 20.6 (中位 月) P=0.99 PFS 8.5 4.2 8.0 2.5 (中位 月) 有效率（） 56 15 54 4,对于老年性患者或一般情况较差者,联合化疗将产生难以耐受的毒副作用而获益不大 根据FDA对两个临床试验的综合分析得出: 对于以下因素的分组分析中,联合化疗没有使这些患者生存期得到益处. 年龄 65岁 ECOG PS 1 LDH 超过正常上限值 单药续贯治疗为这些患者提供最佳的治疗方式,Jonker DJ, et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2004; abstr 212. Cripps MC, et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2005;23: abstr 3577.,耐受性差的结直肠癌患者的化疗,整体观念,治疗前或治疗后，考虑可否手术切除； 根据体力状况进行个体化治疗； 主动采取方案干预其急性和累积毒性，以降低毒性； 尽早使用靶向药物。,Stop and Go 基本理念,延长病人的长期生存 改善化疗的毒性及生活质量问题 降低长期化疗引起所用药物的耐药性,OPTIMOX 研究,由于奥沙利铂的累积神经毒性，很多患者在仍然对FOLFOX方案有效的情况下必须停止治疗 OPIMOX研究评价了应用高剂量的奥沙利铂联合简化的5-FU/LV持续静脉滴注(FOLFOX7)对于结直肠癌一线治疗的间断治疗策略,FOLFOX4 until progression,FOLFOX7 x 6 cy sLV5FU2 x 12 cy FOLFOX7 x 6 cy,A,B,R,Tournigand, C. de Gramont et al. J Clin Oncol; 24:394-400 2006,Stop and Go concept: OPTIMOX 1,OPTIMOX 1: overview of results,(%) FOLFOX4 FOLFOX7 RR 58.5 58.3 PFS 9.0 9.2 OS 20.0 21.6 Grade 3/4 18.7 13.3 neurotoxicity,Tournigand, C. de Gramont et al. J Clin Oncol; 24:394-400 2006,Stop and Go 总结,现有的临床证据支持在晚期结直肠癌中“打打停停”的治疗策略。 由于奥沙利铂神经毒性的不可逆转性，必须在达到最大剂量强度前停止，且必须用5-FU/LV维持治疗，如停止化疗将影响疗效。,预测西妥昔单抗 疗效的生物学指标,K-Ras基因成为最热点问题：,2008 WIGCG,RAS是细胞内信号传导途径中的“下游区”的一种信号传导蛋白，对细胞的生长，存活和分化等功能具有重要影响,K-RAS基因,昔妥西单抗+FOLFOX4一线治疗 mCRC,Stratification factors: Regions ECOG PS Populations Randomized patients PS 0-1,FOLFOX4 Oxa: 85 mg/m2 day1 + 5-FU 400 mg/m2 bolus + 600 mg/m2 as 22-hr CIVd1,2 + FA 200mg/ m2 every 2 weeks d1,2,Cetuximab + FOLFOX4 Cetuximab IV 400 mg/m2 on day 1, then 250 mg/m2 weekly + OXA (85 mg/m2) + 5-FU 400 mg/m2 bolus + 600 mg/m2 as 46-hr CIV d1,2 + FA 200mg/ m2 d1,2 every 2 weeks,R,EGFR-expressing metastatic CRC n=337,OPUS trial (phase II),绝对值 增加24%,OPUS ： 疗效总结,绝对值 增加10%,降低43% 疾病进展 风险,昔妥西单抗+FOLFIRI一线治疗 mCRC,CRYSTAL ： 疗效总结,在野生型患者人群中，FOLFOX联合昔妥西单抗优于FOLFIRI联合昔妥西单抗,联合FOLFOX缓解率增加更明显,联合FOLFOX疾病进展的风险降低更明显,在KRAS突变型患者中，西妥昔单抗无论是联合FOLFIRI还是联合FOLFOX，均无获益,Crystal研究KRAS突变型患者,OPUS研究KRAS突变型患者,为何以VEGF为靶点?,VEGFR的结合或激活,环境因素(缺氧, pH) 生长因子 激素 (EGF, bFGF, PDGF, IGF-1, IL-1, IL-6, estrogen),相关致癌基因(p53, p73, src, ras, vHL, bcr-abl),内皮细胞激活,VEGF 水平升高,EGF = epidermal growth factor; bFGF = basic fibroblast growth factor; PDGF = platelet-derived growth factor; VEGFR = VEGF receptor. Dvorak. J Clin Oncol. 2002;20:4368; Ebos et al. Mol Cancer Res. 2002;1:89; Ferrara et al. Nat Med. 2003;9:669.,P,P,P,P,血管生成,增殖,存活,转移,Core Slide,Avastin直接靶向结合VEGF配体,1. Yuan et al. Proc Natl Aca