卵巢癌的治疗课件_1

Judith K. Wolf, MD Professor Department of Gynecologic Oncology University of Texas M.D. Anderson Cancer Center Houston, TX,卵巢癌的治疗 21世纪及展望,Judith K. Wolf Professor Gynecologic Oncology,卵巢癌: 2010年,一生罹患卵巢癌的风险：1/71 1 5年生存率(不同诊断年份)2 1990-1992 42.5% 1993-1995 43.5% 1996-2003 45% 统计学上：死亡率没有变化，但5年生存率统计学上有显著提高。,1. SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) Program Web site. /statfacts/html/ovary.html. Accessed April 22, 2007. 2. /csr/1975_2004/results_merged/sect_21_ovary.pdf. Accessed April 22, 2007.,卵巢癌分期,I期 局限于卵巢 A. 单侧卵巢 B. 双侧卵巢 C. 细胞学阳性 II期 - 局限于盆腔 A. 扩散到子宫或输卵管 B. 其他盆腔器官 C. 细胞学阳性 III期 播散至上腹部或区域淋巴结阳性 A. 显微镜下转移 B. 肉眼可见的肿瘤结节 2 cm IV 期 播散到腹腔以外, 胸水或肝实质转移,卵巢癌 FIGO 分期系统,分期 描述 发生率 生存率 I 局限于卵巢 20% 73% II 局限于盆腔 5% 45% III 局限于腹部/淋巴结 58% 21% IV 远处转移 17% 5%,Jelic S, et al. Program and abstracts of the 27th Congress of the European Society for Medical Oncology; 2002; Nice, France. Mocharnuk R. Medscape Web site. /viewarticle/444134. Accessed May 2, 2007.,FIGO = 国际妇产科联盟,卵巢癌细胞减灭术与分期,剖腹探查,腹腔冲洗/ 腹水 (分期),全子宫双附件切除,活检 (分期),目的 (减灭肿瘤细胞) 评估病灶范围 满意的肿瘤切除,TAH = 全子宫切除术 BSO = 双侧输卵管卵巢切除,一线治疗 标准治疗选择,铂类 + 紫杉醇类化疗 (卡铂 + 紫杉醇),最大程度地减灭肿瘤细胞 残余肿瘤最大径1cm,化疗,目前美国标准的一线化疗为：卡铂, AUC 6 到 7.5, 紫杉醇 175 mg/m2 ，每21天用药，重复6疗程 近几十年来几项研究的结果 GOG 1111 和 OV 102研究 紫杉醇/顺铂 vs 环鳞酰胺/顺铂 GOG 1583 和 AGO OVAR-34研究 卡铂替换顺铂,1. McGuire WP, et al. N Engl J Med. 1996;334(1):1-6. 2. Piccart MJ, et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92(9):699-708. 3. Ozols RF, et al. J Clin Oncol. 2003;21(17):3194-3200. 4. du Bois AD, et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95(17):1320-1329.,GOG = Gynecologic Oncology Group AGO = Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie,紫杉醇在卵巢癌一线治疗中的作用,CAP = 环鳞酰胺, 阿霉素, 顺铂 GOG = 妇科肿瘤组 ICON = 国际卵巢癌协作组 OS = 总生存时间 PFS = 无进展生存时间,1. Muggia FM, et al. J Clin Oncol. 2000;18(1):106-115. 2. International Collaborative Ovarian Neoplasm Group. Lancet. 2002;360(9332):505-515.,*单药完全缓解/部分缓解率：紫杉醇(42%) vs 顺铂 (67%), P .001,卵巢癌一线治疗中紫杉醇给药方案,1. Bookman MA, et al. Int J Gynecol Cancer. 2003;13(s2):149155. 2. du Bois AD, et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95(17):1320-1329.,AGO = Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie CI = 可信区间 GOG = 妇科肿瘤组 HR = 比值比; OS = 总生存时间 PFS = 无进展生存时间 RR = 相对危险度,Ic-IV期卵巢癌 原发性腹膜癌 N = 1077,卡铂 AUC 5, + 多西他赛 75 mg/m2 (1 h) 每3周一次 x 6 卡铂 AUC 5, + 紫杉醇175 mg/m2 (3 h) 每3周一次 x 6,随机化分组治疗,SCOTROC: 临床试验,Vasey PA, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96(22):1682-1691.,SCOTROC = 苏格兰卵巢癌随机临床研究 Q3W = 每3周一次,SCOTROC: 研究结果,参数 多西他赛-卡铂 紫杉醇-卡铂 反应率 (标准) 59% 60% 反应率 (CA-125) 76% 77% 无进展生存时间 15月 14.8月 24个月时的总生存率 64% 69%,Vasey PA, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96(22):1682-1691.,DC = 多西他赛-卡铂 PC = 紫杉醇-卡铂 SCOTROC = 苏格兰卵巢癌随机临床试验,SCOTROC: 结论,PC vs DC: PC 仍是标准方案 除了神经毒性和关节/肌酸痛，总体毒性反应方面紫杉醇组更优越 两组方案中不同紫杉类药物的神经毒性应该是可逆的 多西他塞组的骨髓毒性更严重，可能会妨碍卡铂最优剂量的使用 出于效益最大化，毒性最小化的考量，紫杉醇/卡铂 方案仍是卵巢癌治疗的标准方案,Vasey PA, et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96(22):1682-1691.,DC = 多西他塞-卡铂 PC = 紫杉醇-卡铂,方案 I (对照组l) 紫杉醇 175 mg/m2 IV (3 h) d 1 卡铂 AUC 6 IV d 1,方案 II (三药 A) 紫杉醇 135 mg/m2 IV (3 h) d 1 卡铂 AUC 5 IV d 1 吉西他滨 800 mg/m2/d IV d 1, 8,方案 III (三药 B) 紫杉醇 135 mg/m2 IV (3 h) d 1 卡铂 AUC 5 IV d 1 脂质体阿霉素30 mg/m2 IV d 1 每两疗程一次,方案 IV (序贯部分 A) 卡铂 AUC 5 IV d 3 拓扑替康 1.25 mg/m2/d IV d 1-3,方案 V (序贯部分 A) 卡铂 AUC 6 IV d 8 吉西他滨 1000 mg/m2/d IV d 1, 8,方案 IV (序贯部分 B) 紫杉醇 175 mg/m2 IV (3 h) d 1 卡铂 AUC 6 IV d 1,方案 V (序贯部分 B) 紫杉醇 175 mg/m2 IV (3 h) d 1 卡铂 AUC 6 IV d 1,随机化 所有患者 每一治疗组患者比例相同 主要终点事件: 无进展生存时间, 总生存时间, 反应率,GOG 182-ICON5 III/IV期卵巢癌的国际研究,方案I, II, III: 8 疗程, 间隔21天 方案 IV 和 V: 4 疗程, 间隔21天,Bookman MA. J Clin Oncol. 2006;24(18S):Abstract 5002.,GOG =妇科肿瘤组; ICON = 国际卵巢癌协作组; OS = 总生存时间; PFS = 无进展生存时间; RR = 反应率,GOG0182-ICON5: 无进展生存时间,Median PFS and HR (95% CI) 16.1 1.000 16.4 0.990 (0.884-1.107) 16.4 0.998 (0.891-1.117) 15.3 1.094 (0.979-1.224) 15.4 1.052 (0.940-1.176),Bookman MA. J Clin Oncol. 2006;24(18S):Abstract 5002.,C = 卡铂 D = 脂质体阿霉素 G = 吉西他滨 P = 紫杉醇; PFS = 无进展生存时间 T = 拓扑替康,治疗方案,无进展生存的患者比例,随机化分组后的时间（月）,GOG0182-ICON5: 总生存时间,Median OS and HR (95% CI) 40.0 1.000 40.4 0.978 (0.838-1.141) 42.8 0.972 (0.832-1.136) 39.1 1.068 (0.918-1.244) 40.2 1.035 (0.888-1.206),Bookman MA. J Clin Oncol. 2006;24(18S):Abstract 5002.,C = 卡铂 D = 脂质体阿霉素 G = 吉西他宾 P = 紫杉醇; 0S = 总生存时间 T = 吉西他宾,生存的患者比例,随机化分组后的时间（月）,GOG目前在研一线治疗临床试验, 显微镜下残瘤的 上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌,紫杉醇 卡铂 安慰剂,紫杉醇 卡铂 贝伐单抗,紫杉醇 卡铂 贝伐单抗,贝伐单抗 16 疗程,GOG 218,N = 2,000 名患者 生存以及无进展生存时间为主要终点事件 生物学和生活质量也是终点事件,安慰剂 16 疗程,安慰剂 16 疗程,EOC = 上皮性卵巢癌 FT = 输卵管 GOG = 妇科肿瘤组 PFS = 无进展生存时间 PPC = 原发性腹膜癌 QOL = 生活质量,可以行间歇性 肿瘤细胞减灭术,化疗有反应或病灶稳定的患者行间歇性 肿瘤细胞减灭术,重复化疗或 二探术,重复化疗或 二探术,EORTC-55971,The EORTC Groups Web site. Gynaecological Cancer Group Active Study Protocols. http:/groups.eortc.be/gcg/studyprotocols.htm#55971. Accessed June 12, 2007.,EORTC = 欧洲癌症治疗及研究机构 IDS = 间歇性肿瘤细胞减灭术 SLS = 二探术,细胞减灭术,+ 3 疗程铂类为基础的化疗,IIIc或IV期上皮性卵巢癌 先行细胞减灭术 vs 新辅助化疗,3 疗程铂类为基础的化疗,GC vs TC 诱导化疗后紫杉醇巩固化疗: 研究设计,Gordon A, et al. ASCO 2008. Abstract 5536.,除了完全缓解以外 的其他情况 (PR, SD, PD),除了完全缓解以外 的其他情况 (PR, SD, PD),临床完全缓解,单药交替 紫杉醇 175 mg/m2 Day 1,单药交替 吉西他滨 1000 mg/m2 Days 1, 8,选择紫杉醇巩固化疗 紫杉醇 135 mg/m2 每28天重复，用12疗程,经组织学诊断以及手术切除的IC-IV期上皮性卵巢癌，原发性腹膜癌以及输卵管癌,GC方案诱导化疗 吉西他滨 1000 mg/m2 Days 1, 8 + 卡铂 AUC 5 Day 1 x 6 疗程，每21天重复,TC方案诱导化疗 紫杉醇 175 mg/m2 Day 1 + 卡铂 AUC 6 Day 1 x 6 疗程，每21天重复,GC vs TC 诱导化疗后紫杉醇巩固化疗: 反应率,Gordon A, et al. ASCO 2008. Abstract 5536.,*完全缓解 要求 CA-125水平降至正常.,GC vs TC 诱导化疗后紫杉醇巩固化疗: 患者的毒性反应情况,Gordon A, et al. ASCO 2008. Abstract 5536.,传统vs剂量密集型 TC化疗 (新型): 研究设计,II-IV期上皮性卵巢癌, 原发性腹膜癌或输卵管癌,传统TC化疗(c-TC) 紫杉醇 180 mg/m2 Day 1 + 卡铂 AUC 6.0 Day 1 每21天重复共 6-9 疗程,剂量密集型 TC方案周疗 (dd-TC) 紫杉醇80 mg/m2 Days 1, 8, 15 + 卡铂 AUC 6.0 Day 1 每21天重复共 6-9 疗程,根据以下因素分层 残余肿瘤最大径 1 cm vs 1 cm; FIGO分期 II 期 vs III期 vs IV期； 组织学类型: 透明细胞型/粘液性 vs 浆液性/其他类型,Isonishi S, et al. ASCO 2008. Abstract 5506.,P = .72,Evaluated by WHO criteria,传统vs剂量密集型 TC化疗 (新型): 临床反应,Isonishi S, et al. ASCO 2008. Abstract 5506.,传统vs剂量密集型 TC化疗 (新型): 无进展生存时间,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,12,30,54,随机化入组后的时间（月）,无进展生存的患者比例,0.1,0.3,0.5,0.7,0.9,6,18,42,24,48,36,Isonishi S, et al. ASCO 2008. Abstract 5506.,剂量密集型TC,传统TC,卵巢癌：临床病程,症状,诊断,化疗 #1,分期 初次肿瘤细胞减灭术,间歇性肿瘤细胞减灭术,进展,化疗 #2,化疗 #3+,支持治疗,死亡,巩固/ 维持,治愈,二次肿瘤细胞减灭术,二探术,复发性卵巢癌 治疗目的:,延长生存时间 延缓疾病进展时间 控制疾病相关症状 将治疗相关的并发症降至最低 维持或提高生活质量,影响复发性卵巢癌治疗的因素,无治疗间期 巩固/维持治疗的影响 前次化疗方案的数目 对前次化疗的反应 前次治疗的毒性反应 先前生长因子的使用情况 是否需要输血 神经病变 病灶的体积和部位 腹水/胃肠道症状 一般情况,卵巢癌缓解患者的随访选择,二探手术 体格检查 包括盆腔检查 CA-125 影像学 CT 扫描 MRI? PET 扫描?,CT = computed tomography MRI = magnetic resonance imaging PET = positron emission tomography,卵巢癌: 何谓复发?,CA-125持续性上升 CA-125 大于 100 影像学复发 有症状提示复发 体检发现 以上联合,卵巢癌何时复发?,Carb = carboplatin; Cis = cisplatin; Doc = docetaxel; pac = paclitaxel; GOG = Gynecologic Oncology Group; IP = intraperitoneal; Pac = paclitaxel,卵巢癌治疗有效药物,无铂间期对于反应率的影响,Markman M, et al. J Clin Oncol. 1991;9(3):389-393. Gore ME, et al. Gynecol Oncol. 1990;36:207-211. Blackledge G, et al. Br J Cancer. 1989;59:650-653.,化疗难治,初 次 治 疗,化疗耐药,化疗敏感,0 3 6 12 18 24,月,“非常敏感”,卵巢癌初次复发 敏感病例定义,定义为可测量病灶的复发, 而非生化 (CA-125)复发,ICON 4 概要,复发或原发卵巢癌 需要化疗的腹膜癌 先前经过铂类为主的化疗,传统的铂类为主化疗,紫杉醇联合铂类化疗,随机化分组,先前化疗 卡铂 (31%) 紫杉醇/铂类 (40%) 其他 (30%) 75%的患者无治疗间期 12 个月,Parmar MK, et al. Lancet. 2003;361:2099-2106.,ICON = International Collaborative Ovarian Neoplasm Group TFI = treatment-free interval,ICON 4 反应率,(差异为12%; 95% CI -0.1% - 24%; p=0.06),CR = 完全缓解; ICON =国际卵巢癌协作组; Pac = 紫杉醇; Plat = 铂类; PR = 部分缓解;,Parmar MK, et al. Lancet. 2003;361:2099-2106.,无进展生存的患者比例,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,1,2,3,4,有风险的患者,紫杉醇-铂类,392 179 52 25 17,铂类,410 157 45 17 7,从随机化入组开始计算的时间（年）,Hazard ratio = 0.76 (95% CI 0.66 - 0.89; p 0.001),1年时的绝对差异 = 10% (40% to 50%; 95% CI 4% to 15%),卵巢癌: ICON 4 无进展生存时间,Parmar MK, et al. Lancet. 2003;361:2099-2106.,ICON = 卵巢癌国际协作组; Pac = 紫杉醇; Plat = 铂类,Hazard ratio = 0.82 (95% CI 0.69 - 0.97; p = 0.023),2年时的绝对差异 = 7% (50% to 57%; 95% CI 1% to 12%),有风险的患者,紫杉醇-铂类,392 306 167 96 43,铂类,410 295 150 68 33,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,1,2,3,4,生存患者的比例,ICON 4: 总生存时间,Parmar MK, et al. Lancet. 2003;361:2099-2106.,ICON = International Collaborative Ovarian Neoplasm Group; Pac = paclitaxel; Plat = platinum,从随机化入组开始计算的时间（年）,随 机 化 分组,吉西他滨 1,000 mg/m2 days 1 + 8 Plus 卡铂 AUC 4 day 1,每21天重复 6 疗程,复发性卵巢癌 铂类治疗后大于6个月复发 分层 无进展间期 (6-12,12个月) 一线化疗 (铂类 紫杉醇) 可测量 vs 可评估 主要终点事件 = PFS,吉西他滨/卡铂 vs 卡铂: 研究设计,卡铂 AUC 5 day 1,每21天重复 6 疗程,Carbo = 卡铂 Gem = 吉西他滨 PFI = 无进展间期 PFS = 无进展生存时间,Pfisterer J, et al. J Clin Oncol. 2006; 24:4699-4707.,AGO OVAR 2.5 主要终点事件: 无进展生存时间,吉西他滨: 中位 = 8.6 个月 进展: 12.4%,卡铂: 中位 = 5.8 个月 进展: 12.9%,卡铂组 (N=178),吉西他滨组 (N=178),Log-rank 检验P值 = 0.0038 未调整 HR = 0.72 (0.57 to 0.90) 调整后的 HR* = 0.71 (0.57 to 0.89),* 根据无进展生存间期、肿瘤大小调整,Pfisterer J, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4699-4707.,AGO = Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie; GCb = 吉西他宾; Cb = 卡铂,AGO OVAR 2.5 有效性结果: 总生存时间,0.0,0.8,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.9,1.0,0.1,0,6,12,18,60,54,48,42,36,30,24,生存的患者比例,月,中位 = 18.0 个月 死亡: 18.5%,中位 = 17.3 mo 死亡: 22.5%,卡铂组 (N=178),吉西他滨组 (N=178),* 根据无进展生存间期、肿瘤大小、患者一般状态调整,Log-rank p-value = 0.7349 未调整 HR = 0.96 (0.75 to 1.23) 经调整* HR = 0.92 (0.72 to 1.16),Pfisterer J, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4699-4707.,AGO = Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie; GCb = 吉西他滨; Cb = 卡铂,GCIG CALYPSO 临床试验,卵巢癌铂类 敏感病例分层 : 0.5-2 cm,随 机 分 组,脂质体阿霉素 30 mg/m2 卡铂 AUC = 5 q 28 days x 6,紫杉醇 175 mg/m2 卡铂 AUC = 5 q 21 days x 6,GCIG = Gynecologic Cancer Intergroup PFS = 无进展生存时间 PLD = 脂质体阿霉素,病例入组已完成 (目标入组 864名患者) 无进展生存时间为主要终点事件,Farletuzumab (MORAb-003)在铂类敏感上皮性卵巢癌中的研究: 设计原理,FRA 在大多数的上皮性卵巢癌中过表达; 在大多数正常组织中不表达 MORAb-003与FRA的结合阻碍了Lyn激酶诱导的磷酸化过程; 介导了FRA表达的肿瘤细胞杀伤作用; 在肿瘤细胞异种移植物模型中表现出抑制肿瘤生长的作用 MORAb-003单药的 I 期研究证明：该药物没有显著副反应，提示对于铂类耐药的上皮性卵巢癌有效。,MORAb-003 在铂类敏感卵巢癌中应用: II期临床研究设计,铂类敏感的上皮性卵巢癌 6-18 个月缓解后初次复发 伴有CA125 评估的病灶 (入组58例; 符合研究条件54例),无症状的复发患者,采用单药 Farletuzumab 直至疾病进展 (n = 28),先采用 卡铂/紫杉类 方案化疗 + Farletuzumab 共 6 疗程 (n = 26),有症状的复发病例,比较第一次和第二次缓解时间的长短,对有反应者Farletuzumab 维持,单药 ORR,联合用药 ORR,Armstrong DK, et al. ASCO 2008. Abstract 5500.,所有组 MORAb-003: 100 mg/m2 周疗 试验期 ：前6 名受试者 接受37.5 mg/m2 和 后6名受试者 接受62.5 mg/m2 联合治疗组每 21天用药 x 6 疗程 卡铂: AUC 5-6 紫杉类 紫杉醇 175 mg/m2 经 3 小时 或 多西他塞 75 mg/m2,MORAb-003-002 II期研究: 治疗组,Armstrong DK, et al. ASCO 2008. Abstract 5500.,初次和再次缓解的时间比较: n = 6,Data as of May 5, 2008.,Armstrong DK, et al. ASCO 2008. Abstract 5500.,根据RECIST判定 MORAb-003-002 的临床反应率 (联合化疗),最佳反应率 完全缓解: 7.4% 部分缓解: 62.9% 疾病稳定: 25.9% 疾病进展: 3.7% 根据截止2007年12月3日提交的所有扫描结果 ( 30%) 根据每家医疗机构对疗效的独立判定 MORAb-003 耐受性良好; 在联合化疗组未见毒性增加,总有效率: 70.3%,患者获益: 96.3%,Armstrong DK, et al. ASCO 2008. Abstract 5500.,二次肿瘤细胞减灭术,有争议 定义不一致 二次细胞减灭术的收益似乎仅限于那些对于术后化疗有效的患者: 无进展间期12月 孤立复发病灶 病灶 完全切除,PFI = 无进展间期,进展间期 月 12 12 12 17.5 36 24 12-24 24,卵巢癌二次肿瘤细胞减灭术: 术后生存,作者 Janicke Segna Zang Gadducci Eisenkop Munkarah Scarabelli Tay 总数/范围,年代 1992 1993 2000 2000 2000 2001 2001 2002,患者 30 100 60 30 114 25 148 46 553,中位生存时间 月 16 16.6 13 21 16.8 26 13-26,进展间期 月 12 12 12 17.5 12 24 12 12,中位生存时间 月 8 8.8 8 15 25 42 12 6 6-42,中位生存时间 月 (P) 29 (0.002) 22.9 (0.007) 12 (0.02) 25 (0.04) 56.8 (0.005) 57 (NS) 32 (0.001) 39 (0.001) 12-56,TTP = 进展间期,GOG 213-研究负责人Robert Coleman,适合手术?,复发性卵巢癌或腹膜癌 无治疗间期 6月,是,否,手术,非手术,卡铂 + 紫杉醇,卡铂+紫杉醇 + 贝伐单抗 + 贝伐单抗维持治疗,随机入组,GOG = 妇科肿瘤组 TFI =无治疗间期,无铂间期对反应率的影响,Markman M, et al. J Clin Oncol. 1991;9(3):389-393. Gore ME, et al. Gynecol Oncol. 1990;36:207-211. Blackledge G, et al. Br J Cancer. 1989;59:650-653.,GOG 近期对铂类耐药卵巢癌 的II期研究,研究 药物 有效率/评价 126-B 顺铂 & 环孢霉素A 3/23 (13%) 无活性 126-C 六甲密胺 3/30 (10%) 无活性 126-D 吡唑啉吖啶 2/24 (8.4%) 无活性 126-E PSC833 + 紫杉醇 1/16 (6%) 无活性 126-G CI-958 1/25 (4%) 无活性 126-H 吉西他滨 (24 h) 1/25 (4%) 无活性 126-I 9-氨基-喜树碱 8/58 (14%)中度活性 126-J 多西他塞 13/58 (22%) 活性 (紫杉醇化疗后),Bookman MA. Semin Oncol 2002;29(suppl 1):20-31.,CDDP = 顺铂 GOG = 妇科肿瘤组,GOG 近期对铂类耐药卵巢癌 的II期研究,研究 药物 有效率/评价 126-K 奥沙立铂 1/25 (4%) 无活性 126-L 吉西他滨/顺铂 9/57 (16%) 中度活性 126-M Ixabepilone 7/50 (14%) 中度活性 126-N 紫杉醇周疗 10/48 (21%) 活性 (紫杉醇化疗后) 126-O Triapine-顺铂 不可行 126-P 紫杉醇 & Celecoxib 提前终止 126-Q 培美曲塞 10/48 (21%) 活性 126-R Abraxane 正在患者入组阶段,Bookman MA. Semin Oncol 2002;29(suppl 1):20-31.,CDDP = c/s-diamminedichloroplatinum (cisplatin) GOG = gynecologic oncology group,铂类耐药的上皮性卵巢癌中培美曲塞的应用:GOG II期研究计划,Miller DS, et al. ASCO 2008. Abstract 5524.,复发或耐药的上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌，经 其他优先治疗方案治疗而失败的患者,培美曲塞 900 mg/m2 静滴，每21天一疗程；先前接受过放疗的患者，培美曲塞初次使用时按照1级剂量较小用量开始， 直至疾病进展或出现毒副作用阻碍进一步治疗,GOG评价培美曲塞的II期研究: 临床反应,Miller DS, et al. ASCO 2008. Abstract 5524.,*1 名患者仍在治疗中.,复发性卵巢癌三苯氧胺治疗 Cochrane综述,13 个研究 (11个非随机, 1 个非随机的II期研究以及1个随机的临床研究) 568名妇女中的59 名 (10.4%) 接受三苯氧胺治疗后获得了客观反应 (RR) RR 从 0%到56%各不相同 疾病稳定的时间,从来自8个研究356名患者中的109名(30.6%)来看 ，从4周到更久不等 缺乏足够的数据来评估 RR持续时间, 生存时间,或三苯氧胺在生活质量方面的作用 尚无来自随机对照研究的可信资料,Williams CJ. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(2):CD001034.,RR =反应率,GOG 的经验,GOG 160: Trastuzumab GOG 170 人白介素-12 (170B) Lapatinib (170G) Gefitinib (170C) Vorinostat (170H) Bevacizumab (170D) Temsirolimus (170I) Imatinib (170E) Enzastaurin (170J) Bay 43-9006 (170F) Mifepristone (170K),GOG正在进行的 II期研究,无足够活性 下结论尚早 有活性,GOG = Gynecologic Oncology Group,卵巢癌试验性治疗中抗血管生成药物,药物 靶点 配体结合: 贝伐单抗 VEGF-A VEGF-Trap VEGF-A, -B, -C, -D, -E, PIGF-1 和 -2 受体结合: Volociximab 51 integrin IMC-1121B VEGFR-2 受体酪氨酸激酶抑制剂: Valatanib VEGFR-1, -2, -3, PDGFR, and c-kit Sunitinib PDGFR, VEGFR-1, -2, -3, c-kit, Flt-3 AMG-706 VEGFR-1, -2, -3, PDGFR, and c-kit Sorafenib Raf, VEGFR-2, -3, Flt-3, c-kit, PDGFR- 非受体激酶抑制剂: Temsirolimus, everolimus mTOR Enzastaurin PKC- Dasatinib Src 激酶,EGFR = 表皮因子生长受体; Mab = 单克隆抗体; mTOR = mammalian target of rapamycin; PDGF-R = 血小板源性生长因子受体; PKC-b = 蛋白激酶 C-beta; VEGF = 血管内皮生长因子,上皮性卵巢癌治疗中以VEGF为靶点治疗的原理,人类肿瘤 VEGF 在上皮性卵巢癌中的过表达与以下相关 腹水形成 恶性进展 预后不良 临床前期实体瘤模型 抗VEGF的治疗: 延缓肿瘤进展 控制恶性胸腹水 与细胞毒性药物有协同作用,Han ES, et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2007;7(10):1339-1345. Burger RA. J Clin Oncol. 2007;25(20):2902-2908.,VEGF = 血管内皮生长因子,以VEGF为靶点的药物 通路,VEGFR-2,VEGFR-1,内皮细胞,小分子抑制剂,VEGF,可溶性 VEGFRs (VEGF-TRAP),Podar K, et al. Blood. 2005;105(4):1383-1395.,VEGF = 血管内皮生长因子 VEGFR = VEGF受体,贝伐单抗 毒性,蛋白尿 (通常 G1 G2) 皮肤粘膜出血 常见 G1 鼻出血 罕见 (可能为致命的) G2-G4 肿瘤部位出血 (主要发生在肺癌的临床研究中) 动脉血栓 不常见 (3% - 5%) 危险因素: 年龄 65, 先前动脉血栓病史 静脉血栓的风险并不增加 胃肠道穿孔 伤口愈合 穿孔不常见 (占实体瘤患者人群的2% - 4% ) 伤口裂开的比例 1%,Han ES, et al. Expert Rev Anticancer Ther. 2007;7(10):1339-1345. Burger RA. J Clin Oncol. 2007;25(20):2902-2908.,G1, G2 = 免疫球蛋白 GI = 胃肠道 TE = 血栓栓塞,贝伐单抗在卵巢癌中的II期研究,Cannistra SA, et al. J Clin Oncol. 2007;25(33):5180-5186. Burger RA, et al. J Clin Oncol. 2007;25(33):5165-5171. Garcia AA, et al. J Clin Oncol. 2008;26(1):76-82.,CR = 完全反应 GI = 胃肠道 PR = 部分反应,贝伐单抗用于卵巢癌治疗的 胃肠道穿孔情况,Han E, et al. Gynecol O