课件：抗生素的应用.pptVIP

抗生素的合理应用,首都医科大学大兴教学医院 呼吸科 张永祥,2019,-,1,内容,1.抗生素的作用机制； 2.抗生素的种类及应用； 3.抗生素的用法及注意事项； 4.抗生素的耐药； 5.抗生素的DDD。,2019,-,2,被感染的机体,机体防御机能,被感染的疾病,体内过程（药物动力学）,不良反应,病原体,抗菌药,抗菌治疗作用（药效学）,耐药性,2019,-,3,病原治疗和经验治疗,抗菌药,病原菌、病原学诊断及敏感试验,机体病灶（感染部位）临床诊断,病原治疗 明确,不明确 经验治疗,2019,-,4,2019,-,5,按抗菌药物作用特点分4类,繁殖期杀菌药，如青霉素类及头孢菌素类； 静止期杀菌药，如氨基糖苷类； 速效抑菌药，如四环素类、氯霉素类及大环内酯类； 慢效抑菌药，如磺胺类。 目前临床几乎占70%应用具有杀灭繁殖期细菌的-内酰胺环类抗生素。,2019,-,6,抗生素的后效应 Post antibiotic effect （PAE） 细菌接触抗生素后，去除抗生素细菌 仍然受到抑制的现象,2019,-,7,TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间,3040% 起效 4050% 有效清除细菌,2019,-,8,氟喹诺酮类 氨基糖甙类,AUC/MIC,2019,-,9,mutant prevention concentration，MPC Mutant selection window， MSW,防细菌耐药变异浓度(MPC),2019,-,10,抗生素的种类,-内酰胺类抗生素； 氨基糖苷类； 喹诺酮类； 大环内酯类抗生素； 糖肽类抗生素； 林可霉素和克林霉素； 四环素类； 抗真菌药,2019,-,11,各种内酰胺类抗生素,1、青霉素类 2、头孢菌素类 3、头霉素 4、内酰胺酶抑制剂 5、碳青酶烯类 6、其他,2019,-,12,1. 青霉素类,口服:青霉素VK, 阿莫西林，氨苄西林 注射: 青霉素G: 剂量160-960万U/日,个别脑膜炎用量可1000万U/日,要分次给,每次500万U,主要用于G(+)菌. 新青II: (苯甲异恶唑青霉素)剂量4-8g/日 氨苄青霉素: 剂量4-12g/日 氧哌嗪青霉素:剂量8-20g/日,已替代了羧苄和磺苄青霉素,对G(-)杆菌,绿脓杆菌和厌氧菌有效,但对产酶金葡菌无效.,2019,-,13,阿莫西林克拉维酸钾片,1.抗菌谱：G+菌如各种链球菌（需氧粪链、肺炎链、化脓链、草绿色）、金葡（除MRSA）、杆菌如棒状、炭疽、李斯特菌、厌氧梭状芽孢杆菌，及消化球菌与消化链球菌等；G-菌如大肠埃希、变形、克雷伯、沙门、志贺菌属、百日咳杆菌、布鲁菌、霍乱、厌氧拟杆菌（脆弱拟杆菌）、淋球菌、脑膜炎双球菌；对一些产-内酰胺酶肠杆菌属、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌有效。对高度耐药肠杆菌属、铜绿及MRSA无效。 2.用于阿莫西林、氨苄、1代头孢无效的呼吸道、泌尿生殖系、皮肤软组织、骨关节及其他感染。 3.用量：剂型有5种【228.5mg（200+28.5）、375mg（250+125）、457mg（400+57）、625mg（500+125）、1000mg（875+125）；轻中度感染375mg，q8h、重度感染625mg，q8h；疗程710天。40KG以下儿童（以阿莫西林计算）：小于3月15mg/kg，q12h；3月以上25mg/kg45mg/kg，q12h或20mg/kg40mg/kg,q8h。,2019,-,14,2. 头孢菌素类,1.一代头孢 2.二代头孢 3.三代头孢 4.四代头孢 5.头霉素类 6.氧头孢烯类（氟氧头孢、拉氧头孢）,2019,-,15,一代头孢菌素,主要有： 头孢唑林 头孢氨苄 头孢羟氨苄 头孢拉定 头孢噻吩 头孢沙定 头孢硫脒 头孢替唑,2019,-,16,一代头孢菌素特点,对G+包括P敏感或耐药的产酶的金葡菌抗菌作用优于第二代和第三代头孢菌素。 对金葡菌产生的内酰胺酶稳定性大于二、三代。 对G-杆菌产生的内酰胺酶不稳定，且对G-菌作用弱。 对绿脓杆菌和多数厌氧菌（脆弱类杆菌）无效。 某些一代品种有一定的肾毒性。,2019,-,17,二代头孢菌素,主要有：头孢尼西（优可新） 头孢克洛（希刻劳、新达罗） 头孢丙烯 头孢替安 头孢呋辛（头孢呋辛酯、达力新、西力欣、明可欣） 头孢孟多（酯） 头孢替坦 氯碳头孢,2019,-,18,相当于二代头孢的头霉素类,1.头孢西丁 2.头孢美唑 3.头孢拉宗 4.头孢米诺,2019,-,19,二代头孢菌素特点,提高了对阴性杆菌内酰胺酶稳定性； 抗阴性杆菌活性增强，比第一代头孢菌素强，而逊于第三代头孢菌素； 对阳性球菌包括产酶耐药金葡菌仍保留较好的活性，相当于或略逊于第一代头孢菌素，较三代强； 对厌氧菌有一定作用，个别品种较强； 对绿脓杆菌无效； 肾毒性比一代低。,2019,-,20,头孢呋辛,1.抗菌谱：最有效如肺链、淋球菌、脑膜炎双球菌、卡他莫拉、大肠埃希、克雷伯、流感嗜血、奇异变形、链球菌属、葡萄菌属、沙门菌属、志贺菌属；有效为厌氧菌（除脆弱拟杆菌）；无效如不动杆菌属、沙雷菌属、MRSA、肠杆菌属、吲哚阳性变形杆菌、铜绿、肠球菌、支原体、衣原体。 2.用于：呼吸、泌尿生殖、骨关节、皮肤软组织及其他感染。 3.剂量：口服成人0.125g bid0.5g bid（常用0.25g bid）；儿童5岁以下1015mg/kg bid（干混悬剂），512岁2030mg/kg分2次/日。注射成人0.75g q8h1.5g q6h；儿童50100mg/kg 分34次/日给药，严重感染不低于100mg/kg 但不超过成人最高量。,2019,-,21,头孢克洛胶囊,1.抗菌谱：有效如金葡、表葡、溶链、肺链、流感嗜血杆菌（不产酶）、卡他莫拉、克雷伯、大肠埃希、奇异变形、淋球菌、沙门菌属、志贺菌属、白喉、梭状芽孢杆菌属、脑膜炎球菌；无效：吲哚阳性变形、沙雷菌属、不动杆菌属、肠球菌属及铜绿。 2.用于呼吸、泌尿生殖、皮肤软组织、口腔、眼科感染。 3.剂量：成人250mg q8h 最大不超过4g/d；儿童20mg/kg 分3次，严重感染加倍但不超过1g/d。,2019,-,22,三代头孢菌素,主要有 口服 头孢地尼 头孢克肟 头孢布烯 头孢他美酯 头孢特仑酯 头孢泊肟酯 头孢托仑匹酯,注射 头孢唑南 头孢哌酮 头孢曲松 头孢噻肟 头孢匹胺 头孢地嗪 头孢唑肟 头孢他啶,2019,-,23,三代头孢菌素特点,对G阴性杆菌产生的广谱内酰胺酶高度稳定； 对革兰阴性肠杆菌科细菌有强大抗菌活性，明显超出一代和二代； 抗菌谱广，对绿脓杆菌与厌氧菌有不同程度的抗菌作用； 对G+球菌抗菌作用不如一代和某些二代； 体内分布较广，多数品种组织通透性较好，各种体液、组织、滑膜腔或浆膜腔及脑膜炎症时脑脊液内均能达到有效药物浓度，也能通过胎盘抵达胎儿血液循环。,2019,-,24,头孢哌酮 (cefoperazone)主要由胆道排泄(80%) 头孢噻肟 (cefotaxime)代谢产物对G(+)菌有效 头孢唑肟 (ceftizoxime)对G(-)杆菌杀菌作用强 头孢曲松 (ceftriaxone)半衰期长达小时 头孢他定 (ceftazidime)对绿脓杆菌效果明显 头孢地嗪 (cefodizime)有提高细胞免疫功能,2019,-,25,头孢曲松,1.抗菌谱：最有效为敏感肠杆菌、淋球菌、肺链、化链、流感嗜血杆菌、脑膜炎双球菌；较有效为MSSA及厌氧菌（除脆弱拟杆菌）；有效为铜绿与脆弱拟杆菌；无效为肠球菌、耐药肠杆菌、梭状芽胞杆菌、军团菌、支原体、衣原体、MRSA。 2.用于呼吸、腹腔、泌尿生殖、皮肤软组织、骨关节、耳鼻喉、其他感染。 3.剂量：12g/d分12次给药，最大4g/d；儿童50100mg/d 分12h1次。,2019,-,26,头孢哌酮（舒巴坦）,1.抗菌谱：对大多数G+与G-菌大部分厌氧菌有效；对肠球菌及脆弱拟杆菌、支原体、衣原体、军团菌无效。 2.用于呼吸、泌尿、胆系感染、皮肤软组织、术后感染、脑膜炎败血症。 3.剂量：成人212g/d分24次给药；儿童25100mg/kg，q12h或2550mg/kg q6h。,2019,-,27,第四代头孢菌素： 与第三代头孢相比，其主要药效学优点是对产染色体酶的细菌有效，但目前应用的第四代头孢及第三代头孢对产超广谱-内酰胺酶的细菌无效，也不适用于厌氧菌感染。 头孢吡肟（Cefepime）对多种内酰酶稳定，抗菌活性较第三代头孢菌素强，t1/2为1.2-1.7h,80-92%由肾排出，蛋白结合力为5-10%. 其他如头孢匹罗。,2019,-,28,头孢菌素抗菌谱,G+ G- 一代 + + 二代 + + 三代 + + 四代 + +,2019,-,29,4 内酰胺酶抑制剂,舒巴坦（sulbactam): 优立新（unasyn):是氨苄青霉素和舒巴坦的合剂，比例为2:1 ，750mg的优立新含氨苄500mg和舒巴坦250mg 舒普深（sulperazon)：头孢哌酮0.5g和舒巴坦0.5g以1:1 的合剂 棒酸 (clavulanic acid): 安灭菌(augmentin):是羟氨苄青霉素 250mg和棒酸 125mg 2:1 的合剂。（安灭菌1.2g/支，力白汀600mg/支） 特美汀(timentin):是替卡西林(ticarcillin) 3g和棒酸 0.1-0.2g 的合剂 他唑巴坦(tazobactam)： 特治星(tazocin)，是他唑巴坦和哌拉西林以1:8 合剂,2019,-,30,5碳青酶烯类,1、伊米配能（Imipenem)又名泰能，和cilastatin以1：1组成，减少对肾毒性，对G(+)菌、肠杆菌科、绿脓杆菌、厌氧菌均有较强的作用，用量1-1.5g/d. 2、美洛配能（Meropenem)作用基本同泰能，对肾脱氢肽酶稳定，不良反应少。不需加西司他丁。剂量13g/d，脑膜通透性稍好。 3、帕尼培南(Panipenem)和倍他米隆（betamipron)以1：1配制的合剂，对G+、G-、需氧菌和厌氧菌均有强大的抗菌活性。,2019,-,31,其他,氨曲南（aztreonam)对肠杆菌科和绿脓杆菌作用强。,2019,-,32,二.喹诺酮类,第一代：萘丁酸、吡哌酸.主要用于泌感。 第二代：诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星 左旋氧氟沙星。用于肠道感染。 新一代：司帕沙星、托氟沙星、加替沙星、格 帕沙星.曲伐沙星、莫西沙星、克林沙星、吉米沙星对肺炎球菌等革兰阳性球菌和厌氧菌活性加强。,2019,-,33,新喹诺酮类抗菌药物的应用价值,新喹诺酮（呼吸喹诺酮） 左氧氟沙星、司帕沙星、格帕沙星、曲伐沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星等； 与大环内酯类似具有对非典型致病相同甚至更好的活性，同时也对肺炎链球菌，甚至包括耐青霉素肺炎链球菌也有理想的抗菌活性。,2019,-,34,喹诺酮类的适应症,1、最适合用于肠道感染：如伤寒、痢疾、霍乱。 2、对布氏杆菌、军团菌、结核杆菌也有效 3、对绿脓杆菌感染有效，最好为环丙沙星 一、二代对革兰阳性球菌无效，对厌氧菌、奴卡菌无效，对MRSA不如万古霉素 新一代对革兰阳性球菌和厌氧菌亦有效,2019,-,35,喹诺酮类的不良反应,1、皮疹 2、胃肠道不适 3、欣快感和失眠 4、淤胆性肝炎 5、与茶碱有相互竟争排泄 6、交叉耐药性 7、影响小儿软骨发育，孕妇慎用。,2019,-,36,左氧氟沙星,1.抑制DNA旋转酶（拓扑异构酶），阻止DNA复制。对大多数肠杆菌科，不动及铜绿、流感嗜血杆菌、淋球菌等G-菌，及G+菌如部分MSSA、肺链、化链、溶链有效，对支原体、衣原体及军团菌有效；对厌氧菌及肠球菌较差。 2.用于呼吸、泌尿生殖、皮肤软组织、肠道及其他感染。 3.剂量：0.40.5g/d。,2019,-,37,三、大环内酯类,老的大环内酯类 新的大环内酯类 红霉素 罗红霉素 麦迪霉素 甲红霉素（克拉霉素） 螺旋霉素 阿奇霉素 白霉素 地红霉素 交沙霉素,2019,-,38,大环内酯类的结构分类,14环： 红霉素 罗红霉素 甲红霉素（克拉霉素） 地红霉素 15环：阿奇霉素 16环：麦迪霉素，螺旋霉素 ，交沙霉素,2019,-,39,新大环内酯类的优点,1、半衰期长 2、胃肠道反应少 3、对肝功能影响小,2019,-,40,红霉素,1.抑制核糖体50s亚基而抑制蛋白质合成。对葡萄球菌、各链球菌、支原体与衣原体、一些螺旋体如梅毒、G+杆菌及少数分支杆菌也有效。肠杆菌科与绿脓无效。 2.剂量：口服成人250mg q6h或500mg bid，最大4g/d，儿童3050mg/kg，分2次；静脉已禁用。,2019,-,41,克拉霉素,1.为14元环类，对G+菌如金葡、肺链、化链及单核细胞增多性李斯特菌较红霉素略强；对G-菌如流感与副流感嗜血杆菌嗜肺军团菌比红霉素强24倍，对卡他莫拉、淋球菌有效；对麻风及非结核分支杆菌有效；对HP较好；对肺炎支原体与衣原体。 2.用于敏感菌的呼吸、皮肤软组织、泌尿生殖、口腔、HP等。 3.剂量：成人250500mg bid，治疗分支杆菌与HP为500mg bid；儿童7.5mg/kg，bid。体重40kg以上同成人。,2019,-,42,阿奇霉素,1.15元环，抗菌谱更宽，对G-菌比红霉素强28倍，对G+球菌如葡萄球菌、链球菌属等比红霉素弱，对肺炎支原体是大环内酯类最强的。对MRSA、变形、沙雷菌属、铜绿、摩根杆菌无效 2.组织浓度是血清10100倍。 3.用法：成人静脉点滴0.5g 12天后该口服，0.5g qd；儿童1012mg/kg/d 共5天，或第一天后减半，共5天。,2019,-,43,四、磺胺类,复方磺胺嘧啶甲唑（SMZ+TMP) 磺胺嘧啶（SD) 五、四环素类 四环素 土霉素 强力霉素（多西环素） 美满霉素（米诺环素）,2019,-,44,六、氯霉素,广谱抑菌剂 对革兰阴性菌作用较革兰阳性菌强 肠杆菌科细菌均对氯霉素较为敏感 革兰阳性菌如白喉杆菌、李斯德菌属等大多敏感 部分金葡菌及表皮葡萄球菌已相当耐药 对厌氧菌的活性很好。 脂溶性好，易透过血脑屏障,2019,-,45,七、氨基糖甙类,链霉素 丁胺卡那 庆大 妥布霉素 卡那 萘替米星 依替米性,2019,-,46,氨基甙类抗生素的意义与投药方法,1.氨基甙类抗生素是治疗肺炎的常用药物，氨基甙类联合-内酰胺类治疗重症或耐药细菌肺炎更是值得推荐的方案之一； 2.研究表明，氨基甙类日剂量一次使用与分二、三次使用相比，疗效没有变化，耳、肾毒性有所减少。,2019,-,47,八、糖肽类,万古霉素、去甲万古霉素 窄谱杀菌剂，对革兰阳性球菌有强大抗菌活性，艰难梭菌高度敏感。尤其对MRSA、MRSCoN等耐甲氧西林的葡萄球菌。 替考拉宁(壁霉素) 抗菌谱与万古霉素相似。抗菌活性强于万古霉素。半衰期40-70小时，每天用药一次。,2019,-,48,林可霉素（Lincomycin） 克林霉素（Clindamycin） G+、厌氧菌， 骨组织中浓度高，骨髓炎,其 他,2019,-,49,克林霉素,1.作用于核糖体50s亚基，抑制蛋白质合成； 2.抗菌谱：G+菌的金葡、表葡、溶链、肺炎球菌、草链，白喉杆菌、破伤风、奴卡菌；G-菌如消化球菌、消化链球菌、丙酸与双歧杆菌、脆弱类杆菌、产气荚膜杆菌、梭杆菌属等厌氧菌；大多数放线菌。 3.适用于呼吸、泌尿、女性盆腔与生殖系、皮肤软组织、骨关节、腹腔及其他感染。 4.剂量：口服150mg450mg，qid；静脉点滴0.64.8g，分24次。,2019,-,50,九、抗结核药,异菸肼、异菸腙 乙胺丁醇 利福平、利福定、利福喷丁、利福布丁 吡嗪酰胺 链霉素 左旋氧氟沙星,2019,-,51,十、抗厌氧菌药,甲硝唑、替硝唑及奥硝唑,2019,-,52,十二.抗真菌药,多烯类：两性霉素B及脂质体 咪唑类：酮康唑、咪康唑、氟康唑 伊曲康唑 烯丙胺类和苄胺类：盐酸特比萘芬、盐酸萘替芬、丁萘芬浅表真菌感染 制霉菌素 5氟胞嘧啶作用于DNA和蛋白合成,2019,-,53,抗生素的不良反应,1、皮疹 2、血象的变化 3、肝功能损伤 4、肾功能损伤 5、药物热 6、软骨发育受影响 7、过敏性休克,2019,-,54,抗菌药物的合理应用含义,1.适当的适应症； 2.适当的药物； 3.适当的患者； 4.适当的信息（药物与疾病）； 5.适当的观察（不良反应）。,2019,-,55,抗菌药的药效动力学分类,（下接后页）,2019,-,56,抗菌药的药效动力学分类（续前表）,2019,-,57,浓度依赖型抗菌药的主要参数指标是： C max/ MIC810，或AUC/MIC 100125时可获良好疗效，亦可防止在治疗过程中产生耐药突变株。 时间依赖型抗菌药主要参数指标是 T MIC 4050，即血药浓度达到或超过MIC 的时间达到两次给药间期的4050，细菌清除率可达85以上。,2019,-,58,抗菌药物不合理应用的危害,1.细菌产生耐药性； 2.菌群失调与二重感染； 3.药不对症，感染加重与恶化; 4.药源性不良反应或疾病; 5. 增加医疗费用负担.,2019,-,59,联合应用抗生素的目的,1.对付耐药菌； 2.扩大抗菌谱； 3.增加抗菌活性。,2019,-,60,G+菌;青霉素类、头孢一、二代、红霉素及 阿奇霉素、克林霉素、泰能、万古霉 素 G-菌：氨基糖甙类、头孢三代、喹诺酮类、 泰能 抗厌氧菌：青霉素、甲硝唑、克林霉素,抗菌药物的选择,2019,-,61,可选用，按原治疗量或略减量 红霉素、克林霉素、阿莫、头孢哌酮、头孢曲松、甲硝唑、莫西沙星、伏立康唑 可选用，剂量需中等度减少者 青霉素、头孢1代、头孢呋辛、亚胺培南、SMZ+TMP* 避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用 氨基糖苷类、万古霉素 不宜用者 四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸,*在血药浓度监测条件下应用 *除多西环素外,肾功能减退时抗菌药物的选择,2019,-,62,药物 对肝脏的作用 肝病时应用 大环内 酯类自肝胆系统清除减少； 按原量慎用减量应用， 酯化物具肝毒 避免应用其酯化物 林可类 半减期延长，清除减少转氨酶增高 减量慎用 氯 在肝内代谢减少，血液系毒性 避免使用 利福平 可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致 避免使用，尤应 高胆红血症 避免与异烟肼同用 异烟肼 乙酰肼清除减少，具肝毒性 避免使用或慎用 两性B 肝毒性、黄疸 禁用 哌拉、阿洛 肾、肝清除，肝病时清除减少 严重肝病时间减量慎用 噻肟、噻吩 肾、肝清除，严重肝病清除减少 严重肝病时间减量使用,肝功能减退时抗菌药物的应用,2019,-,63,肝功能减退时适用的抗菌药,-内酰胺类 多粘菌类 氨基糖苷类 磷霉素 万古霉素类,2019,-,64,妊娠早期避免应用 妊娠后期避免应用 妊娠全程避免应用 权衡利弊 谨慎应用 妊娠全程可应用,、甲硝唑、乙胺嘧啶、利福平、金刚烷胺,磺胺药、氯霉素,四环素类、红霉素酯化物、氨基糖苷类、喹诺酮类、异烟肼、磺胺药、碘苷、阿糖腺苷,氨基糖苷类、异烟肼、氟胞嘧啶、氟康唑、（去甲）万古霉素,青霉素类、头胞菌素类、其他内酰胺类、磷霉素、林可霉素类、大环内酯类（除酯化物如克拉）,妊娠期抗菌药物的选用,2019,-,65,2019,-,66,2019,-,67,抗生素的过敏反应,氨苄西林引起的荨麻疹,氟氯西林引起的斑丘疹,2019,-,68,2019,-,69,抗生素过敏反应处理流程,抗生素不良反应,病史与查体,怀疑过敏？,是,否,非免疫介导的药物不良反应,即刻反应,延迟反应,推测为IgE介导的过敏性休克，血管神经性水肿，荨麻疹，支气管痉挛,过敏性休克患者可进行血清类胰蛋白酶皮试,处理：避免应用、脱敏、教育、信息上报,轻度皮肤斑丘疹,严重反应,处理：避免应用、梯度激发、教育、信息上报,处理：避免应用、教育、信息上报,2019,-,70,在1942年3月,1位33岁妇女在美国一家医院死于链球菌sepsis,当时医务人员尽了最大努力,医生不能控制她的菌血症.然后医生找到了少量的新上市的称为penicillin的物质,小心的为她注射，之后反复注射,患者血液中的链球菌被清除,患者完全康复, 她存活到90岁.就在她奇迹存活的事隔66年后,美国1例70岁的男性感染了万古霉素耐药的肠球菌（vancomycin-resistant Enterococcus faecium，VRE)性心内膜炎，尽管对VRE效果最好的抗生素用了许多天，医生们不能消灭他血液中的细菌，患者死于菌血症. 我们又回到了无抗生素的恐怖时代！ 针对患者的multidrug-resistant bacteria,我们没有武器！ NEJM,2009,2019,-,71,多耐药菌耐药机制与药物选择,2019,-,72,多耐药菌耐药机制与药物选择,2019,-,73,多耐药菌耐药机制与药物选择,2019,-,74,研发机构、企业、政府一起投身全球抗超级微生物（ “superbugs“ ）的战争！,2019,-,75,主要的多重耐药菌,1. MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 2. MRSE 甲氧西林耐药表皮葡萄球菌 3. VRE 耐万古霉素肠球菌 4. 产超广谱-内酰胺酶(extendspectrum -lactamase，ESBLs)