课件：经验性抗菌药物治疗的临床应用.ppt

经验性抗菌药物治疗的原则与策略,天津医科大学总医院 巩 路,2019,-,1,抗感染治疗的昨天今天与明天, 20世纪40年代抗生素的问 世,开创了抗感染治疗的新 纪元, 半个世纪后的今天，抗感染治疗没有变得越来越简单而是恰恰相反，人类抗感染治疗面临新的和更为严重的挑战,2019,-,2,2011年世界卫生日主题 抵御耐药性 今天不采取行动，明天就无药可用,全球重视抗菌药的合理应用,2019,-,3,卫生部领导重视抗菌药合理应用,2011年2月，全国医疗管理工作会议上，卫生部副部长马晓伟指出要综合治理抗菌药不合理应用问题，决定在全国进行“抗菌药物应用专项治理行动” 2011年4月7日，在北京举行的世界卫生日主题活动上，卫生部副部长马晓伟表示，卫生部将采取系列措施加强抗菌药物临床应用管理，减少抗菌药物不合理使用 成立“卫生部合理用药专家委员会”，起草医疗机构抗菌药物管理办法,2011.5.6 卫生部召开“全国抗菌药物临床应用专项整治活动视频会议”,2019,-,4,2019/4/6,GONGLU,5,医院感染与细菌耐药, 抗菌药物治疗越来越多的失败主要来自于细 菌耐药 细菌耐药主要来自于医院感染 控制医院感染、合理应用抗菌药物是减缓 细菌耐药的重要环节,2019,-,5,2019/4/6,GONGLU,6,细菌耐药的产生与传播, 细菌耐药特性: 天然耐药 获得性耐药 抗生素选择性压力: 过度的处方 抗生素过度使用与滥用 不良的依赖 无控制的出售 细菌耐药性转移: 卫生环境、医院的卫生学 耐药菌发展趋势: 敏感-耐药 低浓度耐药-高浓度耐药 单一耐药-多重耐药,2019,-,6,阻断细菌耐药性的“恶性循环”,感 染,合 理 治 疗,临 床 治 愈,细 菌 消 除,不 合 理 治 疗,细 菌 未 消 除,传 播,选 择 耐 药 菌,耐 药 性 增 加,减少医院感染发生率 提高诊断与治疗的正确性 合理正确的使用抗菌药物 阻止耐药菌株的播散,2019,-,7,感染- -治疗,感染性疾病的诊断仍然是一个难题 病原学诊断是最重要的依据 但是临床经常是没有病原学之前就开始治疗 -经验性抗菌药物治疗 推断病原体-迫不得已，但是非常重要 推断感染部位-同样重要,诊断,2019,-,8,2019,-,9,2019/4/6,GONGLU,10,感染性疾病的诊断与治疗的难点,未能明确诊断的“感染” 是感染性疾病吗？ 感染部位？ 感染的病原体？ 确定的感染性疾病 耐药病原体的感染 特殊病原体的感染 特殊部位的感染 体内装置相关性感染 ,难治性感染,2019,-,10,无菌组织/体液/血液中 发现致病微生物 + 临床表现,感染病诊断的金标准,2019,-,11,2019,-,12,病原学诊断中存在的问题,不重视，送检率低 标本采集不规范 实验室设备和技术落后，观念陈旧 临床与实验室缺少沟通 临床医师不会分析细菌培养和药敏报告 不能区分定植与感染 有价值的标本、（培养vs涂片） 结合临床表现、 组织病理学,2019/4/6,GONGLU,13,应初步判定是否为感染 分析感染的部位（根据患者临床表现及相关检查） 估计感染的病原体（细菌、真菌、病毒？） 判断是社区获得性感染、还是医院感染 判断是免疫功能正常、还是免疫功能低下者 根据患者的年龄、是否有基础病 根据本地区和本医院的致病菌流行及耐药情况 应在使用抗菌药物之前送各种体液及分泌物进行细菌培养 确定最佳治疗方案：剂量、间隔、疗程、投药方式,经验性抗菌药物治疗的原则,2019,-,13,抗菌药物合理应用 基本原则,2019,-,14,2019/4/6,GONGLU,15,抗菌药物合理应用基本原则,各医疗机构应严格管理抗菌药物的使用，制定抗菌药物合理应用管理规定，实行抗菌药物分线使用，根据各级医院具体情况，保留一定数量可供选用的药物，并有计划地对同类或同代药物轮换使用，将药物合理应用纳入医院质量管理，定期进行临床考核。 非细菌性感染不用抗菌药物，逐步降低无指征应用抗菌药物的比例 必备的细菌培养、鉴定与药敏测定常规，在使用抗菌药物治疗前，应先送临床标本。当结果未出来且病情不允许耽误的情况下，在临床诊断的基础上预测可能致病原的种类，进行规范的经验治疗；一旦获得培养结果，则应参考药敏结果与临床情况调整用药方案,在应用抗菌药物时必须做出感染性疾病的初步诊断,在应用抗菌药物前必须先进性细菌培养与药敏,必须对回报的细菌培养与药敏结果进行分析,2019,-,15,2019/4/6,GONGLU,16,抗菌药物合理应用基本原则,药物更替一般应观察72小时，重症一般观察48小时 一般感染疾患的疗程：症状体征明显好转或消失后3-4天，特殊感染按特定疗程 严格防止不合理的预防用药 严格掌握联合用药的指征和原则，以期达到协同抗菌的效果和减少耐药菌的产生 在应用抗菌药物治疗时，应注意与同时使用的其他药物之间的相互作用,必须在病程记录描述及分析更换抗菌药物的理由,如延长应用抗菌药物必须在病程记录中申明理由,联合应用抗菌药物必须在病程记录中申明理由,2019,-,16,2019/4/6,GONGLU,17,抗菌药物合理应用基本原则,选择抗菌药物应从以下几方面考虑： 1. 药物的有效性：参考药物的抗菌谱、药代动力学、药效学特 点及药敏结果，选择对具体致病原疗效最好的品种 2. 药物的毒副反应 3. 本地区和本医院细菌耐药状况：选用致病原敏感的抗菌药物 4. 选用药物应以疗效相当中的窄谱、安全、价廉者优先； 5. 其他尚应考虑病情严重程度、感染发展规律及其与基础病关 系，机体生理病理、免疫功能状态，药物的相互作用等。 6. 给药途径：应根据感染的严重程度决定给药途径，尽量选用 口服给药。,2019,-,17,2019/4/6,GONGLU,18,抗菌药物合理应用基本原则,对接受抗菌药物治疗的病人，应密切观察药物的毒副作用，并采取必要的预防措施，对较长时间使用抗菌药物的病人，要重视细菌动态变化和药敏试验结果，防止菌群失调和细菌耐药性的产生 对病情复杂难治性感染的病人使用抗菌药物，应组织有关人员进行重点会诊讨论以提高治疗效果 药敏试验按卫生部要求进行质量控制，并需监测耐甲氧西林/苯唑西林葡萄球菌（MRS）、对（去甲）万古霉素敏感性下降的金黄色葡萄球菌(VISA)、耐（去甲）万古霉素肠球菌（VRE）和耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)等，有条件者应开展细菌产生的超广谱酶（ESBLs）、I型-内酰氨酶(AmpC酶)等的监测,2019,-,18,2019/4/6,GONGLU,19,抗菌药物合理应用基本原则,各医疗单位应根据当地和本单位病原菌变迁，耐药现状与抗菌药物品种应用情况，进行抗菌药物应用品种的干预，包括限用、暂停用及轮换等有计划性的保护措施 抗菌药物治疗的同时不可忽视必要的综合治疗。 制定抗菌药物治疗方案时应注重药物的成本-效果比,2019,-,19,抗菌药物 预防性应用原则,2019,-,20,2019/4/6,GONGLU,21,抗菌药物预防应用的原则,抗菌药物预防应用必须充分权衡感染发生的可能性、药物预防的效果、是否会诱导耐药菌的产生、二重感染及不良反应和价格等因素后决定是否采用； 抗菌药物的预防应用仅适用于少数经临床实践证明确有效果者。预防用药的目的在于防止一、二种细菌引起的感染，不能盲目地联合广谱抗菌药或多种药物预防多种细菌感染，反而有可能引起高度耐药菌感染而更难以控制。 仅适用于对有可能短期内起到预防效果的情况，一般不宜长期应用抗菌药物预防感染,如原发病可以治愈或缓解预防可能有效，反之尽量不用或少用。,2019,-,21,2019/4/6,GONGLU,22,抗菌药物预防应用的原则,已明确为单纯性病毒感染者不需预防应用抗菌药物 清洁手术时间较短者尽量不用抗菌药物。 在预防应用抗菌药物的同时，必须重视无菌技术、手术技巧、消毒隔离、病人营养支持、环境卫生等诸多因素。 消化道局部去污染选药条件：口服不吸收；肠道浓度高，且受肠内容物影响小；对致病菌及易移位的革兰阳性菌、革兰阴性菌、真菌有强大杀菌作用，如新霉素、红霉素和制霉菌素。,2019,-,22,抗菌药物 联合应用的原则,2019,-,23,2019/4/6,GONGLU,24,抗菌药物联合应用的原则,多数细菌性感染只需用一种抗菌药物治疗，联合用药只适用于少数情况 一般用二联即可，三联、四联并无必要，徒然增加不良反 联合用药中至少一种对病原菌具良好抗菌活性，细菌对另一种也非高度耐药者,2019,-,24,2019/4/6,GONGLU,25,抗菌药物联合应用的原则,联合用药的指征 1.致病菌不明的严重感染 2.单一药物不能有效控制的严重感染（如败血症、感染性心内膜炎等）或混合感染 3.单一药物不能有效控制的多重耐药菌株感染 4.为产生协同作用使单药剂量减小以降低药物的毒副作用 5.需长期用药治疗的疾病为防止细菌产生耐药性，如结核,2019,-,25,正确合理 选择应用抗菌药物,2019,-,26,2019,-,27,掌握每一种抗菌药物的特性,正确评价每一个临床应用的抗菌药物包括最新的抗菌药物 熟悉每一抗菌药物的抗菌活性 不是最新的更好，也不是最贵的就更好 抗菌药物的PK/PD组织穿透性 细菌的耐药性参考细菌流行病学资料/依靠当地资料 安全性掌握药物的毒副作用和特殊人群用药 费用/效益因治疗失败或副作用导致重新治疗费用更高 有效、安全、经济,2019,-,28,抗菌药物的分类,青霉素类 头孢菌素类 -内酰胺类- 单环菌素类 抗生素- 氨基糖苷类 头霉素类 大环内酯类 碳青霉烯类 四环素类 酶抑制剂类 抗菌药 - 利福霉素类 糖肽类 合成抗细菌药-喹诺酮类 合成抗菌药- 合成真菌药-氟康唑,青霉素类抗生素,2019,-,29,青霉素类的抗菌谱,不产酶 产酶 肠球菌 大肠流感 绿脓沙雷 G+菌 G+菌 沙志贺奇 不动杆菌 青霉素G + 耐酶青 + + 氨苄青 + + + 脲基青 + + + +,2019,-,30,一内酰胺/一内酰胺酶抑制剂,氨苄西林/舒巴坦 优立新 阿莫西林/克拉維酸 安美汀 替卡西林/克拉維酸 特美汀 头孢派酮/舒巴坦 舒普深 哌拉西林/他唑巴坦 特治星,2019,-,31,头孢菌素类抗生素,2019,-,32,各代头孢菌素作用比较,第一代 第二代 第三代 G + 菌 十十十 十十 十 G- 菌 十 十十 十十十 绿脓杆菌 一 一 十/十十 厌氧菌 一 十 肠球菌 一 一 一 酶稳定性 一 十 十十 透过血脑屏障 一 十 肾毒性 十十 十 ,2019,-,33,头霉烯类抗生素,一代 头霉素C 二代 头孢西叮、头孢美唑、头孢替坦 三代 头孢拉宗、头孢眯诺、拉氧头孢 氟氧头孢,2019,-,34,碳青霉烯类抗生素,肾肽霉抑制剂 复方名称 亚胺培南 西司他丁（1：1） Tienem 帕尼培南 倍他咪隆（1：1） Carbenim 美罗培南 对肾去氢肽酶- 1稳定 Meopenem 比阿培南 对肾去氢肽酶- 1稳定 Biapenem 厄他培南 对肾去氢肽酶- 1稳定 Ertapenem,2019,-,35,碳青霉烯类抗生素的特点,抗菌谱极广，抗菌活性极强，对G+菌、 G菌、需氧菌和厌氧菌均有良好抗菌活性； 对-内酰胺酶极稳定，是目前治疗产超广谱-内酰胺酶和AmpC酶菌最有效的抗生素； 有一定的肾毒性和中枢神经毒性； 由于抗菌谱超广，临床应用易造成菌群失调； 对对某些非发酵菌可能耐药如嗜麦芽窄食单孢菌、洋葱假单孢菌耐药；,2019,-,36,大环内脂类抗生素的分类,2019,-,37,大环内脂类抗生素特点,为抑菌剂，不适合治疗严重感染； 碱性环境中抗菌活性强； 对胃酸不稳定； 组织浓度高于血浓度； 主要经胆汁排泄，不透血脑屏障； 相对毒性低，变态反应发生少； 不同品种之间有交叉耐药。,2019,-,38,氨基苷类抗生素的临床应用,用于敏感需氧革兰氏阴性杆菌所至的全身感染； 联合其他抗菌药物治疗尚未查明的严重感染，最常与-内酰胺类抗生素联合使用； 与抗绿脓-内酰胺类抗生素联合应用治疗绿脓杆菌感染； 与青霉素类、万古霉素联合应用治疗肠球菌属的感染 （心内膜炎） 与其他药物联合用于治疗产ESBLs菌的治疗； 用于某些机会感染的治疗，如嗜麦芽窄食单胞菌感染,2019,-,39,喹诺酮类抗菌药的分代 （1997年V.Audriole在ICAAC中提出的另一种分代方案）,2019,-,40,多肽类抗生素,万古霉素与替考拉宁 此类药对各种G+球菌和G +杆菌具有强大的抗菌活性，主要用于MRSA、MRCNS及肠球菌的治疗；属块效杀菌剂，作用于细胞壁抑制细胞壁蛋白质的合成，体外或体内细菌对本品不易产生耐药性 主要不良反应为耳、肾毒性和变态反应红人综合症 替代药物：利奈唑胺、替加环素、达托霉素,2019,-,41,不仅要熟悉掌握每一个药物的 作用原理及抗菌活性 更要熟悉了解每个药物的 药动学及药效学,2019,-,42,2019/4/6,GONGLU,43,最低抑菌浓度概念,( Minimum Inhibitory Concentration) 抑制细菌过夜生长所需的最低抗生素浓度是最常用的体外抗菌活性评价指标。,MIC,在含有1mg/L 和0.5mg/L青霉素的培养基中分别接种一株葡萄球菌，培养过夜，如果细菌在含0.5mg/L青霉素的培养基上生长；而在含1mg/L青霉素的培养基上不生长，就认为青霉素对该葡萄球菌的MIC为1mg/L。,2019,-,43,MIC = 4.0 g/mL,0.25 g/mL,0.5 g/mL,1.0 g/mL,2.0 g/mL,4.0 g/mL,8.0 g/mL,16 g/mL,每一试管中接种入一已知细菌,抗菌素的浓度上升,根据MIC确定抗菌药物效能,2019,-,44,药代动力学, 吸收、分布 -生物利用度 代谢、排泄 -半衰期 血药浓度 峰浓度、谷浓度 Cmax、AUC,制定完整的治疗方案 给药剂量 给药途径 给药次数/间隔 治疗疗程 特殊情况给药 药物的毒性,2019,-,45,体内抗菌活性,体外抗菌活性只是抗菌药疗效的预测，真正的临床效果还受抗菌药体内代谢过程的影响,体内活性,浓度依赖的抗菌药,时间依赖的抗菌药,氟喹诺酮类 氨基糖苷类 链阳性菌素 四环素类,内酰胺类 大环内酯类 克林霉素 肟唑烷酮类,浓度超过MBC时杀菌速度和杀菌量与剂量（AUC或药物峰浓度）成正比,药物浓度超过MIC时杀菌速度与药物剂量无关与药物浓度超过MIC的时间有关,2019,-,46,PK/PD 药时曲线与抗菌作用模式,抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图,2019,-,47,MIC,血药浓度,维持时间,2019,-,48, 高于MIC的时间 随细菌耐药性的变化而变化,血清游离抗生素 的浓度,高于MIC 的时间,高于MIC 的时间,时间,时间,血清游离抗生素 的浓度,MIC,MIC,2019,-,49,经验性抗菌药物治疗时 病原体的推断,2019,-,50,根据病原菌选择抗菌药物,G+菌 葡萄球菌 链球菌 肠球菌,厌氧菌 梭状芽孢杆菌 脆弱类杆菌,真菌 酵母菌（念珠菌） 霉菌（曲霉菌）,G-菌 大肠杆菌 肺炎杆菌 绿脓杆菌 不动杆菌,G-菌 志贺氏菌 沙门氏菌 流感杆菌,2019,-,51,2019,-,52,熟悉不同部位感染的病原菌,与病原体有关的感染分类,社区获得性感染 -传染性疾病 医院获得性感染 -耐药性细菌、多重耐药菌 免疫功能低下患者感染 -机会性感染,2019,-,53,CAP、HAP的发病时间和病原体构成,48hHAP 早期5天,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,HAP 中期5天,HAP 晚期,MSSA or MRSA,肠杆菌属,肺炎克雷伯菌, 大肠杆菌,绿脓杆菌,不动杆菌属,嗜麦芽窄食假单胞菌,3,5,10,15,20,CAP48h,主要致病菌,多为非多重耐药菌，预后好,肺炎支原体,G菌为主, G菌比例较早发性HAP低,2,0,入 院 时 间（天）,多为多重耐药菌株,ATS. Am J Respir Crit Care Med.2005;171.38841,嗜肺军团菌,2019,-,54,IDSA/ SIS/ ASM/ SIDP 指南推荐腹腔感染的抗感染治疗,* Ongoing trials with moxifloxacin alone noted,2019,-,55,重症感染,2019,-,56,Importance of Adequate and Adequte Antimicrobial Treatment,Adequate antimicrobial treatment,Mortality,Increased,Decreased,Inadequate antimicrobial treatment,Ongoing bacterial proliferation and inflammation selection of drug-resistant microorganisms,Ewig et al, Thorax 2002; 57:366,2019,-,57,重症与耐药 、 广谱与窄谱,重症感染不一定是耐药菌感染，耐药菌感染可能是难治性感染但不一定是重症感染 重症感染不一定都需要广谱抗菌药物也不一定都是最新和最贵的药物 老的抗菌药物和窄谱抗菌药物不一定没有用途 了解和掌握微生物学及抗菌药物学是抗感染治疗的基础,2019,-,58,2019/4/6,GONGLU,59,哪些患者应接受起始积极的抗生素治疗,严重感染 重症医院获得性肺炎(HAP) 呼吸机相关性肺炎(VAP) 败血症或严重全身性感染（Sepsis) 严重社区获得性肺炎 严重的腹腔感染（复杂性腹腔感染） 化脓性脑膜炎 ,2019,-,59,什么时候考虑广覆盖？,病原体不明的危重症感染患者 重症的定义：血流动力学障碍、氧和障碍、多器官功能障碍、 生命体征不平稳 免疫功能严重损伤的患者病原体不明的感染 如何考虑覆盖的病原体 细菌： G菌、G菌、厌氧菌、耐药菌；真菌：念珠菌、曲霉 菌、隐球菌；其他病原微生物,2019,-,60,2019/4/6,GONGLU,61,没有获得病原学诊断如何“降阶梯”,结合临床，区别对待 初始经验性治疗的评估与再评估 评估既注重临床表现也应结合客观指标 培养结果、影像学、CRP、PCT、CPIS积分等 治疗有效：可根据评估结果进行降阶梯或继续原方案治疗后再作评估 治疗无效：重新评价：原方案覆盖不足、耐药、并发症、 诊断错误 分清原因，针对性处置，不要盲目“抗生素轮番大战”,2019,-,61,耐药菌感染,2019,-,62,2019/4/6,GONGLU,63,肠球菌属 MRSA MRSE,万古霉素,VRE VRSA VRSE,使用增加,G+球菌问题,产ESBLs 克雷白菌属 大肠杆菌,碳青霉烯类,使用增加,金属酶 卡巴配能酶 绿脓杆菌耐药 不动杆菌耐药,G-杆菌问题,真菌感染,过去10年抗生素应用变化 所带来的严重的耐药问题,2019,-,63,什么时候考虑耐药菌？,过去的90天进行抗菌治疗 医院内感染且住院5天或以上 病人所在社区或医院的某些病原体对抗生素耐药率高 在医院进行过侵袭性操作 免疫抑制性疾病或者接受过免疫抑制治疗,2019,-,64,肠杆菌科细菌耐药,ESBLs,产ESBLs与AmpC的肠杆菌科细菌（克雷白菌属、大肠杆菌及阴沟肠杆菌等） - 碳青霉烯类依然是强有力的药物 KPC酶 NDM-1 -碳氢霉烯酶,AmpC酶,KPC酶?,NDM-1酶?,2019,-,65,2008 13597株肠杆菌科细菌耐药率和敏感率（%）,百分比,亚胺培南,美罗培南,厄他培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,阿米卡星,头孢吡肟,头孢他啶,庆大霉素,2019,-,66,2019/4/6,GONGLU,67,非发酵菌耐药,膜孔通道缺失、泵激活、水解酶,能水解碳青霉烯类抗菌药物-内酰胺酶 A类获得性碳青霉烯水解酶（2f群）OXA 23-27 金属酶 KPC酶? NDM-1?,到目前为止没有一类（种）抗菌药物 对非发酵菌具100%有效,2019,-,67,68,2008 非发酵菌的耐药率和敏感率（%）,10319株,2019,-,68,万古霉素对金黄色葡萄球菌的MIC值 呈逐年上升趋势,近年来，万古霉素对70%金黄色葡萄球菌的MIC值1g/mL*,*一项自2000年1月至2004年12月UCLA医学中心对6003例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行的分析监测结果,Wang G et al. J Clin Microbiol. 2006;44:3883-3886,2019,-,69,Vancomycin Therapeutic Guidelines,A Summary of Consensus Recommendations from the Infectious Diseases Society of America, the American Society of Health-System Pharmacists, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists,Michael J. Rybak et,al: CID 2009:49 (1 August)325,2019,-,70,Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Infections in Adults and Children,Catherine Liu,Arnold Bayer, Sara E. Cosgrove, Robert S. Daum, Scott K. Fridkin,8 Rachel J.Gorwitz,Sheldon L. Kaplan, Adolf W. Karchmer, Donald P. Levine, Barbara E. Murray, Michael J. Rybak, DavidA. Talan, and Henry F. Chambers,Clinical Infectious Diseases Advance Access published January 4, 2011,2019,-,71,Tissue Penetration Tissue/Serum (%),61%,40%,20%,Peritoneal dialysis fluid,94%,40%,30%,Muscle,104%,77%,Inflammatory blister fluid,415%13,11%17%,ELF,70%,10%,0%18%,CSF,60%,50%60%,7%13%,Bone,Linezolid,Teicoplanin,Vancomycin,Tissue,1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001.,2019,-,72,多重耐药细菌 抗菌药物治疗对策,根据细菌菌药敏结果选用敏感抗菌药物进行规范治疗足剂量、足疗程 联合应用抗菌药物，以减缓耐药产生 循环使用/多样化应用抗菌药物、合理控制三代头孢菌素及碳青霉烯类抗菌药物的使用 抗菌药物PK/PD优化使用策略,2019,-,73,免疫功能低下 患者感染,机会菌感染,2019,-,74,2019/4/6,GONGLU,75,机会感染高危患者在增多,AIDS 人口老龄化 自身免疫性疾病的增多 恶性肿瘤和血液系统疾病患者生存期的延长 器官移植技术的发展 干细胞移植技术的发展与应用 免疫抑制剂和放、化疗的广泛应用 抗菌药物的广泛应用,2019,-,75,Guidelines for the Use of Antimicrobil Agent in Neutropenic Patients,Fever(temperature38.3。C)+(Neutropenia500/mm3),Low risk,Ciprofloxacin + Amoxicillin/ clavulanate (adults only),Vancomycin not needed,iv,Oral,Vancomycin needed,High risk,Vancomycin Vancomycin+ Cefepime, Ceftazidime or Carbapenem Aminogl