妊娠期糖尿病诊断标准的变迁医学幻灯片课件

妊娠期糖尿病诊断标准的变迁 历史 现状 未来,内容,妊娠期糖尿病（GDM）的概述 GDM全球流行，患病状况不容乐观 GDM带来的多种母婴妊娠不良结局 GDM诊断标准的变迁与争议 GDM历史由来与诊断标准变迁 GDM发展史上的里程碑HAPO研究 GDM诊断标准的使用现状及争议,内容,妊娠期糖尿病（GDM）的概述 GDM全球流行，患病状况不容乐观 GDM带来的多种母婴妊娠不良结局 GDM诊断标准的变迁与争议 GDM历史由来与诊断标准变迁 GDM发展史上的里程碑HAPO研究 GDM诊断标准的使用现状及争议,多种原因导致GDM患病人数不断增加,一项针对加拿大安大略省1996年至2010年间分娩的1,109,605例妇女的队列研究,导致GDM患病人数增加的原因：妊娠年龄增大、肥胖流行、饮食习惯改变、较少的运动量等,Feig DS, Hwee J, et al. Diabetes Care. 2014;37(6):1590-1596.,评估HAPO研究中15个中心的23,957名参与者的GDM患病率，所有参与者孕24-32周行75gOGTT并使用IADPSG标准对GDM进行诊断,全球GDM的患病率为17.8%，不同中心的GDM患病率从9.3%到25.5%,GDM患病率（%）,17.8%,GDM呈现全球性流行,Sacks DA, Hadden DR, et al. Diabetes Care. 2012 ;35(3):526-528.,HAPO 高血糖与不良妊娠结局 OGTT 口服葡萄糖耐量 IADPSG 国际糖尿病与妊娠研究组,杨慧霞 等. 中华妇产科杂志. 2011;46:578-581. Zhu WW, Yang HX, et al. Diabetes Care. 2013;36(3):586-590.,我国GDM流行状况不容乐观,n=14,593,n=17,186,注：两研究均使用IADPSG标准对GDM进行诊断,杨慧霞等. 妊娠合并糖尿病临床实践指南, 人民卫生出版社, 2013年5月第二版, p76. /diseases/stages-of-pregnancy.,先兆子痫 流产、早产 羊水过多 首次剖宫产,妊娠期高血糖影响孕妇正常妊娠及分娩过程,妊娠,HbA1c 血糖水平 胰岛素抵抗 高胰岛素血症 蛋白尿 妊娠期高血压,HbA1c 糖化血红蛋白,妊娠期随着血糖水平升高孕妇的血压水平、难产发生率显著增加,Zhu M, Cai J, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2014;30(6):489-496.,空腹血糖（FPG）分组（mmol/L）：1 3.5, 2 3.514.0, 3 4.014.5, 4 4.515.0, 5 5.015.5, 6 5.516.0 , 7 6.01,r=0.139，p=0.000,卡方检验=13.015，p=0.043,一项对1,058例孕妇的回顾性研究结果显示，孕22-30周的FPG水平与母亲产前动脉压水平显著正相关，FPG4.9mmol/L时难产发生风险显著增加,随访时间（年）,T2DM累积发病率（%）,综述28个GDM产后随访研究显示，GDM产后T2DM发生率最高达70%,Kim C, et al. Diabetes Care. 2002;25(10):1862-1868. Xu Y, Shen S, et al. PLoS One. 2014;9(1):e87863.,GDM孕妇产后发生糖尿病及代谢综合征的风险显著增加,发生MS的OR值为3.96（95%CI2.98-5.26）,对17项研究汇总及Meta分析显示，GDM产后发生MS的风险增加近4倍,T2DM 2型糖尿病 MS 代谢综合征,GDM孕妇产后发生动脉粥样硬化及心血管事件的风险显著增加,Gunderson EP, Chiang V, et al. J Am Heart Assoc. 2014;3(2):e000490. Kessous R, Shoham-Vardi I, et al. Heart. 2013;99(15):1118-1121.,基于大规模人群（47,909例孕妇）的随访研究显示，GDM患者远期发生心血管事件的风险增加2倍以上,*Cox多元回归模型统计，P=0.001,20年的随访研究显示，产后未发DM或MS的GDM患者颈总动脉内膜-中膜厚度显著增加,*线性多元回归模型统计，P=0.039,妊娠期高血糖导致多种胎儿不良妊娠结局,杨慧霞等. 妊娠合并糖尿病临床实践指南. 人民卫生出版社 2013年5月第二版，p101-114. /44899-stages-of-pregnancy.html,妊娠,分娩,GDM是巨大儿的独立危险因素,He XJ, Qin FY, et al. Arch Gynecol Obstet. 2015;291(4):729-735.,对12项分析GDM与巨大儿相关性的队列研究（5项）、病例对照研究（7项）进行汇总及Meta分析，结果显示GDM是巨大儿的独立危险因素,GDM孕妇的后代发生肥胖及糖代谢异常的风险显著增加,Kubo A, Ferrara A, et al. Diabetes Care. 2014 ;37(11):2996-3002. Holder T, Giannini C,et al. Diabetologia. 2014;57(11):2413-2420.,随访研究显示，胎儿期暴露于GDM高血糖宫内环境的肥胖青少年，发生IGT或T2DM的风险增加近6倍,暴露于GDM环境肥胖青少年 n=45,对照组 n=210,发生IGT或T2DM的比率（%）,OR 5.75(2.19-15.07) P0.001,31.1%,8.6%,随访研究显示，胎儿期暴露于GDM高血糖宫内环境的儿童，发生肥胖的风险显著增加，如母亲肥胖则增加更明显,BMI 体重指数 BF 体脂百分比 WHR 腰臀比 IGT 糖耐量异常,GDM,PGDM,儿童期肥胖,Metzger BE. Clin Obstet Gynecol. 2007 ;50(4):972-979.,妊娠期高血糖对孕妇和后代的不良影响形成恶性循环,PGDM 孕前糖尿病,内容,妊娠期糖尿病（GDM）的概述 GDM全球流行，患病状况不容乐观 GDM带来的多种母婴妊娠不良结局 GDM诊断标准的变迁与争议 GDM历史由来与诊断标准变迁 GDM发展史上的里程碑HAPO研究 GDM诊断标准的使用现状及争议,GDM（Gestational Diabetes Mellitus）的由来,HOET JP, LUKENS FD. Diabetes. 1954;3(1):1-12. WILKERSON HL, REMEIN QR. Diabetes. 1957;6(4):324-329.,1954. Diabetes,1957. Diabetes,比利时研究者J.P. Hoet 1954年在Diabetes杂志上发表题为“Carbohydrate Metabolism During Pregnancy” 研究论文，首次使用“metagestational diabetes”名称 同年，美国研究者Hugh Wilkerson首次进行孕妇50g葡萄糖1小时筛查试验，研究妊娠期糖耐量减退状况，相关研究论文发表于1957年的Diabetes杂志上 至此，开启了五六十年代一系列有关GDM的研究,OGTT被引入GDM的诊断,OSULLIVAN JB. N Engl J Med. 1961;264:1082-1085. OSULLIVAN JB, MAHAN CM. Diabetes. 1964;13:278-285. 照片来源于2015 DIP会议David McCance口头发言,John B OSullivan在1961开始使用现代概念的“gestational diabetes” 1964 B OSullivan和Claire Mahan发表研究，使用100g3小时OGTT对孕妇进行筛查，观察产后发生糖尿病的状况，建立首个GDM的诊断标准 该GDM诊断标准几经演变， 沿用近40年,GDM定义的确立,GDM被作为一种临床疾病始于1979年， NDDG在更新糖尿病的类型时纳入了妊娠期的糖尿病，并因血糖检测方法不同调整了OSullivan诊断阈值,同年，在第一届IWC-GDM上， Norbert Freinkel教授（代表ADA）和John Josimovich教授（代表ACOG）召集全球众多专家进行讨论，最终宣布GDM正式作为一种单独的疾病对健康存在影响，需要得到治疗，并对其进行了定义 在其后的几届IWC-GDM上 （1984、1990、1997），GDM的定义逐步建立，但关于GDM诊断标准的争议一直存在,/gd/gd_history.htm,NDDG 国家糖尿病数据组 IWC-GDM 国际妊娠期糖尿病研讨会 ADA 美国糖尿病学会 ACOG 美国妇产科学会,GDM诊断标准的变迁,1964 1978 1979 1982 1984 1986 1997 1998 2001,OSullivan & Mahan 100g3hOGTT 全血血糖 诊断切点为预测产后发生DM风险的血糖均值加2个SD 空腹90mg/dl，1h 165mg/dl， 2h 145mg/dl， 3h 125mg/dl 需两点异常,NNDG 血浆血糖 增加OSullivan切点15% 空腹105mg/dl，1h 190mg/dl， 2h 165mg/dl， 3h 145mg/dl 1st IWC-GDM 24-28周统一筛查 推荐NNDG 100g 3h OGTT标准,2st IWC-GDM 24-28周统一筛查 50g 1h 初筛（切点140mg/dl） 推荐NNDG 100g 3h OGTT标准,ADA 推荐NNDG 100g 3h OGTT标准,4st IWC-GDM 高危因素筛查策略 1或2步法：50g 1h 初筛（切点130/140mg/dl），推荐Carpenter & Coustan 100g 3h OGTT标准,ADA 采用4st IWC-GDM诊断标准,Carpenter & Coustan 酶法测定葡萄糖 修改OSullivan切点（-5mg/dl +14%） 空腹95mg/dl，1h 180mg/dl， 2h 155mg/dl， 3h 140mg/dl,/education/gdm.php,ACOG 推荐OSullivan诊断标准,ACOG 高危因素筛查策略 1或2步法：50g 1h 初筛（切点130/140mg/dl），推荐NDDG或Carpenter & Coustan 100g 3h OGTT标准,GDM诊断标准的争议,基于1964年OSullivan确立的GDM诊断标准,诊断切点用于判定妊娠期高血糖对于孕妇产后发生DM风险的影响,诊断切点根据血糖均值加2个标准差设定,没有考虑妊娠期高血糖对母亲、胎儿不良妊娠结局的影响,/education/gdm.php,HAPO研究：探讨妊娠期间高血糖对妊娠结局的不良影响,高血糖与妊娠不良结局关系（Hyperglycemia and Pregnancy Outcome, HAPO）研究，由2000年美国国立卫生研究院（NIH）发起的全球多中心前瞻性研究，纳入9个国家15个中心的25,505名孕妇,HAPO 指导委员会（Boyd E. Metzger等）,HAPO Study Cooperative Research Group, et al. N Engl J Med. 2008;358(19):1991-2002.,目的：探讨妊娠期间母亲未到显性糖尿病水平的不同程度糖耐量异常对于妊娠结局的不良影响,HAPO研究设计,2000.7-2006.4，最终纳入9个国家15个中心的23,316名非显性DM孕妇 孕24-32周进行75g OGTT，34-37周监测随机血糖，酶法测血浆葡萄糖 排除标准：空腹血糖105mg/dl（5.8mmol/L），OGTT 2h200mg/dl（11.1mmol/L），随机血糖160（8.9mmol/L） 或90百分位、剖宫产、新生儿低血糖、脐血C肽90百分位，次要结局：早产、肩难产或产伤、重症监护、高胆红素血症、先兆子痫,HAPO Study Cooperative Research Group, et al. N Engl J Med. 2008;358(19):1991-2002.,HAPO研究全球15个中心,HAPO研究筛选流程,HAPO研究中血糖分类标准,HAPO Study Cooperative Research Group, et al. N Engl J Med. 2008;358(19):1991-2002.,结果：妊娠期间随母亲血糖水平增高，主要不良结局发生率均增加,HAPO Study Cooperative Research Group, et al. N Engl J Med. 2008;358(19):1991-2002.,结果：妊娠期间母亲血糖水平每增高1SD，不良结局发生风险呈显著增加,血糖作为连续变量每增加1SD空腹血糖为6.9mg/dl（0.4mmol/L），1h血糖 30.9mg/dl（1.7mmol/L），2h血糖 23.5mg/dl（1.3mmol/L）；OR值矫正：中心、年龄、BMI、身高、吸烟、饮酒、DM家族史、妊娠年龄、胎儿性别、分娩前住院、动脉压、胎数、脐血血糖；*无统计学差异,HAPO Study Cooperative Research Group, et al. N Engl J Med. 2008;358(19):1991-2002.,结论：虽未达糖尿病诊断标准，妊娠期母亲血糖增高仍对胎儿具有不良影响,虽未达DM诊断标准，妊娠期母亲血糖水平升高与出生体重增加、新生儿胰岛素水平增加持续性相关 既往GDM的诊断标准需要重新考虑 母亲血糖水平升高与增加不良妊娠结局发生风险之间没有明显的切点 HAOP研究的样本巨大、覆盖全球多个中心，所得到的结论可以用于制定基于妊娠结局的GDM诊断标准，并应用于全球广泛的人群,HAPO Study Cooperative Research Group, et al. N Engl J Med. 2008;358(19):1991-2002.,IADPSG基于HAPO研究结果推荐新的GDM诊断标准及筛查策略,国际糖尿病与妊娠研究组（IADPSG）2008年6月召开关于GDM诊断与分类的国际研讨会，分析HAPO研究结果 经全球多国专家讨论， IADPSG2010年发表新的GDM诊断标准和筛查策略,IADPSG. Diabetes Care. 2010 ;33(3):676-682.,推荐HAPO研究中不良妊娠结局发生风险1.75倍时血糖均值为GDM诊断切点,IADPSG. Diabetes Care. 2010 ;33(3):676-682.,通过校正的Logidtic回归模型，计算出生体重90百分位、脐血C肽90百分位、 体脂百分比90百分位的发生风险为对照的1.75 倍时的血糖均值，作为GDM诊断阈值 至少一项指标等于或超过该阈值时可诊断GDM 其中，仅FPG异常诊断的GDM占总HAPO研究人群的8.3%，加上1h血糖异常增加5.7%，加上2h血糖异常增加2.1%，使用该切点诊断出HAPO研究人群中GDM患病率高达16.1%（如加上因试验设计排除的人群，总GDM患病率为17.8%）,推荐首次产检筛查DM，孕24-28周进行2h-75g-OGTT一步法筛查GDM,IADPSG. Diabetes Care. 2010 ;33(3):676-682.,诊断显性DM时至少一项满足； 如随机血糖检查异常，显性DM诊断必须经FPG、HbA1c证实,IADPSG新GDM诊断标准的影响与争议,HAPO Study Cooperative Research Group, et al. N Engl J Med. 2008;358(19):1991-2002. IADPSG. Diabetes Care. 2010 ;33(3):676-82. ADA. Diabetes Care. 2011;34(Suppl 1):562-569. ADA. Diabetes Care. 2014;37(Suppl 1):S14-S80. WHO./diabetes/publications/Hyperglycaemia_In_Pregnancy/en/index.html,2008 2010 2011 2013 2014,HAPO研究结果 发表,IADPSG新诊断标准 酶法测定血浆血糖 诊断切点为发生不良妊娠结局1.75倍风险时的血糖均值 2h-75g-OGTT1步法筛查： 空腹92mg/dl，1h 180mg/dl， 2h 153mg/dl，只需一点异常,NIH对IADPSG新诊断标准提出质疑,ADA 推荐IADPSG新诊断标准,ADA 同时推荐IADPSG新标准和NDDG/Carpenter & Coustan旧诊断标准,WHO 推荐IADPSG新诊断标准,WHO 世界卫生组织,WHO重新定义GDM，并推荐IADPSG新诊断标准进行筛查,WHO. Diabetes Research and Clinical Practice DOI: 10.1016/j.diabres.2013.10.012. Colagiuri S, Falavigna M, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2014;103(3):364-372.,Guariguata L, Linnenkamp U, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2014 ;103(2):176-185. Linnenkamp U, Guariguata L, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2014;103(2):186-196.,妊娠期间的糖尿病（DIP）包括以下任一状况： 既往未被诊断的糖尿病患者妊娠 FPG 7.0mmol/L 75gOGTT的2hPG11.1mmol/L 随机血糖 11.1mmol/L和症状,妊娠期糖尿病（GDM）包括以下任一状况： FPG 5.1-6.9mmol/L 75gOGTT的1hPG 10.0mmol/L 75gOGTT的2hPG 8.5-11mmol/L,妊娠期间首次发现的 高血糖（HFDP）,糖尿病患者合并妊娠（TDP）： 既往已被诊断糖尿病的患者妊娠 和以下状况,HIP: Hyperglycaemia in pregnancy TDP: Total diabetes in pregnancy HFDP: Hyperglycaemia first-detected during pregnancy DIP: Diabetes in pregnancy GDM: Gestational diabetes mellitus,IDF根据IADPSG新诊断标准对GDM进行定义与分类,NIH对IADPSG新诊断标准的质疑,Vandorsten JP, Dodson WC, et al. NIH Consens State Sci Statements. 2013 Mar 6;29(1):1-31. ADA. Diabetes Care. 2014;37(Suppl 1):S14-S80.,结论：NIH考虑仍延续旧诊断标准 缺乏一步法策略应用的临床数据 增大GDM新诊断人群可能存在的潜在负面影响，如孕期药物干预增加、费用等 50g糖筛不需要空腹易于操作 旧标准诊断出的患者经过治疗可以减少不良结局（巨大儿、大于胎龄儿、肩难产）的发生率，且不增加小于胎龄儿发生率,2013年NIH召集15名来至于妇产科、母婴药物、儿科、糖尿病研究、生物学统计、妇女健康、卫生服务研究、决策分析、健康管理和策略、健康经济、社区参与领域的成员对已有的GDM新诊断标准的数据进行评估 由16名相关领域专家展示临床数据，阿尔伯塔大学循证实践中心进行系统性文献综述,ADA目前同时推荐IADPSG和NDDG/ Carpenter&Coustan诊断标准,ADA. Diabetes Care. 2010; 33 (suppl 1): s16. ADA. Diabetes Care. 2011; 34 (suppl 1): s15. ADA. Diabetes Care. 2012; 35 (suppl 1): s15. ADA. Diabetes Care. 2013; 36 (suppl 1): s15. ADA. Diabetes Care. 2014; 37(suppl 1): s18.,多个组织推荐各自GDM诊断标准及筛查策略,2013 美国内分泌学会（ENDO）,2013 美国妇产科学会（ACOG）,2015 英国国家优化卫生与保健研究所（NICE）,Committee on Practice Bulletins-Obstetrics. Obstet Gynecol. 2013;122(2 Pt 1):406-416. National Collaborating Centre for Womens and Childrens Health (UK). SourceLondon: National Institute for Health and Care Excellence (UK); 2015 Feb. Blumer I