课件：2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识.ppt

2型糖尿病合并慢性肾脏病 患者口服降糖药应用原则 中国专家共识,T2DM常合并CKD，高血糖是CKD发展的主要原因之一，降糖治疗至关重要。口服降糖药作为临床最常用的降糖手段，对于血糖控制具有重要意义。 近年来，T2DM合并CKD患者中口服降糖药治疗证据不断丰富，国外糖尿病及肾脏病权威指南规范了口服降糖药的应用，2013年，中国医师协会内分泌代谢科医师分会组织国内的内分泌科和肾内科领域专家共同制定T2DM合并CKD用药指南。,引 言,内 容,T2DM合并CKD的流行病学,1,T2DM合并CKD的诊断与分期,T2DM合并CKD的口服降糖药选择,小 结,我国糖尿病患病率逐年升高，目前约9240万，其中T2DM占90以上。 糖尿病与CKD关系密切。糖尿病患者CKD发生风险较非糖尿病者增加2.6倍。 近期全国CKD流行病学调查显示，我国成年人中CKD患病率为10.8%，据此估算18岁以上人群CKD患者人数约1.195亿。 在发达国家，糖尿病已是导致CKD的主要病因，而且在发展中国家，糖尿病正逐渐成为CKD的主要致病原因。,美国流行病学调查显示，年龄20岁的T2DM患者有39.7%合并CKD。 我国住院糖尿病患者的回顾性研究表明，33.6%的T2DM患者合并CKD。 上海市区30岁以上T2DM患者CKD患病率可达63.9%。,中国2型糖尿病患者中合并CKD的比例可达63.9%,研究对象：上海市区年龄30岁的2型糖尿病患者，n=1009,CKD 63.9%,Lu B, et al. J Diabetes & its Complications. 2008. 96-103,7,CKD是指肾脏结构或功能异常持续超过3个月，其诊断标准见表1。,表1 慢性肾脏病的诊断标准,GFR是评价肾脏功能的重要指标之一。 简化MDRD公式：GFRml/(min1.73m2)=186Scr(mol/L)/88.4-1.154年龄-0.203(0.742 女性) 此方程被KDOQI指南推荐，广泛应用于西方人群的GFR评估，但不包括黄种人。 我国估算肾小球滤过率(eGFR)课题协作组按照我国CKD人群特点，将简化MDRD方程的系数适当修改，制定适合我国CKD患者的GFR的评估公式。 GFR=175Scr(mol/L)/88.4-1.234年龄-0.179 (0.79女性),GFR的计算,这是一个安卓手机APP，安装eGFR计算软件，输入血肌酐、性别和年龄即可计算肾小球滤过率。此软件提供了两个计算结果： 结果1是根据中国人发布的本地化MDRD公式计算得出。 结果2是根据美国人发布的CKD-EPI公式计算得出。,GFR的计算,国际和国内指南建议：动态监测糖尿病患者的肾功能,American Diabetes Association. Diabetes Care. 2012;35(Suppl 1):S11-63 中国2型糖尿病防治指南.北京大学医学出版社. 2010年. MDRD方程在我国慢性肾脏病患者中的改良和评估. 中华肾脏病杂志.2006; 22(10): 589-595.,性别,年龄,血清肌酐(sCr)水平 mg/dl,血清肌酐(sCr)水平: 每年监测一次,用于进行慢性肾脏病（CKD）分期 (*无论患者尿白蛋白/肌酐比值是否正常) 尿白蛋白/肌酐比值：每年监测一次,男性 eGFR(ml/min/1.73m2)=175x血清肌酐-1.234 x 年龄-0.179 女性 eGFR(ml/min/1.73m2)=0.79x175x血清肌酐-1.234 x 年龄-0.179,临床用药,表2 慢性肾脏病的肾功能分期,肾脏损害：定义为病理学、尿液、血液异常或影像学检查异常,慢性肾脏病的肾功能分期,肾脏损伤：定义为病理学、尿液、血液异常或影像学检查异常,Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. Kidney inter, Suppl. 2013; 3: 1150.,T2DM合并CKD的口服降糖药选择,3,一、选药原则： 有效降糖的同时，不增加低血糖发生的风险， 避免诱发乳酸性酸中毒 避免增加心力衰竭风险。 应基于药物的药代动力学特征以及患者肾功能综合判断。 使用低血糖风险较大的降糖药严格监测血糖，确保随机血糖5 mmol/L。,二、血糖控制目标值： 应遵循个体化原则，尽量避免低血糖的发生。 中国成人2型糖尿病HbA1c控制目标的专家共识建议对T2DM合并CKD患者的HbA1c适当放宽控制在7%9%。 CKD导致红细胞寿命缩短，HbA1c结果可能被低估。在晚期CKD患者，使用糖化血清蛋白更可靠。,T2DM合并CKD的口服降糖药选择,3,T2DM合并CKD的口服降糖药选择,3,（一）双胍类： 作用是减少肝糖输出和改善外周胰岛素抵抗。 可使HbA1c降低1%2%，减轻体重且不增加低血糖风险。 英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)显示，二甲双胍可降低肥胖T2DM患者心血管事件和死亡风险。 直接以原形经肾脏排泄，CKD患者易发生二甲双胍与乳酸在体内蓄积，增加乳酸性酸中毒风险。 二甲双胍用于CKD 3a期患者时减量，当GFR45ml/(min1.73m2)停用。,二甲双胍的作用特点 及其在T2DM合并CKD的使用推荐,T2DM合并CKD的口服降糖药选择,3,（二）磺脲类： 为胰岛素促泌剂，主要作用为刺激胰岛细胞释放胰岛素。 可降低HbA1c 1%2%，是目前国内外指南中推荐的控制T2DM患者高血糖的主要用药。 第一代磺脲类药物(如氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲)主要依赖肾脏排泄，CKD患者低血糖风险增加，因此禁用于该类患者，目前已基本被淘汰。,T2DM合并CKD的口服降糖药选择,3,第二代磺脲类 1、格列本脲 半衰期较长，代谢产物约50%经肾脏排泄，可在CKD患者体内积聚，可能引起严重的低血糖，且持续时间超过24h。 格列本脲仅可用于CKD 12期的患者；35期禁用。 2、格列美脲 代谢产物仍有降糖活性，其代谢产物及原型的60%经肾脏排泄。 格列美脲用于CKD12期患者无需调整剂量；3a期减量；3b5期禁用。,T2DM合并CKD的口服降糖药选择,3,3、格列吡嗪和格列齐特 代谢产物均无降糖活性，虽然主要经肾脏排泄，但低血糖风险小于格列本脲和格列美脲。 格列吡嗪用于CKD 12期患者无需调整剂量；3期减量，45期禁用。 格列齐特用于CKD 12期患者无需调整剂量；在3a期减量，3b期用药经验有限，需谨慎用药；45期禁用。,T2DM合并CKD的口服降糖药选择,3,4、格列喹酮 代谢产物无降糖作用且大部分从粪便排泄，仅5%经肾脏排泄。 但用于CKD患者的临床证据有限，格列喹酮曾用于GFR 1050 ml/(min1.73m2)患者，但试验设计不尽完善。 格列喹酮可用于CKD 13期的患者且无需调整剂量；4期用药经验有限，需谨慎用药；5期禁用。,磺脲类的作用特点 及其在T2DM合并CKD的使用推荐,磺脲类的作用特点 及其在T2DM合并CKD的使用推荐,T2DM合并CKD的口服降糖药选择,3,（三）格列奈类： 格列奈类降糖药为非磺脲类胰岛素促泌剂，通过刺激早相胰岛素分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用时间短的特点。 可降低降低HbA1c 0.5%2%，其低血糖的风险较磺脲类药物少。,T2DM合并CKD的口服降糖药选择,3,（三）格列奈类： 1、那格列奈 代谢产物83%经肾脏排泄，随着肾功能的降低，血液中代谢产物水平增加。 那格列奈用于CKD 13a期患者时，无需调整剂量；3b4期减量；5期禁用。 2、瑞格列奈 8%经肾脏排泄，代谢产物在CKD患者体内无蓄积。 瑞格列奈用于CKD 15期的患者无需调整剂量；如起始用药，应0.5 mg起始。,瑞格列奈在慢性肾脏病患者体内无蓄积,多中心、平行对照组、I期临床试验，连续7天服用瑞格列奈 (第1天 2mg；其余2mg Tid ) 根据肌酐清除率分3组：肾功能正常组 n=6；轻/中度CKD组 n=6；重度CKD组 n=7 研究结果： 各组组内比较，第1天与第7天血药浓度无统计学差别 肾功能正常组与CKD组比较，血药浓度无统计学差别,48,Marbury TC, et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;67(1):7-15,p0.05,p0.05,p0.05,T2DM合并CKD的口服降糖药选择,3,一项入选281例伴或不伴肾功能不全T2DM患者的多中心研究提示，使用瑞格列奈替换原有降糖治疗，不同程度肾功能不全亚组患者(正常、轻、中、重、极重肾功能损害)低血糖发生率均低于2%，且瑞格列奈治疗期低血糖发生率与肾功能损害程度无关。,瑞格列奈 不增加慢性肾脏病患者低血糖发生率,Hasslacher C, et al. Diabetes Care 2003;26(3):886-891,27,诺和龙经肾脏排泄少,参见FDA(美国食品药物管理局)、EMEA(欧洲药物评审局)、SFDA(中国食品药品监督管理局)批准的产品说明书,诺和龙只有8%经肾脏排泄 诺和龙代谢产物没有降糖活性 诺和龙是第一个被FDA去除肾功能不全禁忌症的口服降糖药,瑞格列奈,格列本脲,格列齐特,那格列奈,格列吡嗪,8%,50%,60-70%,83%,90%,格列美脲,58%,2型糖尿病合并慢性肾脏病患者，诺和龙应用剂量推荐,1. American Journal of Kidney Diseases. 2007;49(2,sup2):S12-154 2. Zanchi A, et al. Swiss Med Wkly. 2012 epub 3. 诺和龙药品说明书。 2010年。,无需调整剂量； 推荐起始剂量0.5mg/餐前, 最大到4mg/餐前,剂量无需调整,格列奈类的作用特点 及其在T2DM合并CKD的使用推荐,T2DM合并CKD的口服降糖药选择,3,（四）噻唑烷二酮类： 为胰岛素增敏剂，主要增加靶细胞对胰岛素的敏感性，可降低HbA1c 1.0%1.5%。 均经肝脏代谢，不增加低血糖风险。 常见不良反应是液体储留，重度心力衰竭患者应慎用。 绝经后妇女服用该类药物发生骨折及骨质疏松的风险增加，因此慎用于潜在骨疾病的患者。,T2DM合并CKD的口服降糖药选择,3,（四）噻唑烷二酮类： 吡格列酮用于CKD 13a期患者时，无需调整剂量；3b5期患者用药经验有限，需谨慎用药。 罗格列酮因增加心血管风险的安全性问题引起了国内外的警惕，目前美国食品药品监督管理局(FDA)已严格限制其使用。,吡格列酮的作用特点 及其在T2DM合并CKD的使用推荐,T2DM合并CKD的口服降糖药选择,3,（五）-糖苷酶抑制剂： 延缓碳水化合物在小肠上段的吸收而降低餐后血糖，适用于饮食结构以碳水化合物为主且餐后血糖升高的患者。 可降低HbA1c 0.5%0.8%，不增加体重且有减轻体重的趋势。 阿卡波糖口服后很少部分被吸收，随着肾功能的降低，阿卡波糖及其代谢产物的血药浓度显著增加。 阿卡波糖、伏格列波糖可用于CKD 13期患者；45期禁用。,-糖苷酶抑制剂的作用特点 及其在T2DM合并CKD的使用推荐,T2DM合并CKD的口服降糖药选择,3,（六）二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂： 抑制DPP-4而减少胰升糖素样肽-1(GLP-1)在体内的失活，增加体内GLP-1的水平。 GLP-1增强胰岛素分泌，抑制胰升血糖素分泌。 延缓胃排空，通过中枢性食欲抑制来减少进食量。 上市较晚，缺乏临床用药经验，合并CKD的患者酌情减量。降低HbA1c弱于其他胰岛素促泌剂。,T2DM合并CKD的口服降糖药选择,3,1、 西格列汀：GFR50ml/(min1.73m2)无需调整剂量；3049ml/(min1.73m2)时减量至50mg，qd;30ml/(min1.73m2)时用药经验有限，减量至25 mg，qd。 2、沙格列汀：GFR50ml/(min1.73m2)无需调整剂量；3049ml/(min1.73m2)时减量；CKD 45期患者禁用。 3、维格列汀：GFR50ml/(min1.73m2)无需调整剂量；50 ml/(min1.73m2)时禁用。,T2DM合并CKD的口服降糖药选择,3,4、利格列汀 一项为期52周的随机、双盲试验，评估了利格列汀的疗效及安全性。受试者为既往接受其他降糖药治疗的T2DM患者，GFR30ml/ (min1.73m2)，分别给予利格列汀或安慰剂。结果显示与安慰剂组相比，利格列汀降低HbA1c达0.6%，但利格列汀组低血糖发生率高于安慰剂组。 利格列汀用于CKD 14期患者时无需调整剂量，5期患者用药经验有限，需谨慎用药。,DPP-4抑制剂的作用特点 及其在T2DM合并CKD的使用推荐,40,T2DM合并CKD的口服降糖药选择,3,T2DM合并CKD的口服降糖药选择,3,特殊人群的治疗: 儿童和青少年T2DM合并CKD患者：缺乏对高血糖、高血压和血脂异常治疗的相关数据。 生活方式的改变(饮食、锻炼、减肥)对减少以上危险因素有益，因此对高血糖的起始干预应从改变生活方式开始。 尽管ADA推荐口服降糖药作为儿童和青少年T2DM患者的一线治疗，但其中仅二甲双胍被FDA批准用于10岁以上的儿童，