课件：促排卵药物的合理应用.ppt

促排卵药物的合理应用,四川大学华西第二医院 李尚为,卵泡发育生理,卵泡发育受HPO轴 及局部环境的调节,卵泡发育经历始基卵泡、窦前卵泡、窦状卵泡及排卵前卵泡4个阶段,随年龄增长，卵泡数逐渐减少,卵泡发育异常无排卵或稀发排卵,WHO分类： I 型：下丘脑-垂体型，低Gn，低E，PRL高或正常 II 型:正常Gn或高LH，E不低 各种月经失调（eg 无排卵性功血，黄体功能不足， PCOS） III 型: POF，高FSH ， PRL正常,促排卵适用于,女性排卵障碍所致的不孕症 正常排卵妇女的ART治疗,诱发排卵治疗女性无排卵或稀发排卵,在监测下用药物直接或间接刺激卵泡发育， 获取单个或少量卵子,诱发排卵的药物选择,口服： 氯米芬（CC）：有较强的抗雌激素效应和较弱的雌激素作用 机制： 作用于下丘脑部位，与雌激素竞争受体，抑制雌激素的负反 馈，刺激内源性GnRH释放，促进脑垂体分泌FSH及LH 适用于：体内有一定雌激素水平，HPO轴功能正常的患者 用法：D3-5开始，50-150mg/d,共5天,诱发排卵的药物选择,口服： 来曲唑（LE）：芳香化酶抑制剂，无外周抗雌激素作用 特点： 无CC的抗雌激素效应，对子宫内膜无影响。 排卵率和周期妊娠率与CC相似 用法：D3-5开始，2. 55 mg/d,共5天 前瞻性研究：来曲唑5 mg/ d-理想的促排剂量可获得更高的妊娠率 （Al-Fadhli R ,et al. 2006 ） 溴隐亭：治疗高PRL血症性无排卵,诱发排卵的药物选择,注射： 促性腺激素（Gn）：FSH、LH、HMG、HCG 适用于：低Gn低E，耐CC的PCOS，IVF-ET 特点：排卵率大于80%，妊娠率可达每周期10-40% 缺点：价格贵，可能并发OHSS/多胎风险 促性腺激素释放激素（GnRH） 脉冲治疗下丘脑性不排卵 促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a；GnRH-anti）,诱发排卵的方案选择,治疗女性无排卵或稀发排卵： CC CC/HCG CC/HMG/HCG HMG/HCG,雌激素水平的评估与目的,评估方法 * 黄体酮撤退试验 * 血清雌激素测定 目的-决定促排卵方法 CC? LE? Gn?,控制性超排卵 辅助生殖技术的治疗方案,指在严密监控下用药物诱发多个卵泡发育和成熟 目的：获得理想的卵泡数、成熟卵母细胞数，增加胚胎 冻存机会，提高累积妊娠率 方案： GnRH激动剂长方案、短方案、超长方案、超短方案 GnRH拮抗剂方案,超促排卵与卵巢反应性,卵巢反应性-指在控制性超促排卵过程中，卵巢对 促性腺激素的反应 大致分为三类： * 高反应：获卵数15或Peak E23,000 -5000pg/ml * 正常反应 * 反应不良：获卵数下降。表现为HCG日成熟卵泡数 3个， 或Peak E2500pg/ml，或前次IVF-ET周期取卵数3-5个,诱导排卵药物的合理使用,明确促排目的，严格掌握适应症 诱导排卵的监测 预防及控制诱导排卵并发症,WHO I 型：功能性下丘脑性闭经,原因：主要和应激有关 高危因素：精神应激 体重急剧下降 神经性厌食 长期剧烈运动,功能性下丘脑性闭经治疗,正常饮食，增加体重，心理治疗 (Wiksten-Almstrmer M, et al.2008 ; Berga SL, et al. 2003） 促排前人工周期治疗 GnRH脉冲治疗：首选 Gn：用于GnRH脉冲治疗失败者 起始剂量一般2 支/d (150 IU/d) 黄体支持 回顾性研究显示： GnRH脉冲治疗及Gn可使排卵率达93-97%，累计妊娠率达90%， 但多胎妊娠率较高,WHO I 型:垂体性闭经,原因：垂体损伤（eg Sheehan综合征，手术） 垂体肿瘤 空蝶鞍综合征 促排卵治疗仅限于垂体损伤病人 Gn首选（ 用法及效果与下丘脑闭经患者类似） 甲状腺素和皮质激素：伴有甲状腺、肾上腺功能低下者,WHO II 型:无排卵功血,对有生育要求育龄妇女，经止血、调经后需促排卵 CC :一线治疗 总排卵率达80%，累计妊娠率40-60% 来曲唑 有效排卵率70-84 % , 每周期妊娠率为20-27 % （Holzer H ,et al. 2006） Gn：二线治疗单用或联合应用,WHO II 型:黄体功能不足,-促进卵泡发育及排卵 CC-首选 HCG：促卵泡中期LH峰 其它：黄体刺激及替代 OC预处理3月,WHO II 型: PCOS PCOS促排指南 (Vause TD, et al. Ovulation induction in polycystic ovary syndrome. J Obstet Gynaecol Can. 2010),1. 超重的PCOS患者：首先降低体重，锻炼，调整生活方式 (II-3A) 2. CC: 一线治疗，PCOS最有效诱导排卵治疗 (I-A) 3. 二甲双胍联合CC： 相比单用CC，增加排卵率及妊娠率，但并不改善活产率(I-A) 对CC抵抗患者，应添加二甲双胍治疗(I-A),4. Gn：二线治疗 应密切监测，注意多胎妊娠及OHSS等并发症风险 (II-2A) 5. 腹腔镜卵巢打孔术：CC抵抗、特别是并存其它手术指针PCOS (I-A) 每侧打孔：建议4个 注意：打孔数不宜过多，打孔不宜过深，功率不宜过大 6. IVF: Gn治疗失败或存在其它IVF指针的PCOS患者 (II-2A),WHO II 型: PCOS PCOS促排指南 (Vause TD, et al. Ovulation induction in polycystic ovary syndrome. J Obstet Gynaecol Can. 2010),高PRL血症性无排卵的治疗,溴隐亭：首选治疗 用法：小剂量开始, 逐渐加量 根据血催乳素下降情况调整最佳剂量 60 %85 %患者服药后可使PRL降至正常 70 %90 %的患者服药68 周后可恢复排卵,一线促排卵药物： LE or CC ？,无排卵及CC 抵抗的PCOS 患者：LE排卵率及妊娠率增加 （Begum MR, et al. Fertil Steril. 2009; Eckmann KR, et al. Ann Pharmacother. 2009 ） 对内膜影响： LE与自然周期类似（Cortinez A, et al. Fertil Steril.2005） LE与CC周期相比, 子宫内膜厚度增加,妊娠率增高 (Holzer H, et al. Fertil Steril. 2006 ) LE与FSH 联合, 减少FSH 用量,不影响妊娠率 但是，仍有研究指出LE与CC促排效果无差异 (Badawy A, Fertil Steril. 2009) LE能否代替CC成为促排卵的一线用药，仍需要大规模前瞻性研究 (Kamath MS et al. Reprod Biol Endocrinol. 2011),争议,诱导排卵药物的合理使用,明确目的，严格掌握适应症 诱导排卵的监测 预防及控制诱导排卵并发症,促排卵的监测,监测方法： 基础体温（BBT)测定 宫颈粘液检查 B超监测 血激素测定 尿LH测定,基础体温双相,基础体温单相,BBT-内分泌的眼睛,BBT双相，黄体期短,BBT双相，黄体萎缩不全,BBT-内分泌的眼睛,宫颈粘液检查 Insler评分,B超监测动态监测卵泡生长发育情况,正常卵泡发育及排卵： 排卵特征：数小时内卵泡明显变小，壁塌陷，形态不规则，卵泡内见密度较高光点，继续监测见黄体现象；20%出现盆腔少许积液 卵泡发育异常： （1）小卵泡周期 （2）无排卵周期 排卵异常 （1）黄素化未破裂卵泡综合征（LUFS） （2）卵泡囊肿,血激素测定,E2、P、LH测定的时期,诱导排卵药物的合理使用,明确目的，严格掌握适应症 诱导排卵的监测 预防及控制诱导排卵并发症,2019/4/24,33,可编辑,诱导排卵的并发症,卵巢过度刺激综合征（OHSS） 多胎妊娠 流产 异位妊娠 黄体功能不全 出生缺陷 肿瘤,卵巢过度刺激综合征（OHSS）,主要且严重的并发症(医源性) 总体发生率约20% 中度3-6%，重度0.5-2% 我院2006-2011年IVF中、重度OHSS发生率2%,OHSS病理生理,肾素-血管紧张素- 醛固酮系统（RAAS）,血管内皮生长因子,炎性介质和细胞因子,血容量下降，第三腔隙液体积聚，张力性腹水 -OHSS,毛细血管通透性增加,Gn及HCG的应用,少尿、氮质血症、电解质紊乱、低血容量性休克、血栓,OHSS的病理,基本病理变化：卵巢增大,主要表现： 双侧卵巢多个卵泡或黄素囊肿伴间质水肿,卵巢增大、肝区积液,第三腔隙积液,重度OHSS，ET后65天,OHSS病情分级与治疗原则,严密的监控,纠正低血容量,降低毛细血管通透性 (激素、PG拮抗剂),如发生卵巢蒂扭转、 坏死等，手术治疗,OHSS的治疗方法,应用肝素,终止妊娠,OHSS的预防 很重要,1 个体化用药 2 取消周期 3 改变hCG注射 4 .Coasting疗法与早期卵泡抽吸术 5. 胚胎冷冻与静脉输注人血白蛋白,多胎妊娠,多胎妊娠：一次妊娠宫腔内同时有两个或两个以上胎儿 发生率：自然受孕：1% CC促排：5-10% Gn促排：2040% IVF：20-50%,双胎,三胎（其中两胎为单卵双胎）,四胎,多胎妊娠的并发症,母体并发症： 妊娠期高血压疾病、 妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP) 贫血 、羊水过多、 胎膜早破 胎盘早剥、前置胎盘等 胎儿并发症： 早产 、胎儿生长受限 双胎输血综合征 脐带异常、胎儿畸形等,规范使用促排卵药物 限制移植胚胎的数量 选择性单胚胎移植（ eSET ） 选择性单囊胚胚移植（ SBT ） 冻胚ET,多胎妊娠的预防,多胎妊娠的处理减胎术,减胎方式： B超引导下，经阴道或腹部，机械性 或药物性 减胎时机： 早发现，早减胎，孕8-12周 减胎原则： 首选单卵双胎（MZ）孕囊 减胎并发症：流产(10%左右) 绒毛膜羊膜炎(偶有发生),异位妊娠,宫内外同时妊娠,B超： 宫内、右输卵管均见孕囊,宫内外同时妊娠，宫外间质部妊娠的处理 腹腔镜下妊娠异位病灶套扎法 采用腹腔镜下妊娠异位病 灶套扎法，我们成功处理 2例IVF术后宫内孕合并输 卵管间质部妊娠病人，术 后成功妊娠并分娩。,Lang Qin, Shangwei Li, a, and Shiqiao Tan. Laparoscopic loop ligature for selective therapy in heterotopic interstitial and intrauterine pregnancy following in-vitro fertilization and embryo transfer .International Journal of Gynecology & Obstetrics ，101（1）： 80-81 ，2008.,流产,发生率 * 自然妊娠：10-15% * IVF：15-23% （Roset 1996,Serour 1998,Westergaard 2000,Kupka and Schieve 2003,Bryant 2004.） 危险因素 患者年龄、体重指数、多胎、胚胎染色体异常、 黄体功能不足,黄体功能不足,卵泡液中GnRH抑制因子明显增加 促排卵 抽吸卵泡导致颗粒细胞过分丢失 处理：黄体支持,黄体功能不足,目前没有资料支持促排卵药物与乳腺癌、子宫癌及卵巢癌存在必然联系（Pat Doyle等，2002； Elena等，1999；Louise等，2004；E.Gauthier等，2004， G.Chene等，2008 ） 常见的出生缺限： 神经管畸形、消化道闭锁和尿道下裂，发生率是正常的3倍 （A.Ericson,et al.2001） 常规刺激方案较微刺激方案的胚胎非整倍体发生率升高（Baart EB,2007）,肿瘤与出生缺陷,案例分析1:,病史：何某，26岁，诊断为“无排卵功血”，经止血、调经后，因有生育要求于外院行促排卵治疗。 促排卵情况： 第1周期：D5-9予CC 50mg/d，未行BUS监测，未孕 第2周期：患者自己服用 CC 50mg/d ,共20天， 未行BUS监测 停经60+天BUS示：宫内早孕（四孕囊四胎芽）,分析： 应用促排卵药物时 * 教育并指导患者规范用药 * 应用促排药物，应在BUS监测下进行，并参考BBT、 尿LH等 * 对三胎以上的患者，应早发现，早减胎（孕8-12w）,案例分析2:,病史：李某，25岁，外院诊断为“PCOS”，经达英-35、二甲双胍治疗3月后，因有生育要求于外院行促排卵治疗。 促排卵情况： D5-9予 CC 50mg/d，后行BUS监测。 D15 BUS示：EM 5mm（单层），RO 16*17mm 卵泡， LO 17*17mm ,17*19mm 卵泡 当日予HCG 6000u im，并嘱同房。 停经60+天BUS示：宫内早孕（两孕囊三活胎）,分析： 诱发排卵周期， BUS示有3个以上直径16mm卵泡时，应当取消该周期（禁用HCG)，并嘱患者不同房。 对三胎以上的患者，应早发现，早减胎（孕8-12w）,案例分析3:,病史：杨某，30岁，因“继发不孕、双侧输卵管阻塞”于外院行IVF-ET助孕3周期，每周期均予2-3个优胚移植，移植日内膜均5mm（单），未孕。 第3