前列腺良性增生症合理用药唐孝达课件

前列腺良性增生症合理用药 再审视,上海交通大学附属第一人民医院 唐孝达 2004.10,讨论内容,对LUSTS/BPH的认识 BPH治疗的变迁 BPH病程进展及药物对其影响 那些人需要治疗 何时治疗 怎样治疗,对LUTS/BPH的认识,对BPH/LUTS的再认识,组织学证实的BPH,对BPH/LUTS的再认识,非BPH引起,对BPH/LUTS的再认识,对BPH/LUTS的再认识,其他因素,对BPH/LUTS的再认识 临床、解剖和病理生理学变化,BPH 良性前列腺增生症 组织学:间质 腺上皮增生1 出现下列情况 临床：下尿路症状2 烦恼/影响生活 解剖：腺体增大 (BPE =良性前列腺增大)2 病理生理：BOO2 上尿路梗阻及并发征,1. Roehrborn C (reviewer). Rev Urol. 2002;3:139-145. 2. Nordling J et al. In: Chatelain C et al, eds. Benign Prostatic Hyperplasia. Plymouth, UK: Health Publication Ltd; 2001:107-166.,对BPH认识,40岁左右有组织学BPH 60岁患病率50% 85岁高达90% 症状亦随年龄而增加 症状与程度不成正比 症状频率、程度相似但影响程度各异 LUTS可有多种因素引起 不予治疗发生发展 处理亦因经济条件 认识水平 习惯 而不一,对LUSTS/BPH的认识 BPH治疗的变迁 BPH病程进展及药物对其影响 那些人需要治疗 何时治疗 怎样治疗,BPH /LUTS BOO 的治疗,密切随访 药物治疗 植物药疗 -受体阻滞剂 5-还原酶抑制剂 联合疗法 微创治疗 TUMT TUNA WIT,手术治疗 TURP (金标准) TUIP 开放手术 TUVP ILC VLAP 前列腺支架,Chatelain C et al. In: Chatelain C et al, eds. Benign Prostatic Hyperplasia. Plymouth, UK: Health Publication Ltd; 2001;519-534. McConnell JD et al. Benign Prostatic Hyperplasia: Diagnosis and Treatment. Clinical Practice Guideline, Number 8. AHCPR Publication No. 94-0582. Columbia University website. Available at /dept/urology/bphtherapy.html#trans/as Accessed 8/23/01. Dreikorn K et al. In: Chatelain C et al, eds. Benign Prostatic Hyperplasia. Plymouth, UK: Health Publication Ltd; 2001:479-511.,前列腺良性增生症治疗的变迁,治疗目标变化 认识的变化 治疗方式的变化 那些人要治疗？ 何时治疗？ 怎样治疗？,BPH的治疗目标,注重结果 客观指标的改善 生活质量 尿流率 AUR发生率 残余尿 前列腺手术率 症状 不良反应发生率 前列腺体积 保护膀胱功能 目前观点 10年前观点,BPH治疗动向,LUTS/BPH诊断和治疗人数增加 药物治疗人数增加 更强调和注重生活质量 更注意疾病进展结果 急性尿潴留 手术需要 其他倂发症,BPH 药物治疗和手术 Souverein et al: Eur Urology 43:528, 2003,BPH药物使用情况,前列腺手术,每1000男性中使用BPH药物的人数,每1000男性中前列腺手术的人数,年,绝对手术指征,反复尿潴留 持续肉眼血尿 由BPE or BPH所致，药物治疗无效 伴肾功能不全 伴膀胱结石 反复尿路感染 大的膀胱憩室(ICBPH 1997年版 ) ICBPH 2000.06 AUA 2003 Guideline,预示手术效果差的因素,贮尿症状为主-提示逼尿肌过度活动 症状轻 有逼尿肌过度活动证据 Qmax 15ml/sec 排尿压力低-有神经性因素 残余尿量大-逼尿肌功能差 年龄偏大 前列腺不是很大 5th Int Cons BPH 2001,BPH药物治疗应予关注的问题,是否会进展？ 怎样预防病情进展？ 药物治疗能否阻止或减缓进展 如何制订和应用合理的治疗方案？ BPH病情进展定义: 症状和困扰加重 尿潴留 病情进展需手术治疗 发生并发症如肾衰膀胱结石等,对LUSTS/BPH的认识 BPH治疗的变迁 BPH病程进展及药物对其影响 那些人需要治疗 何时治疗 怎样治疗,事件百分率,随机分组后年份,BPH 进展的累积发生率:安慰剂组,MTOPS Placebo=737 Doxazocine=756 Finestiride=768 Combination=786 Total=3047,BPH 进展分布,INCIDENCE OF SPONTANEOUS AND/OR PRECIPITATED AUR IN UNTREATED PATIENTS OVER 4 YEARS BY PSA TERTILES,INCIDENCE OF SURGERY AND/OR AUR OVER 4 YEARS BY PSA TERTILES,药物能否影响BPH进展,-受体阻滞剂,-肾上腺素能受体亚型,1a-1,1a-2,1a-3,1a-4,对1受体认识的回顾,1受体有三个亚型 分布于前列腺 膀胱 交感神经系统 不同1受体激活 构成不同的BPH临床症状 1a-ARs 前列腺 逼尿肌 血管平滑肌少量 1b受体 与不良反应关系密切 与LUTS不相关,1受体亚型的分布特点,Chatelain C et al. Benign Prostatic hyperplasia. 2000,1受体mRNA在前列腺的表达：,前列腺：以1A受体亚型为主,Nasu et al. Br J Pharmacol 119:797, 1996,血管中1a和1b比例随年龄改变 55yr 以1a为主 65yr 1b为主 1d-AR 逼尿肌 前列腺基质 包膜 少量 与储尿症状和急性尿潴留有关 与排尿症状发生亦有关 1d受体与内生性神经递质亲和力强 10-100倍于1a 1b-AR 1a和1d受体同时阻断受关注,对1受体认识的回顾,临床尿路选择性,受体的药理和生理选择性不能确定 临床尿路选择性是有效的概念 临床尿路选择性 受体阻滞剂能影响疾病进展 无依据 1/3病例对受体阻滞剂治疗 效果不佳 5th国际BPH咨询委员会 06.2000 巴黎,临床有效性,不希望有的副作用,Chatelain C et al. Benign Prostatic hyperplasia. 2000,临床尿路选择性的基础,决定临床尿路选择性的因素 亚型选择性 药动学 药效学 药物穿透血脑屏障 中枢神经系统中1ARs对尿路肌张力影响 1ARs和其配体功能性结合的情况,对1受体的再认识,1aARs和1dARs过度兴奋 是BPH发病和产生症状的原因 1ARs 亚型定位 药理性质 功能效应 的阐明 是提供合理治疗的基础 PK PD 受体 的组织分布 是治疗需于考虑的问题 基因组学研究发现 炎症介质 细胞因子和细胞外基质相关分子 基因 与病理生理和治疗有关 抗炎药物可能提高疗效,-受体阻滞剂,常用的4种药物 Alfu. Tam. Doxa. Tera. 效果相似 迅速解除症状 評分减少4-5点 不良反应有轻微不同 (AUA guideline 2003),-受体阻滞剂,单用-受体阻滞剂治疗 适用于BPH & LUTS 而前列腺不大 症状性治疗 防止症状进展 不能改变尿流动力学指标 前列腺体积 血清PSA水平 不改变自然病程 不能预防AUR发生和手术需要 (MTOPS),5还原酶抑制剂,5 还原酶抑制 药理学基础,非那雄胺抑制 5 还原酶 (II型)高达80-90% DHT 的降低幅度 血清中下降70% 前列腺中下降90% 皮肤中下降34% 睾酮水平升高 10% FSH/LH 下降 15-25% PSA 平均下降 50% 前列腺总体积下降 15-25% 主要是由于移行区腺上皮组织细胞凋亡和萎缩,5还原酶抑制剂对PSA影响,血清 PSA水平下降 50%1,2 在5-还原酶抑制剂治疗时 -血清PSA检测值 2 用未治疗男性的正常值作比较3 保证前列腺癌筛查的敏性感/特异性3 游离PSA也降低 50%1,2 F/T PSA不受影响1,2,1. 产品信息. 葛兰素史克. 2. 产品信息. 默克制药公司. 3. Bartsch G et al. In: Chatelain C et al, eds. Benign Prostatic Hyperplasia. Plymouth, UK: Health Publication Ltd; 2001:423-457.,急性尿潴留发生率 (以PSA值为基础) 安慰剂和非那雄胺,35%,66%,54%,RR,RR,RR,Roehrborn C et al. Urology. 1999;53:473-480.,PSA越高 危险性越大 危险性降低程度越大,INCIDENCE OF ACUTE URINARY RETENTION (SPONT. AND PREC.) OVER 4 YEARS IN PLESS,66%,54%,35%,5还原酶抑制剂,LUTS/ BPH 前列腺增大或PSA高水平 通过缩小前列腺改善症状 改变高危险性病人自然病程,联合治疗的理论基础,1-受体阻滞剂,迅速缓解症状,联合治疗:使疾病进展停止并迅速缓解症状？,5还原酶抑制剂,使疾病进展停止,事件率,随机分组年数,AUA积分升高4分的累积发生率,p 0.0001 ; df = 3,症状改善 多沙唑嗪稍有优势,事件百分率,随机分组年数,AUR的累积发生率,p = 0.0034 ; df = 3,非那雄胺 降低AUR危险性,急性尿潴留 按血清PSA水平划分,事件率,随机分组年份,BPH 有创治疗的累积发生率,p 0.0001 ; df = 3,非那雄胺 降低 外科干预危险性,BPH 有创治疗 按前列腺体积划分,BPH 有创性治疗 按血清 PSA值划分,在第四年时前列腺体积的变化 与基线值相比的变化值中位百分率,安慰剂 多沙唑嗪 非那雄胺 联合治疗 勃起失能 3.6 3.9 4.9* 5.6* 眩晕 2.5 4.8* 2.5 5.9* 体位性低血压 2.5 4.4* 2.7 4.6* 乏力 2.2 4.5* 1.7 4.6* 性欲下降 1.5 1.7 2.5* 2.8* 射精异常 0.9 1.2 1.9* 3.4* 外周性水肿 0.7 1.0 0.8 1.4* 呼吸困难 0.6 1.0 0.6 1.3* 嗜睡 0.4 0.9* 0.4 0.9* 晕厥 0.3 0.5 0.5 0.7*,10 种最常见的不良事件,* 与安慰剂相比增高 p 0.05,每100人年发生率 .,结论,药物联合治疗 是治疗LUTS和BPH的最有效方法 能更好地 改善症状和尿流速率 预防不良后果 (AUR 和手术) 改变疾病的自然病程,LUTS/BPH药物治疗研究显示,MTOPS PLESS PROWESS SCARP PROSPECT 等研究结果 为药物治疗提供了科学基础 最重要的特征:症状严重/烦恼程度 前列腺体积 PSA水平 TRUS 体积 30-40 ml (亚洲人少10ml?) PSA 1.5 ng/ml 病情进展的危险性增加,对LUSTS/BPH的认识 BPH治疗的变迁 BPH病程进展及药物对其影响 那些人需要治疗 何时治疗 怎样治疗,症状提示何时治疗 前列腺大小和PSA提示怎样治疗,合理治疗方法的制定,尚缺乏统一公认的原则 有参考价值的方案 第五届国际BPH谘询委员会推荐意见 AUA 2003年处理指南 参照符合循证医学原则的研究结果 (MTOPS PLESS etc.) 以原则为基础的个体化治疗 在认知基础上由病人选择具体方法,亚洲男性PSA与前列腺总体积的关系,估计重量时 减少10克,良性前列腺增生症治疗指南,AUA 指南 2003更新版,药物治疗模式,无治疗,前列腺小 PSA 低,病人,无烦恼或甚少烦恼,IPSS 7,IPSS 7,药物治疗模式,前列腺大 PSA 高,预防性治疗 5-还原酶抑制剂,病人,无烦恼或甚少烦恼,IPSS 7,IPSS 7,药物