川崎病复制资料课件

川崎病,简 介,中文名称： 川崎病 英文名称： Kawasakis disease 其他名称： 皮肤黏膜淋巴结综合征 定义：以全身性血管炎为主要病变的小儿急性发热性疾病，发病可能与多种病毒、细菌、立克次体、支原体等感染所致免疫异常有关。,简 介,1967年日本川崎富作医生首次报道 4岁以内发病率占80% 男女之比为1.6 : 1 本病可发生严重心血管病变 近年发病增多，为风湿性疾病的2倍。成为我国小儿后天性心脏病的主要病因之一,流行病学,日本曾有三次发病高峰，1979年15519例，1982年15519例，1986年12847例，亚裔人发病较多，日本民族尤多见 1973年在日本国土以外的朝鲜半岛、中国及美、澳、欧洲相继发现 多发生于婴幼儿，611月为发病高峰，男性发病率较女性为高（1.351.5：1），复发率约13%，四季皆有发病，我国以春夏之交稍多发,病因至今未明,根据以往数次小流行中，有家庭发病情况，临床上又有许多表现酷似急性感染，提示似有病原体存在。 但男婴较多，日本发生率高和至今未找到直接致病病原体的现状，感染的说法不能完全确立 最受关注的是链球菌，但至今从未由患儿体内分离到链球菌。有人提到一种在禽兽间致病的耶尔森菌（Yesinia）中的假结核型株感染似与川崎病相关，但也无确实的证据 环境污染、地理区域性、化学物品过敏、外源性毒物、特殊药物等因素。但均未被进一步证实,发病机理,微生物毒素类超抗原致病学说 某些细菌产物具有强大的免疫系统激活能力，可使很高比例的T细胞激活，故这类物质被称为超抗原 这类微生物毒素包括： 中毒性休克综合症毒素TSST (toxic shock syndrome toxin葡萄球菌肠毒素 表皮剥脱性毒素ET（exfoliative toxin) 链球菌致热外毒素SPE(strptococcal pyrogenic exotoxins),超抗原诱导免疫应答具有下列特点： 具有强大的激活T细胞能力 在T细胞识别前无需经抗原递呈细胞处理 与T细胞相互作用无主要组织相容复合体限制性 选择性识别TCR链V区 可在T细胞的TCR-V与B细胞表面的MHC-类分子间发挥桥梁作用，而激活多克隆B细胞，产生自身抗体,细菌热休克蛋白(HSP)65模拟宿主自身抗原的致病作用 细菌HSP65是一种有效的免疫原，它能激活免疫活性细胞，诱导机体的免疫炎性反应 细菌HSP65与人类的HSP63具有显著的同源性。即外源性细菌HSP65与人类同源HSP63具有共同的抗原决定簇，因交叉抗原刺激，导致免疫自稳机制的错误调节，将血管组织作为靶器官，引起血管的广泛免疫损伤,T细胞介导的异常免疫应答以及细胞因子的级联 放大效应是川崎病血管炎性损伤的基础 T细胞异常活化是川崎病免疫系统激活导致血管免疫损伤的始动环节和关键步骤 外周血活化的T细胞和单核细胞以及多克隆激活的B细胞释放大量的细胞因子和炎性介质，以及自身抗体，可直接损伤血管内皮细胞，导致内皮功能失调甚至内皮细胞凋亡和坏死，使血管内皮的屏障作用严重破坏,诊 断,根据第3届国际川崎病会议修订的诊断 标准（1988年12月修订）进行诊断,主要表现,不明原因的发热，持续5天或更久 双侧结膜充血 口腔及咽部粘膜充血，唇红干裂，杨梅舌 手足硬肿和掌跖发红，恢复期指趾端膜状脱皮 躯干部多形红斑，但无水疱及结痂； 颈淋巴结非化脓性肿大，直径1.5cm以上 6条中具备包括发热在内的5条即可诊断，并且上述症状不能被其它已知疾病所解释。,非典型川崎病（指不具备川崎病诊断标准条件者）的诊断：,诊断标准6项只符合4项或3项，但在病程中经超声心动图或心血管造影证实有冠状动脉瘤者（多见于6个月的婴儿或8岁的年长儿），属重症 诊断标准6项中只有4项符合，但超声心动图检查可见冠状动脉壁辉度增强（提示冠状动脉炎，此型冠状动脉扩张少见）；应除外其他感染性疾病,非典型川崎病诊断的参考项目：,卡介苗(BCG)接种处再现红斑 血小板数显著增多 C反应蛋白质(CRP)、红细胞沉降率(ESR)明显增加 超声心动图示冠状动脉扩张或动脉壁辉度增强 出现心脏杂音 伴低白蛋白血症、低钠血症,临床分期,鉴别诊断,特异性炎症疾病（感染性）：耶尔森菌感染，溶血性链球菌感染（猩红热、暴发性），葡萄球菌感染（中毒性休克综合征），肺炎衣原体感染，病毒感染（麻疹、流感、EBV、HIV），白色念珠菌感染、钩端螺旋体病 非特异性炎症疾病：Stills病，Stevons-Johnson综合征，药物过敏，疫苗接种后，烧伤后,病理学血管炎,川崎病血管炎主要见于中动脉，尤其冠脉，但各个脏器的血管(大中小动脉、静脉、微血管)均可发生炎性反应，如心血管、泌尿、呼吸及消化系统等，并且皮肤等表现也越来越不典型 心血管系统川崎病心血管病理变化可分为4期 ： 1期(09d)其特点是微血管和小动脉的急性血管周围炎和血管炎，3支主要冠脉的血管周围炎和内膜炎、心包炎、心肌炎、房室传导系统炎及心内膜炎亦可见 2期(1225d)主要特点是冠脉炎及冠脉周围炎，冠脉瘤形成，心包炎、心肌炎、房室传导系统炎、心内膜炎及瓣膜炎症仍然存在； 3期(2831d)特点是主要冠脉形成肉芽肿，血管周围区尚能发现少量炎性细胞，微血管炎症消失 4期(40d 4年)主要冠脉狭窄部、钙化区、再通区形成瘢痕,川崎病的心脏损害,心肌炎： 组织学证实，川崎病早期心肌有弥漫性炎性浸润。发生率约为50%75%,多在病程12周发生,心脏听诊可发现心音低钝、心动过速、奔马律。心电图检查有P-R间期延长、Q-T间期延长、T波及ST段改变、X线摄片见心脏扩大、心源性酶浓度罕有升高 心包炎： 其发生率从3%31%不等。M超声心动图检查，可见少量心包积液，且多为血性渗出液，含有许多中性白细胞，免疫复合物水平较血清为高，但尚未见发生慢性或缩窄性心包炎的报告,川崎病的心脏损害,心瓣膜病变： 在亚急性期，约10%的患儿可发现二尖瓣返流，可因瓣膜的炎性浸润或乳头肌功能不全引起。主动脉返流发生较晚，约为5%，与冠状动脉损害有关，可能为心内膜炎或主动脉炎症的伸延 心脏传导系统的损害： 可发生心律失常，如窦性心动过缓、病态窦房结综合征、房室传导阻滞,川崎病的心脏损害,冠状动脉病变： 冠脉循环功能损害 动脉瘤形成 冠脉阻塞、再通和局限性狭窄 根据日本1009例川崎病观察结果，提示一过性冠脉扩张 占46%，冠脉瘤占21%,川崎病中常见的冠脉损害,冠脉循环功能损害： 近来有研究结果表明，川崎病患者的冠脉血流储备下降。冠状动脉血流储备(coronary flow reserve, CFR)是指冠脉扩张的最大血流量与基础状态下血流量的比值，反映冠脉循环最大供血的潜在能力,川崎病中常见的冠脉损害,川崎病CFR降低的有关因素： 急性期基础状态血流增加。急性期阻力血管扩张，血小板增加、聚集导致心肌微灌注下降，为保证心肌供血，冠脉血流储备被提前动用 后期冠脉结构损害，血管最大扩张能力降低。在川崎病后期，冠脉内膜增厚，管腔回缩变小，冠脉管壁的顺应性降低，导致CFR下降 冠脉内上皮细胞受损，内皮细胞调节功能异常，导致内皮细胞依赖性血管的舒张功能损害,冠状动脉扩张和冠状动脉瘤,冠状动脉炎致冠状动脉扩张，一部分发展为冠状动脉瘤，这是川崎病最严重的并发症 冠状动脉扩张是指左、右冠状动脉内径超过该年龄的正常值，或扩大的冠状动脉直径大于其近或远端血管直径的1.5倍，或冠状动脉直径/主动脉直径0.3 冠脉瘤冠脉炎起始于内皮细胞水肿和内皮下细胞肿胀，随后冠脉壁全层被大单核细胞及淋巴细胞和浆细胞浸润，内弹力板破坏，动脉瘤出现,冠状动脉病变严重程度分度,正常（0度）：冠状动脉无扩张。冠脉内径与年龄及体表面积呈正相关：3岁2.5mm，9岁3mm，14岁3.5mm。冠脉内径与主动脉根部内径之比值不受年龄影响，各年龄组均0.3。 轻度（度）：瘤样扩张明显而局限，内径4mm 中度（度）：可为单发、多发或广泛性，内径为47mm。称冠状动脉瘤 重度（度）：内径8mm，称冠状动脉巨大瘤。多为广泛性，累及1支以上。发生率约为5%，预后不良,冠状动脉病变发生的时间,冠脉扩张在发病第3天即可出现，多数于36月内消退。发病第6天即可测得冠脉瘤，第23周检出率最高，第4周后很少出现新的病变，但也可迟至急性期后数月，甚至数年才发生,冠状动脉损害的危险因素：,年龄1岁 男性 持续发热超过14天 贫血 白细胞总数在30109/L以上 ESR100mm/h CRP明显升高 血浆白蛋白降低 发生体动脉瘤者,改良Asai氏法评价川崎病小儿发生冠状动脉瘤的危险,临床表现 评 分 0 1 2 年龄16 血沉（mm/h） 101 血沉增快日数 30 血红蛋白30 心律不齐 心脏增大（心：胸50%） 心电图异常 评分6分提示发生冠状动脉瘤的危险增加,冠状动脉瘤的诊断：,目前诊断冠状动脉瘤的方法有冠状动脉造影、二维超声心动图及电子束CT 二维超声心动图为安全、可靠、特异及重复性好的无创性检查方法。但对于冠状动脉瘤远端以及狭窄或阻塞病变是不敏感的 选择性血管造影仅用于：有心肌缺血病史；长期有二尖瓣功能不全；胸部X线显示冠状动脉硬化；超声心动图反复检查仍有冠状动脉瘤者,冠状动脉瘤并发心肌梗死：,川崎病并发心肌梗死者约占1%2%，多于病程1年内（尤其病程111月内）发生。阻塞的主要原因包括果冻样细胞外基质阻塞(果冻样基质主要由巨噬细胞、平滑肌细胞、微纤维和崩解的纤维、新的微血管组成，部分由表达肌动蛋白a的一些平滑肌细胞构成)和血栓阻塞，血栓阻塞多发生在发病后几个月，此后冠脉壁发生重构，进行性狭窄，最终导致阻塞 临床表现有以下特点： 多在休息或睡眠中突然发生（占63%）； 多表现为休克、强烈哭叫、胸痛、腹痛、呕吐等症状，婴幼儿诉胸痛者少（可能与年龄有关），亦可表现为呼吸困难、心力衰竭及心律失常； 无症状者占较大比例（占37%）。心肌梗死的诊断主要依靠心电图检查，可出现特征性改变,冠状动脉瘤并发冠状动脉狭窄：,狭窄病变多发生于病后47周，狭窄一般位于冠状动脉瘤的流入口或流出口，经数月、数年或十几年缓慢进行。冠状动脉狭窄表现为阻塞、节段性狭窄及限局性狭窄。川崎病并发冠状动脉狭窄多导致无症状性心肌缺血,冠状动脉狭窄的诊断方法：,负荷心电图，但敏感性较低，约占50% 多巴酚丁胺负荷超声心动图、放射性核素心肌灌注显像、电子束CT及血管内超声诊断的特异性和敏感性均较强 冠状动脉造影检查,心肌及冠脉微血管系统病变,光镜所见： 心肌退行性变，心肌肥厚、心肌细胞大小不等、异常分支、心肌纤维缺失、空泡样变、异形核和淋巴细胞浸润等 心肌间质改变，心肌细胞间质和血管周围纤维化伴随出血水肿，瘢痕形成，淋巴细胞浸润 血管改变，毛细血管、小动脉、细动脉扩张，红色血栓形成，管腔狭窄阻塞和血管壁增厚等,心肌及冠脉微血管系统病变,电镜结果： 心肌细胞肌小节收缩，Z带加粗；细胞核异形、增大，肌浆及横管系统膨胀，结构紊乱；线粒体增殖，大小形态不等，溶解肿胀，嵴部结构异常，空泡样变，出现无定形或线性排列的致密物质 毛细血管内皮细胞核染色质边集，管腔内有小泡突出；小动脉、细动脉壁基底膜异常增厚，平滑肌细胞退行性变，内弹力层水肿,泌尿系统病变,川崎病累及肾脏少见。Bonany等报道l例急性肾功能衰竭患者，其光镜表现为轻度肾小球萎缩，急性肾小管坏死，轻度局灶纤维化，淋巴细胞、中性粒细胞和浆细胞浸润，血管正常，免疫荧光(IgA、IgG、IgM、C3、纤维蛋白)阴性。电子显微镜和高倍光镜显示肾小球足突融合，绒毛上皮改变，基底膜部分折叠，滤过膜通透性增加；肾小管改变包括部分凋亡小体、坏死、细胞基质空泡样变和细胞间隙明显炎性改变，未见基底膜电子致密物沉积。Foster等报道了1例l8个月的女孩，在急性期控制后6个月出现高血压，结果通过动脉造影提示有肾动脉起始点狭窄，髂内动脉替代手术时发现髂内动脉内弹力板破坏和钙化,呼吸系统,累及到呼吸系统的相关病理检验很少，可能与其症状不显著而被忽略有关。Freeman等 报道了川崎病患儿的肺部瘤样变，3例川崎病患儿有肺部瘤样变同时伴有巨大冠脉瘤，其中1例通过活检，1例通过尸检证实 瘤主要由单核细胞浸润组成，包绕在肺实质内，浸润到血管壁中。使用普通白细胞抗原和VIII因子相关抗原对其进行免疫组化研究，表明其本质就是炎性损害和毛细血管增殖。在瘤内可以见到IgA浆细胞浸润，与以前的川崎病患儿在血管壁、肾脏、胰腺和上呼吸道所发现的IgA浆细胞浸润相一致，其中2例非重症患儿经静脉注射免疫球蛋白和口服阿司匹林后瘤样变消失。因此，累及肺脏的川崎病患儿可能会出现从亚临床间质小结到巨大的炎性瘤样变，这些肺部瘤样变和浸润的消长反映了机体对病原的反应随着疾病的发展会消失,消化系统,已经有川崎病患儿继发1型糖尿病的个例报道。Miura等在一组l0例患儿死于急性期川崎病的病理研究报道中证明，有3例CD68 的巨噬细胞浸润胰腺实质和断裂的胰岛，但胰腺组织中的巨噬细胞浸润与组织中的血管炎程度无关。尽管一些患儿的胰腺有严重的炎性浸润，但大部分患儿的胰腺和胰岛不受损害，并且几乎没有T细胞浸润 尽管腹部症状如腹痛、腹泻在川崎病患儿中并不少见，但肠梗阻表现尤其病理检验支持的肠梗阻罕见。1996年Mele等报道了1例发病8周的患儿急性缓解期后出现急性空肠梗阻，病理提示肠腔完全为增生的肉芽组织所阻塞，符合缺血性小肠炎的改变。Beiler等报道1例川崎病患儿局部缺血性小肠狭窄，肠梗阻发生在发病31 d后，此时临床症状已好转，术后病理结果显示节段性缺血性损害，包括环状黏膜坏死和局灶性透壁性损害。肠壁无活动性血管炎的证据，但肠系膜中残余的血管炎局灶性淋巴细胞浸润仍可看到,皮肤皮疹,皮肤皮疹为川崎病的诊断指标之一，其出现率均为80以上，最常见的是弥散的斑丘疹，有时为风团样、猩红热样、红皮病样及多形性红斑样皮疹，罕见有小脓疱疹，大疱疹和小疱密集型皮疹尚未见报道 近年有关川崎病患儿银屑病样皮肤损害时有报道。Eberhard等报道了476例川崎病患儿，其中只有l0例出现银屑病样皮损，而5例出现在急性期，5例出现在恢复期(412周后)；3例为脓疱样皮损，7例为典型的银屑病样皮损。此3例患儿尽管应用了足量的免疫球蛋白仍然出现了冠脉瘤损害。病理结果显示银屑病样表皮过度增生、局灶性角化不全、真皮乳头层毛细血管扩张及真皮上层血管周围单核细胞浸润；皮质醇治疗后缓解，随访4年，皮疹未再出现,预后和预防接种,预后： 川崎病的预后大多良好，大部分的患儿可自行恢复，症状类似普通感冒，这也是早期此病极易被忽视的主要原因，少数可产生并发症，特别是心血管并发症：冠状动脉扩张，严重的产生动脉瘤迁延数年 预防接种： 川崎病患儿的预防接种存在两个重要问题： 其一， 丙种球蛋白阻滞活的病毒疫苗复制及后天获得性免疫建立； 其二，川崎病恢复期儿童在接种活的或其他疫苗后的安全性问题。一些自身免疫性疾病包括系统性血管炎,在应用活的或死的疫苗后病情可能会突然恶化,因此川崎病后全部预防接种推迟至少3 个月（一般建议6月以后）。AHA 建议非肠道的活病毒疫苗预防接种(麻疹、腮腺炎和风疹) 应在丙种球蛋白后延迟至少5 个月（一般建议6月以后）,因为被动免疫抗体可能干扰免疫制剂免疫功能。但麻疹爆发期间,对于以前没有进行被动免疫的儿童,应早期谨慎应用麻疹疫苗,并且以后应复种疫苗,治 疗,急性期治疗：控制全身非特异性血管炎症，防止冠状动脉瘤形成及血栓性阻塞 阿司匹林（ASA）：为首选药物，具有抗炎、抗血小板作用。并能减轻冠状动脉病变，降低川崎病的死亡率。但无降低冠脉瘤发生率的作用 用量及用法：3050mg/kgd，分34次口服，连用14天，热退后逐渐减量至510mg/kg.d，持续用药达3个月； 延长用药的指征：血小板仍较高，并有冠状动脉病变者；用药超过3个月者，剂量可改为35mg/kgd；需长期用药者可35mg/kg隔日一次。直至冠脉内径缩到3mm,治 疗,大剂量静脉注射丙种球蛋白（intravenous gamma globulin, IVGG）： 早期静脉输入丙种球蛋白加口服阿斯匹林治疗可降低川崎病冠脉瘤的发生率。治疗愈早，效果愈好，最好在发病后7日之内用药。国内学者多主张所有川崎病急性期患儿均应使用IVGG，并认为对已形成冠脉瘤的患者也主张使用IVGG，可促进冠脉瘤的恢复。日本川崎病研究组主张，IVGG疗法的适应症为冠状动脉瘤高危患者,采用原田计分法判断冠脉瘤高危患者 白细胞数12109/L 血小板数350109/L CRP强阳性（40mg/L） 红细胞压积0.35 血浆白蛋白35g/L 年龄12个月 性别，男性 发病7日内计分，每项为1分。计分4分以上为IVGG的适应症 用量及用法： 丙种球蛋白单次剂量为2g/kg，1012小时输入 副作用：发生率为3%，少数患者表现为轻度心衰，发热、皮疹等过敏反应,治 疗,IVGG其机理尚不清楚，可能与下列作用有关 大剂量丙种球蛋白对免疫调节细胞产生负反馈作用，使CD8增多；被活化的CD4减少；从而减少IgG合成 可能封闭了血管内皮细胞、单核-巨噬细胞和血小板表面的Fc受体，从而阻断了血管内皮的免疫性炎症反应 可能提供某种特异的抗体，作用于目前尚未清楚的致病病原体或毒素,治 疗,IVGG