药物性肝损害小讲课医学

药物性肝损害 机制、诊断和防治,1,1,一片思诺斯导致ALT升高超过1000U 干扰素诱发重度慢性肝炎 一起由“乌发丸”引发的医疗纠纷 “龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考,1,2,定义： 药物性肝病损害（drug inuced liver injury, DILI），或称药物性肝损害，是指由于药物或及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。 目前引起损的药物千余种，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。本病发病率逐渐增高，占所有黄疸住院病人的2，占暴发性肝功能衰竭中的1020。,1,3,1. 中、草药没有毒性作用； 2. 有毒的药物才会损害肝脏； 3. 药物的毒性作用与药物使用剂量和时间呈正比； 4. 药物都是在肝脏里代谢解毒的； 5. 药物可以损害肝脏，但并不严重； 6. 药物的毒性作用是可以预测的； 7. 药物性肝损害一定出现在用药后不久； 8. 药物引起的毒副作用（ADR）是医疗事故。,对药物性肝损害认识上存在的误区,1,4,内 容 一、药物性肝损害的流行病学 二、肝脏如何处理化学物质 三、药物性肝损害的发生机制 四、药物性肝炎的诊断 五、药物性肝炎的预防 六、药物性肝炎的处理 七、甘草酸制剂的护肝作用,1,5,一、药物性肝损害的流行病学,1,6,据报道900多种药物和化学毒素以及越来越 多的中草药可引起药物性肝病 药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40% 全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总发生率达到3-9%,Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000.,药物性肝病的发生率,1,7,每年14 /100,000位居民发生DILI 其中12% 需要住院，6 %死亡 发病率是每年上报DILI的16倍 但仍然可能低于实际数量 Hepatology 2002;36:451-455.,法国Sgro等19972000调查81301例居民,1,8,几种药物引起肝病的发生率,姚光弼, 主编. 临床肝脏病学. 上海科学技术出版社, 2004.3, P514,药 物,1,9,国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的1015%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热,1,10,其它肝炎90,其它肝炎60,1,11,一般人群中10的肝炎为药物性肝损害 老年人群中40的肝炎为药物性肝损害,50% 死亡,药物性25,美国1525的暴发性肝功能衰竭由药物不 良反应引起，病死率高达50,1,12,药物性肝病的易患因素(1),1,13,药物性肝病的易患因素(2),1,14,二、肝脏如何处理化学物质,1,15,肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行“处理”,1,16,I相反应 药物被转化为极性（亲水性）代谢产物，通过结合或暴露下列基团 ： -OH、 -SH、-NH2、 -COOH 代谢产物通常无活性 可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外 II 相反应 进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物 结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸,药物的代谢转化,1,17,CYP450分为可溶性和膜性，后者包括“微粒体氧化酶”和“线 粒体氧化酶”，“线粒体氧化酶”仅代谢内源性化学物质 参与药物代谢的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A 对P450而言，药物是一种底物，催化代谢过程中除产生代 谢产物外，尚有氧自由基、亲电子物质、自身抗体等 P450催化的主要反应有：烷基的羟基化，烷基的环氧化， 羟基的氧化，氨、氧、硫部位上的脱烷基化，氧化性脱 氨、脱氢和脱卤素,1相药酶细胞色素P450(CYP450),1,18,CYP450对药物的代谢包括活化和灭活双相过程，外来物质可 能被转化为具细胞毒性、致突变性或致癌作用更强的物质 CYP450本身的活性可以被诱导或抑制。诱导或抑制酶活性 的物质包括药物和食物，或药物的代谢产物 影响P450活性的因素： 食物、营养和环境 年龄、性别、内分泌 肝病，其他疾病 遗传因素 CYP450具有遗传多态性,1相药酶细胞色素P450(CYP450),1,19,2相药酶的主要作用为结合反应 参与2相反应的酶主要有：谷胱甘肽S转移酶、葡萄糖醛酸 转移酶、环氧化物水解酶等 2相反应与1相药物代谢是一个连续的过程 2相结合的过程为1相代谢产物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙 酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基团 化学结合分高能力和低能力两组： 高能力：葡萄糖醛酸结合、乙酰化、甲基化，等 低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等,2相药酶结合反应酶,1,20,三、药物性肝损害的发生机制,1,21,直接毒性作用,不再使用了的“毒药”，如：锑剂 还必须使用的“毒药”，如：各种肿瘤化疗药物 被挖掘的新的“毒药”，如：三氧化二砷（砒霜）、 斑蝥 无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市,1,22,释出酶类,诱导脂质过氧化,1,23,可预测性 剂量依赖性 首次应用肝毒性物质和发生肝损伤之间的间隔常 是固定和短暂的 暴露人群中肝损伤发病率高 在实验动物模型上可复制 代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化 碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷,直接毒性作用特点,1,24,“间接”毒性作用,药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加 具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏 1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒的药物变得有毒, 或者相反 2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积,1,25,免疫“毒性”作用（1）,特点： 1.不可预测性； 2.仅发生在某些人或人群（特异体质），或有家族 集聚现象； 3.与用药剂量和疗程无关； 4.在实验动物模型上常无法复制； 5.具有免疫异常的指征； 6.可有肝外组织器官损害的表现。,1,26,免疫“毒性”作用（2）,依据： 1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等 “肝外表现”； 2.血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合 物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有 药物相关的自身抗体，或致敏T淋巴细胞； 3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形 成等。,1,27,免疫“毒性”作用（3）,典型药物性肝炎氟烷肝炎 ： 1.可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎； 2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般 在用药后的28天内出现肝损， 3.女性和过度肥胖者易发； 4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、 肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种 肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素P450 2E1、GRP94等 5.在动物模型，发现了氟烷肝炎家兔的血清中存在一种特异性 抗体，与氟烷修饰的肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有 这种抗体。,1,28,遗传因素,基因的多态性导致药物代谢出现个体差异,1,29,发病机制,1,30,肝,毒性代谢物,肝损害固有性肝毒性,药物直接肝毒性,药物间接肝毒性,药物在肝内生物转化,肝毒性药物（特异质行肝毒性）,超敏反应,代谢特异质性,毒性损伤,免疫损伤,药物,发病机制,1,31,固有型肝毒性特点： 短期内（数日）引起急性肝损害 剂量相关 个体敏感性无关 复制成动物模型,发病机制,特异质型肝毒性特点： 剂量无关 个体敏感性有关 很难复制模型 引起肝病潜伏期变化大（数月） 仅少数患者产生肝损伤 不可预测,1,32,1,33,急性药物性肝损伤(90%) 肝细胞性损伤 胆汁淤积性肝损伤 混合性肝损伤 慢性药物性肝病(10%) 慢性肝炎和肝硬化 慢性肝内胆汁淤积 肝血管病变 肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤,四、药物性肝损害的诊断,1,34,急性肝细胞损伤 胆汁淤积型 慢性肝炎 肝血管病变 脂肪肝 肝磷脂病 肉芽肿性肝炎 肝脏肿瘤 特发性门脉高压,药物性肝损伤的临床类型,1,35,1,36,诊断难点： 发病时间差异太大 临床表现与用药关系隐蔽 所谓病因未定肝炎 忽视药物性肝炎存在 无很好确诊方法和诊断标准 诊断成立必须同时具备以下三点： 1.用药史； 2.肝损伤； 3.药物与肝损伤之间的因果关系。 完全是使用药物的时间、剂量、给药途径 等。用药史的定位时间不得小于6个月 过去史，尤其是药物过敏史 其他变态反应性疾病史（过敏体质者）,1,37,病史： 用药史。重要的是使用了何种药物，而不 完全是使用药物的时间、剂量、给药途径 等。用药史的定位时间不得小于6个月 过去史，尤其是药物过敏史 其他变态反应性疾病史（过敏体质者）,临床表现： 肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、 黄疸，等 可有发热 可有皮疹：典型和非典型的药物疹 重型肝炎的表现 其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应,1,38,辅助检查： 肝功能损害的实验室指标：ALT、胆红素、 GGT、ALP，其他 外周血嗜酸性粒细胞计数可升高 血清中非特异性抗体阳性 肝活组织检查： 肝活体组织的检查，可见门脉区炎症，并有 大量嗜酸粒细胞浸润及淤胆时，有利于药物 性肝炎的诊断。 关于药物激发试验,1,39,基本条件 有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特 异质者多为1-5周，代谢特异质性者短则数周、 数月，长则1年以上 排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常 一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于 23周后开始逐步下降，并于30天内不再上升， 其他血清肝功能指标亦应有所改善,1,40,参考条件 “肝外系统”表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴 结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断 血象显示嗜酸性粒细胞增多(大于6%) 免疫学检查，应用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑 制试验及(或)淋巴细胞转化试验阳性 药物性肝病的组织学改变，可呈现肝小叶或腺泡的 区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒细胞浸润、单纯 性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉 芽肿性肝炎等 偶尔因再次给药，迅速激发病变复发,1,41,引起肝损伤的化学药物,1,42,雷公藤 昆明山海棠 千里光 苍耳子 艾叶 蓖麻子 一叶秋 油桐子 黑面叶 相思子 望江南子 野百合 鱼藤 合欢皮 猪屎豆,苦楝子 苦楝皮 贯众 钩吻 及己 黄药子 藤黄 大风子 常山 薄荷 棉花子 喜树 马桑叶 冬青叶 地榆,小柴胡汤 麻黄 大白屈菜 石蚕属植物 金不换 阔叶灌丛叶 鼠李糖 番泻叶 芫花 土荆芥 萱草根 丁香 天花粉,2000年版中国药典,常见损害肝脏的中草药（部分）,1,43,诊断药物性肝病时，应详细询问药物暴露史，包括服用药物起止日期、剂量等。然后进行全面分析，综合判断，符合上述基本条件者可以作出初步诊断，如再加上参考条件中任何2项者可以确诊。,1,44,1,45,当临床诊断有困难时，可采用国际上RUCAM评分系统协助诊断,1,46,几个需要重视的临床问题,1. 关于药物性肝炎“潜伏期”的问题； 2. 药物性肝炎在“不明原因肝损害”中的比例； 3. 药物引起的重型肝炎； 4. “药物熱”与药物性肝炎的发热表现； 5. 肝脏基础病变：病毒性肝炎、脂肪肝等； 6. 滥用药物的现状与后果； 7. 药物配置过程中的外泄与药物的危害； 8. 特殊工种的流行病学意义。,1,47,五、药物性肝损害的预防,1,48,药物性肝炎能够预防吗？为什么要预防？ 如何预防？ 预防策略： 1.仔细询问药物过敏史； 2.选择性用药； 3.药物配伍艺术； 4.减少同时使用的药物的种类。,1,49,不容忽略的几个问题,药物大多数是在肝脏代谢 药物间的相互作用的不可预测 药物的直接损害作用 药品制剂的纯度,1,50,预防性使用“保肝”药的几个特殊情况： 1.抗肿瘤化疗，尤其是大剂量使用化疗药物； 2.抗结核化疗，尤其是多个品种联合使用； 3.器官移植后使用抗排异药物； 4.长期使用降糖药； 5.长期使用治疗甲亢的药物。 抗菌药？镇静安眠药？,1,51,六、药物性肝损害的处理,1,52,1,53,基本治疗原则： 1. 及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物； 2. 应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险； 3. 根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗； 4.重症患者必要时可考虑紧急肝移植。,停 药,最为重要的治疗措施(1A) 约95%患者可自行改善甚至痊愈 少数发展为慢性 极少数进展为ALF/SALF(急性或亚急性肝功能衰竭),1,54,停药原则,出现下列情况之一应考虑停用药物(1B) （1）血清ALT或AST8 ULN（正常值上限）； （2）ALT或AST5 ULN，持续2周； （3）ALT或AST3 ULN，且TBil（总胆红素）2 ULN或INR1.5； （4）ALT或AST3 ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕 吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸性粒 细胞增多（5）,1,55,药物治疗,1,56,治疗措施： 1.急性中毒时的透析治疗； 2.肝细胞保护药物：肝细胞膜稳定药 3.利胆、退黄药物； 4.保护和维持肝脏功能； 5.合理使用糖皮质激素。附：甘草酸制剂的作用； 6.积极有效地治疗药物性重型肝炎; 7.特殊药物中毒的特殊治疗：如异烟肼引起的肝 炎可用较大剂量的维生素B6静点 。,1,57,1,58,N-乙酰半胱氨酸 止痛药物引起的固有型DILI (1A) 早期ALF患者 (1A) 糖皮质激素 超敏或自身免疫征象明显、且停用肝 损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能 (1B),必须使用某类可能由肝损害的药物怎么办？ 1.抗结核治疗过程中出现的尴尬； 2.肿瘤化疗过程中不可避免的肝损害； 3.器官移植患者免疫抑制剂的肝毒性； 4.长期服用镇静安眠药：肝药酶的诱导作用； 5.原有肝损害患者的用药问题。,1,59,七、甘草酸制剂的护肝作用,1,60,甘草的秘密天然甘草酸,为什么中医的每张处方都离不开“甘草”？ 为什么“甘草”会倍受医生关注？ 明确的抗炎保肝作用 广泛应用于各类肝损伤治疗,1,61,认识甘草,甘草为豆科，多年生草本。主根长而粗壮外皮红褐色，味甜。茎稍带木质，小枝有棱，羽状复叶。花冠蝶形，紫红色。荚果镰刀状或环状。花期67月，果期79月。生于向阳干燥的钙质草原及河岸沙质土壤；喜干燥，耐寒。产中国西北、东北和华北。,1,62,认识甘草,神农本草经记载，甘草根是常用的中药，可减低或缓解其他药物的偏性、毒性，具辅助、协调、矫味作用。甘草根性平、味甘，具补脾、润肺、解毒、调和诸药的功能。主治脾虚食少，胃、十二指肠溃疡、咳嗽、支气管炎等。,1,63,1,64,1,65,1,66,甘草酸