酶的竞争性抑制机制.ppt

酶的竞争性抑制机制 酪氨酸激酶的竞争性抑制,汇报主要的内容,5、abl tyrosne kinase 的突变及其治疗简介；,4、abl tyrosne kinase的第二类竞争性抑制机制；,2、酪氨酸激酶家族； abl tyrosne kinase 的 立体结构；,3、abl tyrosne kinase的第一类竞争性抑制机制；,1、竞争性抑制的特点和类型；,竞争性抑制的特点,特点： 1)抑制剂与酶结合是可逆的 2)抑制剂与底物结构相似 3)其抑制程度取决于底物及抑制剂的相对浓度,竞争性抑制双倒数曲线,占据活性位点抑制,1、竞争性抑制的类型,占据别构位点抑制-1,1、竞争性抑制的类型,占据别构位点抑制-2,1、竞争性抑制的类型,药物作用的基本特点 a、药物对受体的作用是可逆的。 但达到其最大作用后，其药理活性逐渐降低。 b、药物与受体的反应，其分子没有化学上的改化 在结构上药物与受体构象的契合所形成的键一般较弱，包括：离子键，极性键，氢键，疏水键和范德华力。 c、药物对细胞是短暂的作用。 在多数情况下，受体与药物分子反应并不能永久性的改变受体，当药物在细胞中的浓度降低时，药物-受体之间的结合变弱，药物就停止作用了。,蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)催化的生理反应,Src、Tec、Csk、Fes、Abl 、Syk/ZAP-70、Fak和JAK。,受体型酪氨酸激酶(RTK),表皮生长因子受体(EGFR)家族 胰岛素受体家族(IR) 血小板衍生生长因子(PDGF)受体家族 成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族,非受体型酪氨酸激酶(NRTK),2、酪氨酸激酶家族,FDA批准用于临床使用的激酶抑制剂,2、酪氨酸激酶家族,Bcr-Abl 基因融合,2、abl tyrosne kinase,2、abl tyrosne kinase,2、abl tyrosne kinase 的 立体结构,2、abl tyrosne kinase 的 立体结构,2、abl tyrosne kinase 的 立体结构,A,3、abl tyrosne kinase 的 第一类竞争性抑制机制,Fig. 3. Stereo representation of the binding of AMP-PNP with the glycine-rich flap. Green dashed lines represent intermolecular hydrogen bonds.,3、abl tyrosne kinase 的 第一类竞争性抑制机制,Scheme I. Schematic diagram of the interactions between MnAMP-PNP and catalytic subunit, inhibitor peptide or water molecules. Dashed lines correspond to hydrogen bonds (3.5 A), thin solid lines indicate metal-ligand bonds.,3、abl tyrosne kinase 的 第一类竞争性抑制机制,第二类ATP竞争性抑制剂,4、abl tyrosne kinase 的 第二类竞争性抑制机制,4、abl tyrosne kinase 的 第二类竞争性抑制机制,4、abl tyrosne kinase 的 第二类竞争性抑制机制,4、 tyrosne kinase 的 第二类竞争性抑制机制,Comparison of the general properties of type I and type II kinase inhibitors,磷酸结合点突变:即 P-loop(包括G250E、Q252R、Y253 F/H 和E255K/V) ； Imatinib结合位点突变:破坏了范德华力(包括 V289A、F311L、 T315I和F317L)； 催化域附近的突变(M315T和 E355G)； 活化 loop 突变:能控制激酶的活化(H396R/P)。 大部分突变妨碍激酶形成能与imatinib结合的非活化构象，从而产生耐药性 。,Bcr-Abl的突变体,5、abl tyrosne kinase 的突变及其治疗简介,Bcr-Abl的突变体T315I,特征：它几乎对当前所有被批准的 CML 治疗药物,突变位点：ABL 激酶域中315 位苏氨酸突变为异亮氨酸，使 gatekeeper周围的环境由亲水性变成疏水性。T315I gatekeeper突变导致伊马替尼结构中苯胺的 H