《损伤的修复介绍》PPT课件.ppt

损伤的修复,损伤的修复(Injured repair),再生 纤维性修复 创伤性修复,损伤的修复(Injured repair),修复(repair) 损伤造成机体部分细胞和组织丧失后，机体对所形成缺损进行修补恢复的过程 修复过程的形式 再生（regeneration）:由损伤周围的同种细胞进行修复 纤维性修复/瘢痕修复:由纤维结缔组织进行修复 多数情况上述两种修复过程同时存在 再生类型: 完全性再生：完全恢复了原组织的结构和功能. 不完全性再生：不能完全恢复原组织的结构和功能，有瘢痕组织的形成,再 生（regeneration）,再生的分类:生理性再生、病理性再生。 细胞周期（cell cycle） 由间期（G1、S和G2）和分裂期（M期）构成 再生能力：低等动物高等动物 幼稚组织高分化组织 易受损伤、经常更换的组织再生能力强,再 生（regeneration）,不同类型细胞的再生潜能 不稳定细胞（labile cells） 又称持续分裂细胞（continuously dividing cell） 这一类细胞总在不断地增殖，以代替衰亡或破坏的细胞 如：表皮细胞、呼吸道和消化道粘膜被覆细胞、生殖器管管腔的被覆细胞、淋巴及造血细胞、间皮细胞等（组织15%的细胞处于分裂期） 干细胞（stem cell）的存在是这类组织不断更新的必要条件（子代之一继续保持干细胞的特征）,再 生（regeneration）,稳定细胞（stable cells） 又称静止细胞（quiescent cell） 生理情况下，这类细胞增殖现象不明显，在细胞增殖周期中处于G0期，但受到组织损伤的刺激时，则进入DNA G1期，表现出较强的再生能力（组织15%的细胞处于分裂期） 各种腺体或腺样器官的实质细胞，如肝、胰、涎腺、内分泌腺、汗腺、皮脂腺和肾小管的上皮细胞等 还包括原始的间叶细胞及其分化的各种细胞，如骨、软骨细胞及平滑肌细胞（较弱） 再生能力由复制潜能决定，而不由处于分裂的细胞数量 永久性细胞（permanent cells） 又称非分裂细胞（nondividing cell） 此类细胞在出生后不能分裂增生，损伤后则成为永久性缺失 神经细胞、骨骼肌细胞及心肌细胞,各种组织的再生过程,上皮组织的再生 被覆上皮再生： 鳞状上皮缺损 由创缘或底部的基底层细胞分裂增生，向缺损中心迁移，单层上皮 鳞状上皮 粘膜上皮（胃肠）缺损 由邻近的基底细胞 立方细胞 柱状细胞 腺上皮再生 取决于损伤的状态 腺上皮缺损而基底膜未破坏：由残存细胞分裂补充 腺体完全恢复。 腺上皮缺损而基底膜破坏：难以再生 肝细胞再生 部分肝切除后：短期内肝脏恢复原来大小 肝细胞坏死而肝小叶网状支架完整：恢复正常结构 肝细胞坏死而肝小叶网状支架塌陷：纤维化，结节状再生,图1,各种组织的再生过程,纤维组织的再生 在损伤的刺激下，受损处的成纤维细胞进行分裂、增生,静止状态纤维细胞,未分化间叶细胞,成纤维细胞,纤维细胞,分泌胶原,各种组织的再生过程,软骨组织和骨组织的再生 软骨组织的再生: (起始于软骨膜的增生) 软骨膜细胞（形似成纤维细胞）软骨母细胞 软骨母细胞分泌软骨基质，转变为静止的软骨细胞 软骨再生能力弱，当缺损较大时由纤维组织参与修补 骨组织的再生: (再生能力强，骨折后可完全修复) 血管的再生 毛细血管的再生: (又称血管形成) 以生芽（budding）方式完成小动脉、小静脉。 大血管的修复 由结缔组织增生连接 瘢痕修复,图2,各种组织的再生过程,肌组织的再生：（肌组织再生能力很弱） 骨骼肌：取决于肌膜是否存在及肌纤维是否完全断裂 平滑肌：断开的肠管或较大血管主要由纤维瘢痕连接 心肌：再生能力极弱，一般由瘢痕修复 神经组织再生 神经细胞（脑、脊髓）破坏：不能再生 由胶质细胞及其纤维修补 胶质瘢痕 外周围神经受损： 如与其相连的神经细胞存活 完全再生 创伤性神经瘤,图3,图4,细胞再生的影响因素,(细胞外微环境和各种化学因子的调控是细胞再生的关键环节) 细胞外基质（extracelluar matrix, ECM）在细胞再生 过程中的作用: 影响细胞的形态、分化、迁移、增殖和生物学功能 胶原蛋白（collagen） 最常见，细胞外支架，提供张力强度 需Vit C参与其羟基化 弹力蛋白（elastin） 调节弹性,细胞再生的影响因素,粘附性糖蛋白和整合素 与其他细胞外基质和特异性的细胞表面蛋白结合 粘附性糖蛋白（adhesive glycoproteins）和整合素（integrins） 纤维连接蛋白（fibronectin） 层粘连蛋白（laminin） 整合素（integrins） 细胞表面受体的主要家族 基质细胞蛋白（matricellular proteins） 新命名的分泌性蛋白家族 功能多样性，但都具有影响细胞-基质相互作用的能力 蛋白多糖和透明质酸素 蛋白多糖（proteoglycans） 调控结缔组织的结构和通透性 透明质酸素（hyaluronan） 使多种类型的结缔组织（关节软骨）具有膨胀压、抗压、反弹及润滑的能力,细胞再生的影响因素,生长因子（growth factor） 由细胞受到损伤因素的刺激后释放，刺激同类细胞或同一胚层发育来的细胞增生，促进修复过程 血小板源性生长因子（PDGF）(来源于血小板颗粒) 引起成纤维细胞、平滑肌细胞、胶质细胞、单核细胞增生 成纤维细胞生长因子（FGF） 刺激内皮细胞、其它间叶细胞增生 表皮生长因子（EGF）(颌下腺分离出的一种6kDa多肽) 对上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、平滑肌细胞促进增殖 转化生长因子（TGF）:作用于成纤维细胞、平滑肌细胞 血管内皮生长因子（VEGF）对内皮细胞促进作用 其他细胞因子（cytokines） IL-1和TNF可刺激成纤维细胞增殖及胶原合成和刺激血管再生,细胞再生的影响因素,抑素与接触抑制 抑素（chalone） 具有组织特异性，任何组织都可产生一种抑素抑制本身的增殖 如：表皮抑素、干扰素（IFN）-、TGF-、PGE2 接触抑制（contact inhibition） 细胞生长过程中相互接触，则生长停止，不至堆积起来 细胞缝隙连接可通过细胞间通讯，参与接触抑制,人工干预下的组织再生,干细胞(完美地修复、替代疾病、意外事故、遗传因素所造成的组织、器 官伤残人类的追求、难以攻克的医学难题) 个体发育过程中产生的具有无限或较长时间自我更新和多向分化能力的一类细胞 根据来源和个体发育过程中的次序，分为： 胚胎干细胞（embryonic stem cell） 起源于着床前胚胎内细胞群的全能干细胞，具有向三个胚层分化的能力，可以分化为成体所有类型的成熟细胞 成体干细胞（adult stem cell ） 存在于各组织器官中具有自我更新和一定分化潜能的不成熟细胞,人工干预下的组织再生,转分化(transdifferentiation)/横向分化？ 部分组织中的成体干细胞不仅可以向本身组织进行分化，也可向无关组织类型的成熟细胞进行分化 传统认为的不可修复、不可再生组织的损伤修复成为可能，更为人工干预下的组织再生的发展提供广阔的资源和前景,人工干预下的组织再生,造血干细胞 起源于胚胎时期的卵黄岛，定居在骨髓并维持机体终身造血 在人工干预下大量扩增造血祖细胞和各阶段的细胞 神经干细胞 脑组织分离出的能不断分裂增殖，具有多分化潜能的细胞群落 EGF反应型细胞 多分化为胶质细胞 FGF-2反应型细胞多分化为神经原表型祖细胞 在适当微环境中，具有向其他组织细胞多向分化的能力 骨髓间充质干细胞 骨髓中分离出的最具有分化潜能的多能干细胞 可向中胚层和神经外胚层各种不同类型的组织细胞分化 其他 表皮干细胞、肌肉干细胞、肝脏干细胞、胰腺干细胞等,纤 维 性 修 复,组织结构破坏（实质与间质细胞的损伤）， 其修复不能单独由实质细胞再生来完成，需要纤维性修复的参与。 肉芽组织的形态及作用 瘢痕组织的形态及作用 肉芽组织和瘢痕组织的形成过程及机制,纤维性修复（肉芽组织的形态及作用）,肉芽组织（granulation tissue） 由新生薄壁的毛细血管以及增生的成纤维细胞构成，并伴有炎性细胞浸润，肉眼表现为鲜红色，颗粒状，柔软湿润，形似鲜嫩的肉芽 形态 肉眼鲜红色，颗粒状，柔软湿润，形似鲜嫩的肉芽 镜下 大量由内皮细胞增生形成的实性细胞索及扩张的毛细血管，垂直于创面生长，并以小动脉为轴心，在周围形成袢状弯曲的毛细血管网 毛细血管周围有许多新生的成纤维细胞，其中一些为肌成纤维细胞（myofibroblast） 常有大量渗出液及炎性细胞，以巨噬细胞为主，多少不等的中性粒细胞和淋巴细胞,图5,图6,图7,纤维性修复（肉芽组织的形态及作用）,作用：抗感染及保护创面 填补创口及其他组织缺损 机化或包裹坏死、血栓、炎性渗出物及其他异物 结局 肉芽组织在损伤后23天出现，自下而上或从周围向中心生长推进，逐渐成熟 成熟标志 间质水分逐渐吸收减少 炎细胞减少并逐渐消失 部分毛细血管管腔闭塞、数目减少 成纤维细胞产生越来越多的胶原，逐渐变为纤维细胞 老化阶段-瘢痕组织,纤维性修复（瘢痕组织的形态及作用）,瘢痕（scar）组织 肉芽组织经改建成熟形成的纤维结缔组织 形态 肉眼 局部呈收缩状态，颜色苍白或灰白半透明，质硬韧并缺乏弹性 镜下 由大量平行或交错分布的胶原纤维组成，纤维束玻璃样变 纤维细胞很稀少，血管减少,图8,纤维性修复（瘢痕组织的形态及作用）,作用及对机体的影响 有利的一面 填补并连接创口或其他缺损-保持组织器官的完整性 增强抗拉力-保持组织器官的坚固性 瘢痕膨出，疝，室壁瘤 不利的一面 瘢痕收缩：关节挛缩或活动受限，管腔狭窄 瘢痕性粘连：器官之间或器官与体腔壁之间 功能障碍 器官硬化：器官内广泛纤维化 器官硬化 瘢痕组织过度增生：肥大性瘢痕 瘢痕疙瘩（keloid）：肥大性瘢痕突出于皮肤表面并向周围不规则地扩延（蟹足种）,纤 维 性 修 复 （肉芽组织和瘢痕组织的形成过程及机制）,形成过程：血管生成 成纤维细胞的增殖和迁移 细胞外基质成分的积聚和纤维组织的重建 血管生成(血管新生) 血管形成（vasculogenesis） 血管新生初期，由内皮细胞前期细胞或血管母细胞形成新的血管 血管生成（angiogenesis） 血管新生由组织中既存的成熟血管的内皮细胞发生增殖和游走，形成小的血管 病理状态下的血管生成，既包括广义的血管形成又有狭义的血管生成,纤 维 性 修 复 （肉芽组织和瘢痕组织的形成过程及机制）,血管生成 血管生成的步骤 原有血管基底膜降解并引起毛细血管芽的形成和细胞迁移 内皮细胞向刺激方向迁移 位于迁移细胞后面的内皮细胞增殖和发育成熟 血管生成的步骤的调控 生长因子和受体 VEGF和血管生成素发挥特殊作用 细胞外基质 整合素：3 基质-细胞蛋白：血栓粘合素1、SPARC、细胞粘合素C 蛋白水解酶：纤溶酶原激活剂、基质金属蛋白酶,图9,纤 维 性 修 复 （肉芽组织和瘢痕组织的形成过程及机制）,纤维化 损伤部位的成纤维细胞迁移和增殖 多种生长因子可启动成纤维细胞向损伤部位迁移和随之发生的增殖 TGF-、PDGF、EGF、FGF、IL-1和TNF- 细胞外基质的积聚 成纤维细胞合成细胞外基质并在细胞外积聚 纤维性胶原是细胞外基质的主要成分，对创伤愈合过程中张力的形成尤为重要 许多调节成纤维细胞增殖的生长因子亦可刺激细胞外基质的合成,纤 维 性 修 复 （肉芽组织和瘢痕组织的形成过程及机制）,组织重构 肉芽组织转变为瘢痕的过程也包括细胞外基质的结构改变过程 细胞外基质的合成与降解的最终结果不仅导致结缔组织的重构，又是慢性炎症和创伤愈合的重要特征 胶原和其他细胞外基质成分的降解由锌离子依赖性的基质金属蛋白酶家族来完成 间质胶原酶、明胶酶、间质溶素、膜型金属蛋白酶 创伤愈合过程中胶原酶及其抑制剂活性受到严密调控 也是损伤部位清除坏死物质和结缔组织重构的必要条件,创伤愈合（wound healing）,概念:机体遭受外力作用，皮肤等组织出现离断或缺 损后的愈复过程 (包括：各种组织再生、肉芽组织增生、瘢痕形成的复杂组合) 皮肤创伤愈合 骨折愈合,皮 肤 创 伤 愈 合,创伤愈合的基本过程（皮肤手术切口为例） 伤口的早期变化：数小时内出现炎症反应 凝块和痂皮形成-保护伤口作用 伤口收缩-缩小创面：第23日后出现，14天左右停止 由伤口边缘新生的肌成纤维细胞的牵拉作用引起 肉芽组织增生和瘢痕形成 第3天开始从伤口底部及边缘长出肉芽组织填平伤口 第56天起成纤维细胞 胶原纤维 其后一周胶原纤维形成活跃，之后逐渐缓慢-出现瘢痕形成 一个月瘢痕完全形成 表皮及其他组织再生 创伤24h内，伤口边缘的基底细胞开始增生，并向伤口中心迁移 单层上皮 鳞状上皮（附属器被破坏不完全再生）,皮 肤 创 伤 愈 合,不健康的肉芽组织 肉芽组织长时间不能将伤口填平并形成瘢痕，则上皮再生延缓 所必需营养及生长因子缺乏 过度生长的肉芽组织（exuberant granulation） 异物及感染等 特殊情况 伤口过大（20cm），需要植皮 皮肤附属器完全破坏，则不能完全再生,图10,皮 肤 创 伤 愈 合,创伤愈合的类型 一期愈合（healing by first intention） 见于：组织缺损少、创缘整齐、无感染、经粘合或缝合后创 面对合严密的伤口 愈合时间 表皮再生在2448h内将伤口覆盖 肉芽组织在第3天从伤口边缘长出 第57天伤口两侧出现胶原纤维连接-临床愈合，可拆线。鲜红色 白色 1月后覆盖切口的表皮结构基本正常 3个月抗拉力强度达顶峰 数月后形成一条白色线状瘢痕 结局：瘢痕小，不影响功能,皮 肤 创 伤 愈 合,创伤愈合的类型 二期愈合（healing by second intention） 见于： 组织缺损较大、创缘不整、哆开、无法整齐对合，或伴有感染的伤口 与一期愈合不同点 局部组织变性、坏死，炎症反应明显 只有感染被控制，坏死组织被清除以后，再生才能开始 伤口大、伤口收缩明显，需长出多量肉芽组织将伤口填平 愈合的时间较长，形成的瘢痕较大,图11,骨 折 愈 合,骨折（bone fracture） 类型：外伤性骨折、病理性骨折 骨再生能力很强 骨折愈合的好坏，所需的时间与骨折的部位、性质、错位的程度、年龄