《药物不良反应》PPT课件.ppt

药物的不良反应,何谓药品不良反应,药品是双刃剑。药品如水，能载舟亦能覆舟。 1999年11月25日，国家发布了药品不良反应监测管理办法，明确界定：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应，即为药品不良反应，简称ADR (Advers drug reactions)。,明确ADR的责任,药品不良反应监测管理办法明确规定ADR 不是医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。 ADR质量事故 ADR医疗事故 ADR个体差异,怎样实践合理用药,必须掌握药品的药效学、药动学和药物经济学 必须熟悉药品不良反应（ADR），才能既充分发挥药品的疗效，又能 把危害减少到最低限度 必须具有良好的医德医风 坚决落实国务院办公厅“关于实施食品药 品放心工程的通知”(2003年7月16日)。,当代ADR的特点,药物的ADR全球关注的热点 发生率更多 受害人更广 淘汰率更高 机制更复杂 损失更严重,ADR发生率越来越高,WHO评估：中国每年约有5000万人住院，其中至少有250万人是因ADR而住院，50万人是严重的ADR,每年约死亡19万人，从而增加医药费40亿。,一、药物不良反应的类型,（一） A型不良反应（量变型异常） 与药物的剂量有直接关系，并随剂量的增加而加重。 一般可以预测，发生率高，死亡率低。 例如，镇静催眠药对中枢神经系统的抑制性不良反应就属于A型不良反应。,巴比妥类药,对中枢神经系统的作用具有由量变到质变的变化。小剂量时能使过度的兴奋恢复到正常，称为镇静作用；中剂量时能诱导、加深和延长睡眠，称为催眠作用；较大剂量时能解除骨骼肌强烈的抽搐，称为抗惊厥作用；大剂量时能使意识感觉消失，但易恢复，称为麻醉作用；中毒剂量时能使机能活动停止不易恢复，称为麻痹作用。,安定片 ；地西泮（长效苯二氮卓类药 ）,1.主要用于焦虑、镇静催眠，还可用于抗癫癎和抗惊厥；2.缓解炎症引起的反射性肌肉 痉挛等；3.用于治疗惊恐症；4.肌紧张性头痛；5.可治疗家族性、老年性和特发性震颤。6.可用于麻醉前给药。 本品为中枢神经抑制药，可引起中枢神经系统不同部位的抑制，随用量的加大，临床表现可自轻度镇静催眠甚至昏迷、抗焦虑和抗惊厥药，用于焦虑恐惧失眠，肌肉痉挛。,（二）B型不良反应（质变性异常） 与药物剂量无关，分为药物异常性与病人异常性两种，发生率低（1%），死亡率高。 药物异常性包括药物有效成分的降解产物、杂质、添加剂、脱色剂、增溶剂、稳定剂、赋形剂、防腐剂等所引起的异常作用。,病人异常性包括高敏性体质、特异性遗传体质，如红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏所致的溶血性贫血等。 此外，药物的过敏反应、致癌作用和致畸作用也属于B型不量反应。其特点是发生率较低，但死亡率高，难以预测，用一般的毒理学筛选难以发现。,遗传性过敏,小儿过敏体质与遗传有相当大的关系，调查其家族病史，常会发现有父母遗传或隔代遗传现象，当父母一方有过敏性体质时，他们的下一代患过敏性疾病的大约有1/2的机会；若父母皆有过敏性体质时，他们的小孩身患过敏性疾病可达90%以上。研究还表明，遗传性过敏反应是一种全身性反应，常常会波及多种器官而同时发病或相继发病。 现代医学发现，母亲遗传过敏体质给孩子的情况要多于父亲。,二、药物不良反应的构成,（一）副作用（side effect） （二）毒性反应（toxic reaction） （三）后遗效应（residual effect） （四）特殊反应（unusual effect） （五）依赖性（dependence） （六）特殊毒性,（一）副作用（side effect） 是药物固有的作用，是在药物治疗剂量下出现的与用药目的无关的作用，一般为可恢复的功能性变化。 化疗毒副反应包括：胃肠道反应、骨髓抑制、心、肺毒性、肝、肾功能损害、神经毒性、泌尿生殖系统毒性、皮肤粘膜损害、局部刺激、静脉炎、过敏、其它。,（二） 毒性反应（toxic reaction） 多数药物均有一定的毒性，可引起用药后中毒反应。剂量过大引起的毒性反应称急性中毒（acute toxicity），长期应用引起的毒性反应称慢性中毒（chronic toxicity）。 如过量过久用链霉素、卡那霉素、庆大霉素等，对第八对颅神经有明显毒性，可致耳鸣、眩晕、耳聋。,（三）后遗效应（residual effect） 停药以后血药浓度已降至最低治疗浓度以下时残存的效应。 有些后遗效应是短暂的（如巴比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象），但有些后遗效应是持久的（如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退 地塞米松、莫米松、甲泼尼龙、氟轻松、氟氢可的松 ）。,（四）特殊反应（unusual effect） 与药理作用无关的，难以预测的不良反应，根据其发生机制可分为基因缺陷引起的特殊反应和免疫反应异常引起的变态反应（allergy）。,（五）依赖性（dependence） 反复使用某种药物后停药时可出现一系列症状和不适，从而病人要求继续服药，这种现象称依赖性。 精神依赖性为反复使用某种药物停药后强烈要求继续服药，以达到精神上欣快感。 作用于中枢神经系统的药物如镇静催眠药、中枢性镇痛药、中枢兴奋药等可引起依赖性。 身体依赖性为反复使用某种药停后引起生理功能的改变而产生的戒断症状。,三唑仑又名三唑氯安定、海乐神，是一种新型的苯二氮卓类药物，具有催眠、镇静、抗焦虑和松肌作用，长期服用极易导致药物依赖。因这种药品的催眠、麻醉效果比普通安定强45-100倍，口服后可以使人昏迷晕倒，故俗称迷药、迷魂药。 此外，三唑仑还使人出现狂躁、好斗甚至人性改变等情况。滥用后会对人的身心造成严重危害，属我国严禁品。,（六） 特殊毒性 致畸作用（teratogenesis）、致癌作用（carcinogenesis）和致突变作用（mutagenesis）是药物引起的三种特殊毒性。,妊娠二周到三个月为胚胎发育最活跃时期，在此期间用药容易引起胎儿畸形。 致癌因子可分为遗传因子和环境因子，有人认为90%以上为环境因子所致，如放射线、病毒感染和化学物质等。,上世纪60年代前后，欧美至少15个国家的医生都在使用这种药治疗妇女妊娠反应，很多人吃了药后的确就不吐了，恶心的症状得到了明显的改善，于是它成了“孕妇的理想选择”（当时的广告用语）。于是，“反应停”被大量生产、销售，仅在联邦德国就有近100万人服用过“反应停”，“反应停” 每月的销量达到了1吨的水平。在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方就能购买到“反应停”。 但随即而来的是，许多出生的婴儿都是短肢畸形，形同海豹，被称为“海豹肢畸形”。1961年，这种症状终于被证实是孕妇服用“反应停”所导致的。于是，该药被禁用，然而，受其影响的婴儿已多达1.2万名。,海豚儿事件,三、药物不良反应的发病机制,（一）A型不良反应的发病机制 药动学原因 靶器官的敏感性增强 （二）B型不良反应的发病机制 药物异常性 病人异常性,（一）A型不良反应的发病机制,1. 药动学原因 (1) 药物的吸收 大多数药物口服后在小肠被吸收。脂溶性药物在小肠吸收不完全，个体差异大，如用药不当可引起A型不良反应。,例如胍乙啶治疗高血压时的剂量范围可从10-50mg/d，但吸收率可从3%27%不等。 影响吸收的因素也较多，如药物的制剂、胃肠内容物、胃肠运动、药物的相互作用及首过消除等。,(2) 药物的分布 局部组织的血流量和药物的穿透力，直接影响药物在体循环中的量和分布范围。,例如在肝代谢的利多卡因，主要受肝血流量的影响。当心衰、大量出血或静脉滴注去甲肾上腺素时，由于肝血流量减少，利多卡因的消除率也降低，血浆半衰期延长，可引起A型不良反应。,(3) 血浆蛋白结合率 多数药物吸收入血后与血浆蛋白结合，其结合率多少，对药效与不良反应有重要的影响。 如药物与血浆蛋白结合率减少或机体缺乏白蛋白时，药物的游离浓度增高，使药效增强，甚至产生A型不良反应。,（4） 药物与组织结合 氯喹对黑色素具有非常大的亲和力，可在含黑色素的眼组织中大量分布而引起视网膜变性。,(5) 肾脏排泄 婴儿、老人、低血容量休克和肾功不全时，由于肾小球滤过率减少，主要经肾排泻药物的血浆半衰期延长，可引起A型不良反应。 尤以地高辛、氨基糖苷类抗生素和多粘菌素E的毒性较大，要特别注意。,(6) 药物的生物转化 药物主要在肝内进行代谢；第一阶段是氧化、还原和水解过程，第二阶段是在第一阶段基础上进行的结合反应，主要为葡萄糖醛酸化、乙酰化及甲基化等。,例如长期服用苯巴比妥者，需要用三倍常用量的双香豆素，才能维持抗凝效果。停用苯巴比妥时，应立即调整双香豆素剂量，否则可引起自发性出血，严重者可致死。,2. 靶器官的敏感性增强 神经递质、激素和某些维生素等许多药物是通过与受体结合而发挥药理作用。受体的数目和敏感性有个体差异，而且也可受药物的影响。,例如乙诺酮本身并无抗凝作用，但如果与华法林合用时，可增加华法林对肝脏受体部位的亲和力，使华法林的抗凝作用明显增强而引起A型不良反应。,（二） B型不良反应的发病机制,1. 药物异常性 药物有效成分的分解产物、药物的添加剂、稳定剂、增溶剂、赋形剂、防腐剂和药物中的杂质等，均可引起B型不良反应。,糖、胶和动植物油脂等天然赋形剂是惰性物质，既无药理活性，也无毒性。但人工合成的化合物作为赋形剂，(在药物制剂中除主药以外的附加物，也可称为辅料。1如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；中药丸剂中的酒、醋、药汁等；半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分；液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂。 ) 有些是有毒性的，可产生不良反应，甚至引起病人死亡。,1937年美国磺胺剂造成358人中毒，107人死亡的事件，就是增溶剂二甘醇的毒性所造成的。某些着色剂也可引起B型不良反应，例如柠檬黄过敏反应发生率，在英国为1：10000，美国为1：2000，伊文氏蓝和刚果红还可导致过敏性休克。,有些药物在贮存过程中产生的降解产物可引起B型不良反应。四环素在温暖条件下贮存可形成棕色粘性物，引起范可尼氏综合征（急性肾小管酸中毒）。,2. 病人异常性 (1) 遗传异常： 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏是人类中最普遍的遗传性缺陷，使用伯氨喹啉可引起溶血性贫血。,(2) 免疫异常： 绝大多数药物过敏反应为B型不良反应。包括型（速发型或过敏性休克型）、型（溶细胞性或细胞毒性）、型（免疫复合物型）及型（迟发型）。,过敏反应为抗原抗体反应。有些药物或其代谢产物为半抗原。但与体内的蛋白质、多糖或氨基酸结合后可成为全抗原而产生抗体。,例如青霉素G及其降解产物青霉烯酸与蛋白质结合后可成为全抗原，再使用青霉素G可引起过敏反应。 药物的致畸、致癌及致突变即“三致”作用也属于B型不良反应。,四、药物不良反应监测的概念和方法,（1）药品不良反应监测是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。 （2）常用的药物不良反应监测方法： 自愿报告系统（SRS），又称黄卡制度，这是一种自愿而有组织的报告制度，当医疗机构、药品生产和经营企业的相关人员发现可疑的药物不良反应有关时，就应当填写药物不良反应报告表，逐级上报。 义务性监测，是在自愿报告制度的基础上，要求医师报告所发生的每一例不良反应。,重点医院监测，是指定有条件的医院，报告药物的不良反应和对药品不良反应进行系统监测研究。 重点药物监测，主要是对一部分新药进行上市后监测，以便及时