《灌装联动线介绍》PPT课件.ppt

灌装联动线相关设备探讨,小容量注射剂设备流程简图,无菌冻干生产线,Vial washer-filling-exterior vial washer: for liquid vials Vial washer-filling-loading and unloading-exterior vial washer: for lyo vials,洗 瓶 机,大多数冻干产品使用包材为玻璃容器，玻璃容器灭菌前的准备通常为一系列冲洗和淋洗。清洗过程能有效去除附着容器表面的杂质洗瓶机主要对洗瓶的破损率、循环水质、不溶性微粒数以及洗后玻瓶的澄明度等进行考察验证。,洗瓶流程,洗 瓶 机,洗瓶工艺的基本要求： 洗涤过程玻璃瓶要运行平稳，破瓶率小，能适用多种规格玻璃瓶清洗； 洗涤工艺用水用气过滤系统应可靠，易处理； 具有不同规格玻璃瓶的更换； 对循环水温度应能调节； 所有与清洗介质接触部件，均应由316不锈钢制造； 与下游产品之间要有连锁功能等。,洗 瓶 机,洗 瓶 机,洗瓶机应具有以下功能 WFI的温度、压力和压缩空气的压力稳定 清洗喷头通畅性 超声波洗涤以及循环WFI的温度的保持 破瓶问题 进瓶螺杆处易碎瓶，倒瓶处自动监测的灵敏性。 （造成瓶子的清洗效果不好，碎瓶进入灭菌设备后， 在灭菌设备的层流下，玻璃屑污染洗净的瓶子）,洗瓶分类： 运动方式 连续式 间歇式 功能 带超声波 不带超声波 备注:其清洗原理是：将物体完全浸入液体中，液体在超声波的作用下产生空化现象，气泡爆炸产生强烈的机械作用力，这种机械化力使物体表面粘附牢固的污物脱落。,洗 瓶 机,验证确认内容： 计数功能 超声波效果 洗瓶机产量 洗瓶过程玻璃容器的破损率（97%） 洗涤效果试验-澄明度 洗涤后固体粒子减少与粒子残留量检测 过滤器完整性试验,洗 瓶 机,验证确认内容： 洗瓶机产量 洗瓶过程玻璃容器的破损率（97%） 洗涤效果试验 洗涤后固体粒子减少与粒子残留量检测 过滤器完整性试验,洗瓶机-规格件,隧道烘箱,灭菌烘箱,干热灭菌烘箱,干热灭菌烘箱是无菌产品生产中重要的工艺设备，干热灭菌原理是利用热传递的三种方式（对流、传导和热辐射）在百级的环境下对玻璃瓶或不锈钢盘等耐高温的包装材料进行灭菌去热原，并将灭菌物冷却至要求的温度送出烘箱到下道工序。 根据灭菌方式不同分为二种形式： a.热辐射型干热灭菌烘箱 b.热风循环式干热灭菌烘箱,热风循环式干热灭菌烘箱,分段介绍-预热段,分段介绍-高温段（灭菌段）,分段介绍-冷却段,其它功能-风压平衡,其它功能-挡板自动升降,烘箱-设计要求,设计要求内容： 设备主要材料-与包材接触需用316不锈钢（网带），内腔至少采用304不锈钢 设备制造质量-箱内外表面抛光，平整、光滑、无凹凸、无划痕 高温段风机-采用耐高温风机（400） 高温段高效过滤器-采用耐高温高效（最高耐400） 上部加热管-316L不锈钢 具有温度监控、记录、打印、报警功能 各段风压监控 在位灭菌 冷却器-采用热传导性好且耐腐蚀 风压平衡,隧道烘箱应具有的功能 温度分布均匀 一般350左右温度 干热灭菌的等效灭菌时间Fh1000 洗烘瓶室和无菌灌装室压差 控制在12.5Pa 15.0Pa； 设计上能够方便的进行清洁处理 对输送网带定期进行在线(超声波)清洗； *冷却区能够定期使用化学气体或电加热的在线灭菌；,烘箱-设计要求,烘箱-设计要求,验证内容： 空载机械运转率-98（实际运转时间/预计运转时间） 生产能力 网带传送速度 高效过滤器的完整性-DOP（POA）预留验证孔 过滤器出口风速和层流状况-预热段和冷却段风速0.6-0.7m/s,高温段的风速0.7-0.8 m/s 层流空气下封闭工作区尘埃粒子检测-百级 空载热（温度）分布的验证-5 满载温度分布的验证和热穿透-最冷点也能达到灭菌去热原要求 微生物及内毒素挑战试验-内毒素至少下降3个对数单位 出箱瓶子温度-出烘箱的瓶子温度20-35 冷却段SIP,补充-微生物及内毒素调整试验,微生物致死、细菌内毒素灭活验证通常被称为微生物及内毒素调整试验，此项验证装载状况应为最恶劣装载（通常称为最大装载）保证有足够数量的的微生物、细胞内毒素位于最冷点，该试验证明干热灭菌过程达到了灭菌、除热原的温度和时间要求的基础上，进一步证明了干热灭菌、除热原的有效性。试验中的微生物和内毒素一般采用枯草杆菌和黑色变种芽孢及大肠杆菌内毒素。对于除热原过程必须达到3个对数单位的灭活率。,The thermal cycle is designed to obtain a 3-log pyrogen reduction in 15 min. (D-value) at a temperature of 250C. Every 46.4C increase (Z-value) in temperature, reduces the D-value of Escherichia coli (E. coli) endotoxin by 1-log cycle.,灌装加塞机,西林瓶灌装加塞机,灌装机的作用是把数量受到控制的药液有效的分装到容器（玻璃瓶）中。所灌装的药液的量按体积或是重量来确定的。在任何情况下都要求灌装机分装的药液量必须在药品处方质量标准规定的误差范围内，如果误差太大会严重影响到主要成分的含量。,西林瓶灌装加塞机-示意图1,西林瓶灌装加塞机-剔废,西林瓶灌装加塞机-分类,运动方式： 连续式 间歇式 灌装方式： 蠕动泵灌装（详见下页幻灯） 活塞泵 加塞方式： 全加塞 半加塞,西林瓶灌装加塞机-活塞泵灌装,西林瓶灌装加塞机-蠕动泵灌装,设计要求内容： 设备主要材料-与包材接触需用316L不锈钢（灌针、胶塞料斗及轨道等） 生产能力 制造安装质量-光滑、平整无凹凸无划痕、稳固不晃动 真空-有足够的吸力来吸塞 适用多种规格包材等,灌装加塞机-设计要求,附加功能-可选 称重（在线抽检/全检/剔除） 加塞自动上料装置 在线CIP/SIP,验证要求内容： 机械运转率- 98% 计数功能 生产能力- 加塞成功率 无瓶止灌率 灌装精度 倒瓶率 瓶子破率,灌装加塞机-验证要求,西林瓶灌装加塞机-带隔离器,隔离器技术在生物制药领域主要应用于保护产品生产过程中不受交叉污染或外部环境影响-无菌保证；保护人员远离高活性和毒性物质（如: 青霉素类等高致敏性药品、避孕药品、激素类、抗肿瘤类化学药品、放射性药品、强毒微生物及芽胞菌制品加工或操作病原体等）-健康；保护环境远离高活性和毒性物质的无控制的传播安全。 隔离技术一些典型的应用 无菌检验 无菌生产（配液；灌装/分装；取样；称量；冻干等） 毒性防护（分装；配料；混合；整粒；称量等） 医院药房 生物制药隔离 毒性物质围堵 生物安全防护 实验动物饲养 静脉药物配置（PIVAS） 外科手术,西林瓶灌装加塞机-带隔离器,隔离器,屏障技术,常见的隔离系统,RABS: Restrictive access barrier systems,限制通道的屏障系统。 RABS可以分为主动（Active)和被动式（Passive) C-RABS:Closed-restrictive access barrier systems,密闭式限制通道的屏障系统。 ISOLATOR:隔离装置,被动性RABS 系统-开式与闭式,开式RABS,闭式RABS,封闭式RABS,RABS的定义有以下7项标准,硬性隔板，在生产和操作人员之间形成实体的隔离； 单向流，达到ISO 5洁净度级别； 采用手套和自动装置，以避免灌注时人员进入； 设备的传输系统应能避免产品暴露在不洁净的环境中； 表面高度消毒处理； 环境达到ISO 7洁净级别； 干预极少，且在干预后需及时清除污染，门要上锁。,隔离器,隔离系统,Full isolator line,ISOLATOR 1,ISOLATOR 2,ISOLATOR 3,RTP无菌传输口,胶塞无菌隔离传输方案-1,西林瓶灌装加塞机-RTP,胶塞无菌隔离传输方案-1(RTP接口),几种隔离系统的区别,隔离系统,【无菌环境】屏障种类比较,隔离器重要参数,1. 压差（过滤器前后、隔离器内外） 2. 尘埃粒子 3. 气流速度（工作面） 4. 温度 5. 湿度 6. 漏率（手套、隔离器） 7. 清洗（WIP、CIP) 8. 灭菌(VHP),西林瓶灌装加塞机-带隔离器,无菌型隔离器共同特征 正压/负压系统 压力监控系统 主体由316L不锈钢和钢化玻璃建造 清洗喷枪 VHP在位灭菌装置 RTP（快速传递接口） 排水系统 排污系统 通风过滤系统 环境监测系统 传递门互锁 手套箱 照度,可选项： 温度控制 湿度控制 风速监空 尘埃粒子监测 微生物监测,隔离器参数测定仪器-1,隔离器参数测定仪器-2,隔离联动线- Mock up（1：1）,冻干机灭菌或冻干工艺运行期间，隔离器不能灭菌。（泄漏） 同一产品几批连续生产时，隔离器不用灭菌。（经验证）,Pressure,隔离联动线-风险分析,功能 故障 风险估计 概率、结果、避免的方式 是否是GMP相关 验证类别,验证,泄漏率 不同功位的压差 气流流速 洁净级别的确认 高效过滤器的完整性 VHP灭菌功能,KANGHONG SAGENT Feb 19, 2008,典型的VHP灭菌周期,灭菌工艺研究,Airflow pattern Temperature mapping Chemical indicators Biological indicators,环境监控,自动进出料系统,手动进料和出料,产品在敞口和A级环境下，采用人工转运。 搬移需要重复繁重的工作，需要高技能。 -高风险,手动进料和出料,自动进出料-固定式,自动进出料系统-移动式,自动进出料系统-移动式,自动进出料系统,进料星状轮,作用: 1.将从传送带传过来的西林瓶,传到 推进传送带排列整齐. 2.安装有传感器,可以避免造成拥挤 3.根据西林瓶的规格可以更换功能,自动进出料系统,推进传送带,作用: 1.将一列一列的西林瓶排好等 待被推进到积累盘内 2.具有防滑设计 3.推进传送带也是出料传送带,自动进出料系统,桥盘,作用: 桥盘的作用是将西林瓶从推进传送带推到冻干机搁板上.,积累盘 积累一定数量的西林瓶 组成 桥盘 连接冻干机的部分 中间盘 是冻干机的一部分,桥盘,积累盘,中间盘,自动进出料系统,二.进、出料顺序,自动进出料系统,进出料系统与隔离舱 进行整合.,自动进出料系统,SCADA 控制,机械控制区,进出料系统,两个冻干机系统,典型的控制系统图解 (带2个冻干机和2个进出料系统),自动进出料系统,系统测试和工厂验收,进出料系统与隔离器系统进行整合,采用虚拟的灌装和压盖生产线