课件：药理学十心衰的药物治疗.ppt

心力衰竭的药物治疗,温州医学院药理教研室 周红宇,充血性心力衰竭CHF： 慢性心功能不全，在适当的静脉回流下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足全身组织器官代谢需要的一种病理状态而引起的临床综合症，以组织灌注不足，肺循环和体循环淤血为主要特征。,概述,根据WHO的充血性心力衰竭分级标准，将其分为四级： I级，体力活动不受限制，一般活动不引起乏力、心悸、气短或心绞痛等； 级，活动明显受限制，一般活动可致乏力、心悸及心绞痛等； 级，体力活动明显受限制，低于一般活动可致上述症状； 级，不能从事任何体力活动，休息时可有心力衰竭症状，活动后加重。 1994年修订为A、B、C、D四级： A级：无心血管疾病症状； B级：有心血管疾病的客观症状； C级：有中度心血管疾病症状； D级：有重度心血管疾病症状。,一、心力衰竭病理生理学机制,（一） 心肌结构与功能变化 心肌细胞凋亡,缺血,缺氧,能量代谢障碍,过度牵张,钙超载, 心肌肥厚与重构,心输出量,（二）神经内分泌系统的变化 1、交感神经系统,抑制性 传入冲动,交感中枢,兴奋性 传入冲动,压力感受器 左心室 心房入口处 主动脉弓 颈动脉窦,化学感受器 颈动脉窦,NE释放,低氧血症,交感神经系统激活是最敏感的调节机制，是早期代偿的表现，在发病早期与轻度阶段交感活性就已增高，血中NE浓度可提高2-3倍，且与预后相关。浓度超过600pg/ml，生存期缩短。浓度低者生存较久，预后较好。,交感神经系统激活,加强心肌收缩,细胞内Ca 2+ 局灶坏死,血管收缩 后负荷,心率 耗氧量,2、心肌受体信息转导通路的变化,受体下调,受体与G蛋白脱耦联,AC活性 cAMP,受体对 内源性CA敏感性,3、肾素-血管紧张素-醛固酮（RAA）系统 较慢，中、重度时被激活。,肾血流量,NE激动1受体,限钠、利尿药,肾细胞 旁器,肾素,血管紧张素II,醛固酮,交感兴奋NE,全身小动脉收缩,血管壁，心肌增生肥厚,水钠潴留,4、其他：,血管加压素（AVP）,血管内皮依赖性 松弛因子（NO）,内皮素,血管收缩,压力感受器、 AngII 激活,低氧、 AngII 、 氧自由基、ET,血管收缩 血管壁肥厚,血管扩张反应减退心室重构肥厚,肿瘤坏死因子 TNF-,发热、恶病质，负性肌力作用,心房利尿肽（ANP） 和脑利尿肽（BNP）,前列腺素（PGE2） 前列环素（PGI2）,在无症状的早期就已上升，排钠、利尿、扩张血管等。具有代偿意义。但久后受体下调，机体发生抵抗。,排钠、利尿、扩张血管等。具有代偿意义。,肾血流量低CA,二、充血性心力衰竭治疗药物分类,1强心苷类：地高辛等。 2肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药 （1）血管紧张素I转化酶抑制药：卡托普利等。 （2）血管紧张素受体（AT1）拮抗药：氯沙坦等。 （3）醛固酮拮抗药：螺内酯。 3利尿药与扩张血管药：氢氯噻嗪、呋塞米、肼屈嗪、哌唑嗪等。 4受体阻断药：美托洛尔、卡维地洛等。 5其他治疗充血性心力衰竭的药物 （1）钙通道阻滞药：氨氯地平等。 （2）非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等。,三、常用药物,（一）强心苷类 来源于自然界的植物，最早见于公元前16世纪埃及草纸文记载的海葱。 中医最早见于金匮要略中记载的葶苈子。 现已从10余种植物中分离到300多种强心苷，临床用过的达20多种。,药理作用 1、正性肌力作用:强心甙能选择性地、直接地增强心肌收缩力。这是治疗心衰的药理学基础。在心收缩力加强的同时，其作用特性： （1）心收缩期缩短 ， 收缩速度加快，因此使舒张期相对延长。 心肌能够充分休息 回心血量增加 增加冠脉灌注时间,（2）增加衰竭心脏的心输出量：,正常人,心肌收缩力,血管收缩,外周阻力,心输出量 不变,心衰病人,心肌收缩力,交感张力,外周阻力,心输出量 增加,(3) 降低衰竭心脏的耗氧量,2、负性频率作用（减慢心率）： 由于心输出量提高颈动脉窦及主 动脉弓压力感受器刺激增 加导致交感 神经活性下降，迷走神经活性提高抑 制窦 房结降低衰竭心脏的心率。 心率减慢使舒张期进一步延长。,3、对电生理的影响 小剂量兴奋迷走神经 窦房结自律性 ；房室结传导性；心房肌有效不应期 大剂量直接抑制窦房结和房室结，细胞内失钾 窦房结自律性；房室结传导性；心房、房室交界、心室肌传导性；不应期；异位节律点自律性,4.对心电图的影响： 治疗量：T波幅度变小，甚至倒置；S-T段降低呈鱼钩状；P-R间期延长，反应传导速度减慢；Q- T间期缩短，说明浦肯野纤维和心室肌动作电位时程缩短；P-P间期延长，反映心率减慢。 中毒量：各种类型的心律失常。,S-T段降低呈鱼钩状,5、对神经内分泌的影响 强心苷能改变心衰时异常的自主神经活性，包括交感神经活性增高，迷走神经活性降低，窦弓压力感受器敏感性降低等。 地高辛可使交感神经抑制，肾素和 CA 。小剂量主要改变神经内分泌，大剂量主要改变血流动力学。目前提倡小剂量持续疗法。,6. 对血管和肾脏的作用： 缩血管作用。 利尿作用：增加肾血流量和肾小球的滤过功能。直接抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，减少肾小管对Na+的重吸收，促进钠和水排出。,（1）地高辛 最常用的中效制剂。半衰期36小时。口服吸收率70-80%，生物利用度差异大。肾，肝消除。 （2）洋地黄毒苷 慢效、长效制剂。脂溶性高，口服吸收率90100。半衰期7天，肝肠循环比例高（消胆胺）。肝脏代谢。 （3）毛花苷C（西地兰） 最常用的速效制剂。静脉注射10分钟起效。半衰期33小时。肾脏排泄。 （4）毒K、G 速效，静脉注射5-10分钟起效。半衰期22小时。肾脏排泄。,药动学特点,1、加强心肌收缩力： 强心甙能抑制心肌细胞膜上Na+-K+- ATP酶，使Na+-K+交换减弱、Na+-Ca+交 换增加，促进细胞Ca+内流以致胞浆 内Ca+增多、收缩力增强。,作用机制,2、异位自律性提高： 大剂量下抑制细胞膜Na+-K+-ATP酶，造成心肌细胞内缺钾，从而减少静息膜电位及最大舒张电位，导致自律性提高。由此可见： 应用强心甙时应忌静脉注射钙剂。 中毒出现异位自律性提高时，应及时补钾。,1、心力衰竭：全部心室扩大的收缩性心力衰竭和合并舒张功能障碍；心功能、级收缩性心力衰竭者；无症状性心力衰竭。 强心甙对不同原因引起心力衰竭其疗效不同： （1）对动脉硬化、高血压、心瓣膜病等 原因引起的心衰。疗效较好； （2）甲亢、严重贫血、肺心病、活动性 心肌炎所致的心衰疗效较差； （3）缩窄性心包炎、心包填塞引起的心 衰疗效很差或无效。,临床应用,强心甙对CHF的治疗价值： 强心甙治疗CHF有悠久的历史。 20世纪70年代以来屡有研究认为其无可靠疗效，对其评价不高。 80-90年代以后，临床观察证实确有疗效。 1997年洋地黄研究组报道，确能改善症状和心室功能，增强运动耐力，提高生活质量，降低住院率，但并不影响总病死率。,2、某些心律失常 （1）心房纤颤：400-600次/分。利用强心甙减慢房室传导作用，阻止过多的心房冲动传到心室，使心室频率减慢。 （2）心房扑动：250-300次/分。强心甙通过迷走神经效应缩短心房不应期，使心房扑动转变为心房纤颤，进而抑制房室传导，减慢心室频率。 （3）室上性阵发性心动过速：强心甙反射性增强迷走神经活性的作用，终止其发作。但强心甙中毒也可引起室上性阵发性心动过速，需要鉴别。但预激综合症患者房室旁路的前向性有效不应期可缩短，逆向性有效不应期无明显影响，可能引起心室率加快，心室纤颤。 注意：室性心动过速禁用强心甙，以免引起心室纤颤。,2019/8/7,31,可编辑,临床应用强心甙时应注意毒性反应，原因是: 安全范围小、治疗量与中毒量较接近。 个体差异大。,中毒和防治,易引起中毒的因素： 肝、肾功能 心脏疾病 电解质（低钾、低镁、高钙）,毒性反应的表现 1、消化系统症状：出现较早，有厌食、恶 心、呕吐、腹泻。 应注意与本身病症 状相区别。 2、中枢神经系统：头痛、失眠、视觉障碍 （视力模糊）、色视障碍，如出现黄视 或绿视时应考虑停药。 3、心脏毒性反应：主要是各型心律失常 （1）异位节律点自律性增高：以室性早 搏常见，有时出现二联律、三联律。 （2）房室传导阻滞：度房室传导阻滞最 常见。 （3）窦性心动过缓。,1、预防 （1）避免诱发中毒因素：如低血钾、高钙 血症、低血镁、肝肾功能不全、肺心病、 心肌缺氧、甲状腺功能低下、糖尿病酸中毒等。 （2）注意中毒的先兆症状：一定次数的室 性早搏、窦性心动过缓（低于60/ 分）、色视障碍等。一旦出现应停药 （或减量）并停用排钾利尿药。 （3）用药期间，酌情补钾。 （4）注意剂量及合并用药的影响如与排钾 利尿药合用。,中毒的防治,2、治疗 （1）停用强心甙及排钾利尿药。 （2）酌情补钾，但对严重房室传导阻滞或肾功能衰竭者，视血钾情况慎用或不用钾盐，因钾离子能抑制房室传导。 （3）快速型心律失常：除补钾外，尚可选用苯妥英钠（伴房室传导阻滞的室上性心动过速）、利多卡因（室速、室早）。 （4）传导阻滞或心动过缓：可选用阿托品。 （5）地高辛抗体。,奎尼丁、维拉帕米、胺碘酮、硝苯地平、地尔硫卓、华法林、红霉素、苯乙哌啶，使地高辛血浓度升高。 制酸药、甲氧氯普胺、多潘立酮、镇静药，使地高辛作用减弱。,药物的相互作用,（二）肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药,1、血管紧张素转化酶抑制剂： 卡托普利（captopril）、依那普利（enalapril）、西拉普利（cilazapril）、贝那普利（benazapril）、培哚普利（peridopril）、雷米普利（ramipril）及福辛普利（fosinopril）等 。 ACEI对各类心力衰竭症状的控制，寿命的延长，病死率的降低均有益处，目前与强心苷，利尿药联用成为CHF最佳的治疗方案。,ACEI治疗CHF的一般作用： （1） 神经体液调节的影响 抑制ACE 血管紧张素 、醛固酮、缓激肽、NO 、PGI2 。 抑制交感神经活性。,抑制血管紧张素I转化酶，使AngII生成减少。,肾素,血管 紧张素原,血管 紧张素I,血管 紧张素II,血管紧张素I 转化酶,AngII 血管舒张 醛固酮分泌 交感N活性 防止与逆转心室A壁增厚,AT AT-R + 通过G蛋白 磷酯酶C 花生四烯酸分解 IP3 DAG Ca2+内流 胞内Ca2+释放 激活PKC,胞内Ca2+ 激活原癌基因（c-fos,c-myc）转录与表达 某些生长因子生成 心肌细胞及心脏非肌细胞增殖 心室肥厚，机械效能（构型重建）,缓激肽破坏 缓激肽 血管舒张 PGI2、NO生成 防止心室增厚,抑制缓激肽水解酶，使缓激肽,血管紧张素与交感神经活性： 交感神经突触前膜血管紧张素受体（AT1受体）:促进交感神经节和末梢去甲肾上腺素释放。 作用于中枢神经系统的AT1受体，促进中枢交感神经的冲动传递。,（2）对血流动力学的影响 临床研究显示：卡托普利引起下述效应：全身血管阻力37%，平均动脉压24%，肺楔压42%，右房压45%，心输出量35% 改进舒张功能，脑血流量，肾血流量，心肌耗O2,（3） 抑制心肌肥厚及心室重构 防止或逆转心肌肥厚，血管壁增生。 表现： 防止或逆转动物或人因BP心室肥厚 防止或逆转因结扎主A所致大鼠心室肥厚。 所用剂量不BP，提示此作用不是通过BP所引起，而是一种特异性地抗增生作用。与 AngII减少有关。 保护血管内皮细胞、逆转内皮细胞损伤、恢复内皮依赖性血管扩张作用、对抗自由基对内皮损伤作用,临床应用 （1）ACEI对CHF疗效：缓解或消除CHF症状 ，改善血流动力学变化，改善左室功能，运动耐力，逆转左室肥厚，病死率约2040%。 （2）适应症：各种轻、中、重度心衰患者；伴高血压，血中NE， AngII偏高者；无症状性患者。减轻预防心肌梗死。,不良反应 青霉胺样反应：皮疹，嗜酸粒细胞，味觉丧失。咳嗽。高血钾症。低血压。,贝那普利：新型长效强效药物，肾胆双通道排泄。可延缓肾衰进展。老年或伴肾功能损害者首选。咳嗽，皮疹， 嗜酸粒细胞 ，味觉丧失少见。,2. ATl拮抗药 氯沙坦（losartan）、缬沙坦（valsartan）及厄贝沙坦（irbesartan）。 直接阻断血管紧张素与其受体的结合，拮抗血管紧张素效应；不影响缓激肽代谢。 因拮抗血管紧张素II的促生长作用，也能预防及逆转心血管的重构。 对充血性心力衰竭的作用与ACEI相似。 不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等。 与ACEI合用，可增强疗效。,3. 抗醛固酮药：螺内酯（spironolacton） 充血性心力衰竭时血中醛固酮浓度可增高20倍以上。 大量的醛固酮有明显的促生长作用（促进成纤维细胞的增殖），引起心房、心室和大血管的重构，加速心衰恶化。 它还可阻止心肌摄取NE，使NE游离浓度增加而诱发冠状动脉痉挛和心律失常，增加心衰时室性心律失常和猝死的可能性。 临床研究证明，在常规治疗的基础上，加用螺内酯可明显降低充血性心力衰竭病死率，防止左室肥厚时心肌间质纤维化，改善血流动力学和临床症状。与ACEI合用效果更佳。,（三）利尿药：利尿药与强心甙合用是治疗CHF的传统。但并不影响自然病程，对存活率的影响也缺乏可靠的随机、对照的临床报道。对无症状或无静脉充血征象者并无意义，反因激活神经体液系统而产生不利影响。 排钠排水，消肿，减轻肺循环压力，降低前负荷，改善左心室功能。 肾功能正常的中、轻度心衰患者以氢氯噻嗪最为常用，肾小球滤过率30ml/min时无效。重度，体液潴留明显可用（加用）呋塞米。螺内酯通常用于防止低血钾及有继发性醛固酮增多的情况。,（四） 扩血管药 1，扩张静脉，使静脉回心血量减少，降低心脏的前负荷，进而降低肺楔压、左心室舒张末压等，缓解肺部淤血症状。 2扩张小动脉，降低外周阻力，降低心脏的后负荷，增加心排出量，增加动脉供血，缓解组织缺血症状，并可弥补或抵消因小动脉扩张而可能发生的血压下降和冠状动脉供血不足等不利影响。 硝酸甘油（nitroglycerin）：扩张静脉，选择性地舒张心外膜的冠状血管。易产生耐受性。 肼屈嗪（hydralazine）：能扩张小动脉。反射性激活交感神经及RAAS，故长期单独应用疗效难以持续。 哌唑嗪（prazosin）：1受体阻断药，扩张动、静脉。 硝普钠（nitroprussidesodium）：能扩张小静脉和小动脉，降低前、后负荷。作用快，静脉给药后25分钟见效，故可快速控制危急的充血性心力衰竭。适用于需迅速降低血压和肺楔压的急性肺水肿、高血压危象等危重病例。仅用于静脉滴注给药。,（五）受体阻断药：美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛 1980-1997年间有24项大型临床试验研究受体阻断药对心衰的疗效。 NYHA心功能分级IIIII级的慢性充血性心衰息者，使用受体阻断药能明显降低死亡率，增加生存卒，减少再住院率。因此，美国心脏病学会建议：凡是因左室收缩功能不全所致、NYHA分级在II或III级的慢性、稳定性心衰患者，均应使用受体阻断药。 受体阻断药治疗慢性心衰由禁忌，到轻、中度心衰患者提倡使用，是近年来心衰治疗方面的重要进展之一。,长期以来，人们对在心功能IV级的重度心衰病人中使用受体阻断药存在顾虑，主要担心该药的负性肌力作用，可能会使这些心功能本已很差的患者心衰症状加重。 开始给予小剂量受体阻断药，逐渐增加剂量（一般每2周加倍）至靶剂量，重度心衰患者不但能良好耐受，而且，心功能逐渐得到明显改善。,应注意下列情况： 1一般心功能改善的平均奏效时间为3个月，心功能改善与治疗时间呈正相关。 2受体阻断药应用应从小剂量开始，逐渐增加至患者既能够耐受又不加重病情的剂量，如开始时剂量偏大必然导致病情的加重。 3受体阻断药应合用其他抗充血性心力衰竭药，如利尿药、ACEI和地高辛，并以上述药物作为基础治疗措施。 4对严重心动过缓、严重左室功能减退、明显房室传导阻滞、低血压及支气管哮喘者慎用或禁用。,机制：降低交感神经功能过度亢进 改善神经内分泌系统 逆转受体下调,卡维地洛： 受体阻断作用 受体阻断作用 抗氧化、清除自由基作用 抑制平滑肌增生 减轻和缓解心血管重构,（六） 其他 1. 钙通道阻滞药 钙通道阻滞药虽可扩张血管，降低心脏前、后负荷，但因其激活交感神经系统和负性肌力作用，在充血性心力衰竭治疗中的地位仍有争议。 新一代钙通道阻滞药如非洛地平（felodipine）和氨氯地平（amlodipine）舒张血管作用强而负性肌力作用弱，目前正在临床试用中。 钙通道阻滞药的最佳适应证是继发于冠心病、高血压病以及舒张功能障碍的心衰，尤其是用其他药物无效的病例。 但对于心衰伴有房室传导阻滞、低血压、左室功能低下伴后负荷低以及有严重收缩功能障碍的患者，不宜使用钙通道阻滞药。,2. 非强心苷类正性肌力药 （1） 受体激动药：主要用于强心苷反应不佳或禁忌者，更适用于伴有心率减慢或传导阻滞的病人。 多巴胺（dopamine）：小剂量时排钠利尿；稍大剂量加强心肌收缩性，增加心输出量。多用于急性心力衰竭，常作静脉滴注。 多巴酚丁胺（dobutamine）：主要激动心脏1受体，能明显增强心肌收缩性，降低血管阻力，增加心排血量。心率改变不明显。主要用于对强心苷反应不佳的严重左室功能不全和心肌梗死后心功能不全者，但血压明显下降者不宜使用。 异布帕明（ibopamine）：作用与多巴胺相似，激动D1、D2、和1受体，可口服。能加强心肌收缩性，减低外周血管阻力，增加心排血量，有显著的利尿、改善肾功能的作用。故能改善充血性心力衰竭症状，提高运动耐力。早期应用可减缓病情恶化。