课件：抗菌药物联合疗法在下呼吸道感染.pptVIP

抗菌药物联合疗法在下呼吸道感染中的应用,第二军医大学附属长征医院 罗文侗,2005.12,2019,-,1,抗菌药物作用分类,、繁殖期杀菌剂，如青霉素类、头孢 菌素类和氟喹诺酮类等。 、静止期杀菌期，如氨基糖苷类等。 、快效抑菌剂，如四环素类、氯霉素 类和大环内酯类等。 、慢效抑菌剂，如磺胺药、环丝氨酸 等。,2019,-,2,抗菌药物联用的 目的、方式,目的：增加疗效，减少和延缓耐药性的产生，不增加不良反应。 方式：以两联为主。 有无其他目的 ？,2019,-,3,抗菌药物联用的结果,1+12 协同 1+12 累加 1+11 无关 1+11 拮抗, 协同 可能拮抗 累加或协同 累加 无关或累加,2019,-,4,协同作用的机制（）,两药作用机制相同，但作用于不同环节，如复方磺胺甲恶唑SMZ/TMP（SMZco），SMZ抑制二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸合成受阻；TMP抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，两者合用使细菌的叶酸代谢受到序贯的双重阻断。,2019,-,5,协同作用的机制（）,两者作用机制不同，联用后起协同作用 细胞壁渗透性改变： 如青霉素类或头孢菌素类与氨基苷类 联用； 细胞膜渗透性改变： 如两性霉素B与氟胞嘧啶合用起协同作 用。两性霉素B损伤真菌细胞膜，氟胞 嘧啶进入真菌细胞内，抑制DNA和 RNA的合成。,2019,-,6,协同作用的机制（）,一些内酰胺类药物与酶抑制剂合用： 如氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/三唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦。,2019,-,7,-内酰胺酶作用机理,阿莫西林 + 克拉维酸（力泊丁）,克拉维酸与-内酰胺酶不可逆结合，阿莫西林作用于PBP，杀死细菌。,细胞膜,阿莫西林 克拉维酸 青霉素结合蛋白 -内酰胺酶,2019,-,8,内酰胺酶抑制剂复合制剂的作用机理,细菌所产生的-内酰胺酶（ LE）会攻击抗生素的-内酰胺环,环被水解后抗生素失活,-内酰胺酶抑制剂保护抗生素不被-内酰胺酶所破坏。,-内酰胺环得以保存，在产-内酰胺酶之病原菌存在下，抗生素仍有活性。,S,S,S,2019,-,9,内酰胺酶抑制剂 复合制剂的特点,复合制剂中的两药药代动力学性质相近。 两药配伍后不良反应不增加。 两药联合后内酰胺酶抑制剂保护内酰胺类药物不被细菌产生的灭活酶水解。从而扩大了抗菌谱，增强了抗菌活性。 但不增强敏感细菌和非产内酰胺酶的耐药菌的抗菌活性,2019,-,10,血药浓度同步性，呈现最佳的协同抗菌活性,静脉滴注阿莫西林/克拉维酸（1g/0.2g） 阿莫西林 克拉维酸 口服阿莫西林/克拉维酸（400mg/57mg） 阿莫西林 克拉维酸,0,9 8 7 6 5 4 3 2 1,30,0 1 2 3 4 5 6 7 （h）,血药浓度,(mg/L),2019,-,11,血药浓度同步性，呈现最佳的协同抗菌活性,6名健康受试者静脉滴注哌拉西林/三唑巴坦（4g/0.5g）,哌拉西林,三唑巴坦,0,1,10,100,1000,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9（h）,血浆浓度（ug/ml）,文献：J Antimicrob Chemother，1993；31（suppl A）：39,2019,-,12,协同作用的机制（）,防止或延缓细菌耐药性的产生： 如应用2种或2种以上的抗结核药物行抗结核治疗，是为了相互抑制或杀灭另一方的耐药变异株；同时可起到药物的协同作用。如应用异烟肼、利福平、链霉素和吡嗪酰胺四药联用行两个月的强化治疗。,2019,-,13,联用时的药物剂量和 给药顺序问题,+类，有可能产生拮抗作用。 有报道治疗肺炎链球菌性脑膜炎 单用大剂量青霉素： 病死率 30.2%（13/43） 青霉素+金霉素 ： 病死率 71.4%（10/14） 在动物实验中对青霉素敏感株 青+四环素或氯霉素时，青霉素的抗菌活性可能受到干扰。但加大青霉素剂量，或四环素剂量减少而低于有效抑菌浓度，或加大剂量至具杀菌作用时，则无拮抗现象。 先四，后青，或同时用，可出现拮抗，若先青，后四，则不出现拮抗。,2019,-,14,补充说明,作用机制或作用方式相同的抗菌药物不宜联合应用，其理由为： 可能增加毒性 可产生诱导灭活酶 可因竞争同一靶位而出现拮抗现象 如红霉素+氯霉素或红霉素+林可霉素可竞争结合靶位细菌核糖体50S亚基而产生拮抗作用；两种不同的氨基糖苷类合用，将增加耳、肾毒性。,2019,-,15,联合疗法在下呼吸道感染中的应用,2019,-,16,严重感染（1999年我国CAP指南）,有下列病征多为重症肺炎表现： 意识障碍。 呼吸频率30次/min。 PaO2 60mmHg、PaO2/FiO2300，需行机械通气治疗。 血压90/60mmHg。 胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48h内病变扩大50%。 少尿：尿量20ml/h，或80ml/4h，或急性肾功能衰竭需要透析治疗。,2019,-,17,联合治疗用于CAP患者必需是重症或住院病人 ！,第2、3代头孢菌素 或 内酰胺类/ 内酰胺酶抑制剂 大环内酯类， 或氟喹诺酮类 氨基苷类药物。 如疑有假单胞菌感染，则可用具有抗假单胞菌活性 -内酰胺类或 -内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂 氨基糖苷类 亚胺培南或 环丙沙星,2019,-,18,美国CAP住院患者的抗菌治疗,对一组美国非教学社区医院拟诊为社区获得性肺炎住院病人共2963例的分析表明：一种2代或3代头孢菌素或一种内酰胺类/ 内酰胺酶抑制剂联合一种大环内酯类的经验性治疗方案，通过单变量和多变量分析显示，较单一的内酰胺类抗生素可降低病死率，缩短住院时间。,2019,-,19,联合大环内酯类改善预后的原因,可能的原因： 非典型病原体占CAP病原体的比例较高，可达20% 可能与其抗炎作用有关，抑制细胞因子：如白介素-8，抑制过氧化物产生 注意用药先后,2019,-,20,对VAP治疗,一般也应联合用药！,2019,-,21,表：引起VAP的病原微生物,早发肺炎 晚发肺炎 其它,肺炎链球菌 铜绿假单胞菌 厌氧菌 流感嗜血杆菌 肠杆菌属 嗜肺军团菌 卡他莫拉菌 不动杆菌属 甲型和乙型流感 金黄色葡萄球菌 肺炎克雷伯杆菌 呼吸道合胞病毒 需氧革兰阴性杆菌a 粘质沙雷菌 真菌 大肠杆菌 其它革兰阴性杆菌 金黄色葡萄球菌 b,a 有危险因素的病人 b 包括MRSA,2019,-,22,上海12家医院115例VAP 病原学（1998）,细菌 分离株数 % 革兰阴性杆菌 92 80.7 肠杆菌科 35 绿脓杆菌 21 不动杆菌 20 其它假单胞菌 12 黄杆菌 4 革兰阳性球菌 22 19.2 金葡菌 16 （7株为MRSA） 表葡菌 5 粪肠球菌 1,摘自 中华结核和呼吸杂志 1998，21（9）：537,2019,-,23,建议的VAP 初始经验治疗方案,VAP 抗微生物治疗,早发，无危险因素 -内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂 第2、3代头孢菌素 早发，有危险因素 抗假单胞菌-内酰胺类 晚发（ 1、2、3 ） 广谱-内酰胺类/ -内酰胺酶 抑制剂 第4代头孢菌素，如马斯平 碳青霉烯类,1、在严重病例推荐加用氨基糖苷类药物 2、根据流行病学情况怀疑MRSA感染，则可加用糖肽类药物 3、有适应证时，可用甲硝唑和克林霉素治疗厌氧菌感染,2019,-,24,针对性地用药,根据细菌培养和药敏试验选择用药。 对于PRSP菌株感染可选用： 头孢曲松、头孢噻肟、新氟喹诺酮类、碳青霉烯类或万古霉素利福平。 对于MRSA菌株感染可选用： 万古或去甲万古霉素磷霉素或利福平或SMZs或用替考拉宁代替。 对于产ESBLs的肠杆菌科细菌感染可选用： 碳青霉烯类、头霉素类、-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂、氟喹诺酮类氨基糖苷类 高产头孢菌素酶（AmpC酶），尤其是质粒介导的，如不动杆菌、肠杆菌属、绿脓杆菌等感染，可选用： -内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂、 第四代头孢、碳青霉烯类、氟喹诺酮类？氨基糖苷类。,2019,-,25,HAP、VAP、HCAP患者，有多耐药病原危险因素、晚发及所有严重疾病的初始经验治疗,可能的致病菌： 肺链、Hi、MSSA、 抗生素敏感G肠杆菌： 大肠埃希菌、肺克 肠杆菌属、变形杆菌属沙雷菌属matcescens + MDR致病菌： 铜绿假单胞菌、肺克（ESBLs）、不动杆菌属 MRSA 嗜肺军团菌,联合抗生素治疗 抗假单胞菌头孢菌素 （头孢吡肟、头孢他啶） 或 抗假单胞菌碳青霉烯 （亚胺培南或美罗培南） 或 内酰胺类/ 内酰胺酶抑制剂 + 抗假单胞菌氟喹诺酮类或氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素） + 利奈唑胺或万古霉素,2019,-,26,HAP、VAP联合抗菌治疗（）,对于有特殊致病菌如MDR致病菌，或怀疑或已证明是G杆菌HAP，可使用联合抗菌治疗。 在体外联合用药对绿脓杆菌试验证明有协同作用，但在VAP没有。 Meta分析（前瞻随机试验）内酰胺类单药与内酰胺类+氨基苷类联用比较（1200个报告共7586个病人）显示：在对铜绿假单胞菌感染方面，联合治疗并不比单药治疗优越，联合治疗的临床失败率更常见，也不能预防出现耐药， 而肾毒性发生率明显增高。,2019,-,27,HAP、VAP联合抗菌治疗（）,内酰胺类+喹诺酮类 穿透入肺较好，且肾毒性也较小 内酰胺类+氨基糖苷类 改善成活率较好 如病人接受含氨基糖苷类联用，有疗效反应者，5d 或（5-7d）后氨基糖苷类可停用。,摘自2004年的ATS和IDSA的成人HAP、 VAP和HCAP的处理指南,2019,-,28,免疫功能受损或中性粒细胞减少并发的肺部感染,常为严重感染或耐药菌感染或混合感染。 其感染病原主要为革兰阴性杆菌，尤其是铜绿假单胞菌及不动杆菌等，也可有真菌、巨细胞病毒和卡氏肺孢菌等。 常需要联合用药，病原未明而行经验治疗时常先针对细菌感染，尤其是革兰阴性杆菌感染。,2019,-,29,支气管扩张、吸入性肺炎、 肺脓肿、脓胸,多为混合感染，包括需氧菌和厌氧菌，常需联合用药，其中包括有抗厌氧菌作用的抗菌药物： 克林霉素、甲硝唑、内酰胺类/ 内酰胺霉抑制剂，氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸等。,2019,-,30,一些耐药率较高的细菌感染 常需联合用药,2019,-,31,耐甲氧西林的葡萄球菌感染（MRSA、MRCNS）,万古霉素或 去甲万古霉素 磷霉素或利福平或复方新诺明 或氨基糖苷类。 或用替考拉宁 但还没有前瞻性研究证明是有价值 的。,2019,-,32,产ESBLs较高的肺炎克雷白杆菌、大肠杆菌等细菌的感染, 肺炎克雷白杆菌产ESBLs在30%40%左 大肠杆菌在20%30%左右， 如怀疑或已证明感染是此类细菌引起的，则 第三代头孢菌素应避免使用。 此类细菌也可能对氨基苷类和氟喹诺酮类 耐药，联合用药有无好处不能确定。 一个抗假单胞菌的青霉素/ 内酰胺酶抑制 剂用于治疗VAP比用其它抗生素治疗能降 低死亡的危险性。或用碳青霉烯类。,2019,-,33,铜绿假单胞菌感染特点,分离率高，在医院内获得性感染呼吸道标本中常占首位。约占HAP G 杆菌中的20%左右，占ICU呼吸道G 杆菌感染中的30%左右。 耐药率高，达30%-50% 。 常有基础疾病或机械通气等其它危险因素。 病死率高，高达30%左右。,2019,-,34,铜绿假单胞菌感染的治疗,具有抗铜绿假单胞菌作用的内酰胺类或内酰胺类/ 内酰胺酶抑制剂或环丙沙星等氟喹诺酮类或碳青霉烯类氨基糖苷类。 疗程：21d42d 但这种联合治疗的好处还不能确定。一个前瞻性的研究：一个氨基糖苷类与一个碳青霉烯类联用，并不显示有临床改善和对耐药发生率的影响。,2019,-,35,不动杆菌感染特点,不动杆菌中主要为鲍曼不动杆菌，占94%（80/85，国外1996-1997年资料） 近年来分离率有增多趋势，占G杆菌肺炎的19%26%，在非发酵菌中，仅次于绿脓杆菌 多有基础疾病或其它危险因素，约占88% 混合感染率较高 对多种抗菌药物耐药，且呈多重耐药率高,2019,-,36,不动杆菌属细菌的多重耐药模式（49株）,细菌耐药的抗菌药物 菌株数（%）* 内酰胺类、氨基苷类、氟喹诺酮类 四还素类、TMP-SMZ 37 （75.5） 内酰胺类、氟喹诺酮类、四环素类、TMP-SMZ 1 （2.0） 内酰胺类、氨基苷类、四环素类、TMP-SMZ 1 （2.0） 氨基苷类、氟喹诺酮类、四环素类、TMP-SMZ 1 （2.0） 内酰胺类、四环素类、TMP-SMZ 5 （10.3） 氨基苷类、四环素类、TMP-SMZ 2 （4.1） 内酰胺类、氟喹诺酮类、 TMP-SMZ 2 （4.1）,*占49株细菌的% 多重耐药占57.6%，其中对5类药物耐药的37株，占75.5%；3株对4类耐药，9株对3类耐药。所有菌株均产内酰胺酶，其中13%产ESBLs,2019,-,37,不动杆菌感染治疗,氨苄西林/舒巴坦或 头孢哌酮/舒巴坦或 氨基糖苷类 碳青霉烯类等。 次选氟喹诺酮类或 氨基糖苷类 头孢吡肟 多粘菌素和氨基糖苷类均可用于气雾治疗。 疗程：14d21d,2019,-,38,一些抗菌药物在临床应用时由 于不同的原因需要联合用药,2019,-,39,氨基糖苷类药物,肺部感染，尤其是需氧革兰阴性杆菌或铜绿假单胞菌或不动杆菌引起的严重感染， 常需氨基糖苷类联用下列药物： * 广谱半合成青霉素类； * 第3、4代头孢菌素； * 内酰胺类/ 内酰胺酶抑制剂； * 碳青霉烯类； * 氟喹诺酮类如环丙沙星、左氧氟沙星等。,2019,-,40,氨基苷类药物需与其它抗菌药物联用的理由,可获得协同作用 因为青霉素类或头孢菌素类等可损害细菌细胞壁，使氨基苷类易于进入细菌体内，与核糖体结合而发挥其抗菌作用。 由于该类药物毒性较大，往往用量不足。 该类药物在肺组织中的浓度一般不到血药浓度的一半，在痰液或支气管分泌物中的浓度约为血药浓度的20%40%。 肺部感染时炎性病灶部位pH、缺氧、脓液及脓腔形成等，使药物的活性大为减低。 药物不易渗入的部位，如血脑屏障。,2019,-,41,利福平,利福平抗菌谱广，对结核分支杆菌、革兰阳性菌、阴性菌及多数厌氧菌敏感；对嗜肺军团菌具有强大的抗菌作用；对衣原体有良好抗菌活性。 利福平单独应用时易于产生耐药性，故主要用于抗结核治疗，且应与其它抗结核药物联用。 也是易产生耐药性之故，一般不常规用于普通细菌感染，在MRSA、MRCNS所致的严重感染可考虑采用万古霉素利福平联合治疗。,2019,-,42,亚胺培南-西司他丁 （Imipenem-Cilastatin）,临床应用时需与西司他丁 （肾去氢肽酶抑制剂）配伍，常为1：1比例。商品名泰能。西司他丁可减少亚胺培南被水解及其代谢产物所致的肾毒性，西司他丁无抗菌活性，对内酰胺酶也无抑制作用，同时不影响亚胺培南的抗菌作用。,2019,-,43,帕尼培南-倍他米隆 （Panipenem-