课件：药理学山东大学第六章胆碱受体激动药和作用.ppt

第六章 胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药,拟胆碱药按作用原理可分为： （1）直接作用于受体：M受体激动药如毛果云香碱，N受体激动药。 （2 ）抗胆碱酯酶药：易逆性如新斯的明、毒扁豆碱等，难逆性如有机磷酸酯类。,第一节 胆碱受体激动药,是一类选择性与胆碱受体结合，激动胆碱受体，产生与递质乙酰胆碱相似作用的药物。按其对胆碱受体亚型选择性的不同，又分为三类：M、N胆碱受体激动药；M胆碱受体激动药；N胆碱受体激动药。,一、M、N胆碱受体激动药 乙酰胆碱（acetylchline，Ach） 为胆碱能神经末梢释放的递质，现已人工合成。由于作用维持时间极为短暂，作用过于广泛，引起较多毒副作用，故无临床意义，仅作为实验研究的工具药。 ACh表现为全部的M、N受体兴奋的作用。,二、M胆碱受体激动药 毛果芸香碱(匹鲁卡品，pilocarpine) 是一种M受体激动药, 其中对眼睛及腺体的作用强, 故主要用于眼科。 1.眼：缩瞳 、降低眼内压、调节痉挛（三位一体）。,（1） 缩瞳：兴奋瞳孔括约肌（虹膜环状肌）上的M受体, 肌肉收缩, 瞳孔缩小。与阿托品交替点眼, 治疗虹膜炎。 （2） 降低眼内压：由于瞳孔括约肌收缩, 虹膜向中心方向拉紧, 根部变薄, 前房角间隙变大, 房水易于回流, 眼内压下降, 用于青光眼. 此病由眼内压升高所致, 表现为头疼. 视力减退, 严重者失明。,（3） 调节痉挛：是一种不良反应. 由于药物兴奋睫状肌上的M受体, 使肌肉向中心方向收缩, 悬韧带松弛, 晶状体变凸, 屈光度增加, 调节于近视。,2. 腺体：分泌增加，尤以唾液腺和汗腺最为明显。 临床应用 1青光眼 对闭角型青光眼疗效较好，对开角型青光眼也有一定疗效。 2虹膜炎 与扩瞳药交替应用，可防止虹膜与晶状体粘连。,三、N胆碱受体激动药 对N1、N2胆碱受体均有兴奋作用，尚能作用于中枢神经系统。烟碱（nicotine）为其代表药。激动神经节N1受体，引起节后胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经同时兴奋，结果通常由占支配地位的神经决定。,N1受体兴奋一般表现为胃肠道、膀胱等器官平滑肌收缩，腺体分泌增加，小血管收缩，血压升高。激动运动神经终板上的N2受体，引起骨骼肌收缩、痉挛等现象。洛贝林（lobeline）为N1胆碱受体激动药，主要作用于主动脉体和颈动脉窦的化学感受器，兴奋呼吸中枢和迷走中枢，作为呼吸兴奋药应用。,第二节 作用于胆碱酯酶的药,又称抗胆碱酯酶药，通过抑制胆碱酯酶, 使ACh水解减少, 产生M样作用和N样作用。 一、胆碱脂酶 分为真性胆碱酯酶和假性胆碱酯酶 。,真性胆碱酯酶也称乙酰胆碱酯酶（ACh E），主要存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头等组织中，水解末梢释放的ACh。假性胆碱酯酶主要存在于神经胶质细胞、血浆、肠、肝和肾中，因其对乙酰胆碱的特异性较低，故此酶又叫非特异性胆碱脂酶。,二、易逆性胆碱酯酶抑制剂 新斯的明（neostigmine）是一种季胺类化合物。主要作用和用途为： 1. 兴奋骨骼肌作用强，主要用于重症肌无力症。新斯的明对骨骼肌兴奋作用最强，原因是抑制胆碱酯酶,Ach数量增加，兴奋骨骼肌；,直接激动骨骼肌运动终板上的N2胆碱受体；促进运动神经末梢释放乙酰胆碱。 2. 兴奋平滑肌作用强, 尤其胃肠和膀胱平滑肌, 用于术后腹气胀和尿潴留。 3 引起心率减慢, 传导减慢. 用于阵发性室上性心动过速。 4 治疗筒箭毒碱中毒。,过量可引起“胆碱能危象”(反复大量使用新斯的明，使骨骼肌兴奋过度转入抑制，反使肌无力症状加剧，称为胆碱能危象)禁用于支气管哮喘和机械性肠梗阻、心绞痛和尿路梗阻的病人。,毒扁豆碱（physostigmine，依色林，eserine）,系叔胺类药物, 易通过血脑屏障, 选择性作用差, 毒性大。故主要用于青光眼和中药麻醉的催醒剂。毒扁豆碱对眼睛作用比毛果芸香碱强而持久。 水溶液不稳定, 见光易氧化成红色, 疗效减弱, 刺激性增大。,三、难逆性胆碱酯酶抑制剂,有机磷酸酯类 （一）急性中毒机理、症状和分类：有机磷酸酯类与胆碱酯酶结合, 生成磷酰化胆碱酯酶, 使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱能力, 乙酰胆碱在体内增多, 产生M和N受体过度兴奋及中枢症状。,急性中毒分为： 轻度中毒: M受体过度兴奋表现； 中度中毒: N和M受体过度兴奋表现； 重度中毒: N和M受体过度兴奋表现和中枢症状。 （二）急性中毒解救： 特异性解毒药是胆碱酯酶复活药（碘解磷定和氯磷定）及阿托品。,四、胆碱酯酶复活剂,解毒机理： 碘解磷定分子中带正电荷的季铵氮与磷酰化胆碱酯酶的阴离子部位以静电引力结合，结合后使其肟基趋向磷酰化胆碱酯酶的磷原子，进而与磷酰基形成共价键结合，生成磷酰化胆碱酯酶和碘解磷定复合物，,后者进一步裂解成为磷酰化碘解磷定，使胆碱酯酶游离出来，恢复其水解乙酰胆碱的活性。 碘解磷定也能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合成无毒的磷酰化解磷定，由尿排出，从而阻止游离的有机磷酸酯类继续抑制胆碱酯酶。,解磷定对体内已积聚的ACh所产生M样表现无对抗作用. 但恢复胆碱酯酶活性可迅速解除骨骼肌震颤症状. 阿托品可对抗M受体过度兴奋所产生的症状, 但不能对抗骨骼肌震颤症状,也不能恢复胆碱酯酶活性, 所以解救有机磷酸酯类中毒需碘解磷定或氯磷定与阿托品合用。,第七章 胆碱受体阻断药,抗胆碱药可分为: 1. M受体阻断药: 天然的阿托品类生物碱有阿托品、东莨菪碱和山莨菪碱; 人工合成代用品有后马托品和普鲁本辛等。,2. N受体阻断药: 分为N1受体阻断药（植物神经节阻断药, 有阿方那特即咪噻吩和美加明等）和N2受体阻断药（骨骼肌松弛药,有琥珀胆碱和汉肌松等）。,第一节 M受体阻断药,一、阿托品类生物碱 阿托品（atropine） 阻断M受体，拮抗Ach作用。随剂量增加依次出现腺体分泌减少, 瞳孔散大, 调节麻痹, 解除平滑肌痉挛; 心率加快, 大剂量中枢兴奋。,作用和用途 1 抑制唾液腺、汗腺等外分泌腺分泌. 用于盗汗、流涎和麻醉前给药。 2 散瞳、眼内压升高和调节麻痹: 用于检查眼底, 验光和虹膜炎。眼内压升高系不良反应。,3 松弛胃肠、膀胱等平滑肌: 尤其对处于痉挛状态的平滑肌松弛作用明显。主要用于内脏绞痛。胆绞痛需配用度冷丁。,4 兴奋心脏: 小剂量时可阻断突触前膜M1受体（抑制负反馈），使Ach释放增加，以及兴奋迷走中枢, 使部分病人心率轻度短暂减慢。中高剂量（12mg）阻断心脏M受体而使心率加快，尤其在迷走张力较高的青壮年。可用于治疗心动过缓和房室传导阻滞。,5抗休克作用: 大剂量扩张血管,改善微循环, 在补充血容量的基础上, 治疗感染性休克。 6 解除M样作用症状: 用于治疗有机磷酸酯类引起的中毒。,常见的不良反应是口干、视近物模糊、瞳孔散大等。大剂量兴奋中枢，严重中毒由兴奋转入抑制。,注意： 1 治疗休克时要补充血容量。 2 体温在39以上, 用阿托品前要先降温。 3 前列腺肥大、青光眼及有眼压升高者应禁用。,东莨菪碱（scopolamine） 外周作用与阿托品相似, 中枢作用表现为小剂量镇静, 大剂量催眠. 主要用于麻醉前给药、震颤麻痹、防晕止吐和感染性休克。,山莨菪碱（anisodamine） 天然品654, 人工合成品654-2。作用与阿托品相似。但解痉作用选择性高, 抑制唾液分泌和扩瞳作用为阿托品1/201/10 , 中枢兴奋作用很弱。主要用于感染性休克和胃肠绞痛。,二、阿托品的合成代用品,（一）合成扩瞳药：后马托品。 （二）合成解痉药：丙胺太林（普鲁本辛）等。,第二节 N胆碱受体阻断药,一、 N1胆碱受体阻断药 即神经节阻断药。如美加明和咪噻吩等，曾作为抗高血压药物，用于治疗高血压危象。,二、 N2胆碱受体阻断药,（一）非去极化型肌松药 即骨骼肌松弛药，又称竞争性肌松药，其阻断N2受体的作用是可逆的。,筒箭毒碱（d-tubocurarine） 依次松弛头颈部、四肢、躯干、肋间及膈肌，大剂量也可阻断神经节及促进组胺释放。作为全身麻醉的辅助药，用于外科手术。中毒后可用新斯的明解救。,（二）去极化型肌松药 琥珀酰胆碱（succinylchline，司可林，scoline） 作用快而短暂，适用于气管内插管、气管镜、食管镜等短时操作，也可静滴用作全麻时的辅助药。,去极化型肌松药的特点： 常先出现短时的肌束纤颤。因肌松作用可有两个时相。第1相是开放离子通道使后膜去极化，产生终板电位，出现短暂的肌束颤动；大量或反复给药后进入第2相，使N2受体脱敏，Na+通道被阻断而致肌松作用。 连续用药可产生快速耐受性；,过量不能用新斯的明对抗，因新斯的明抑制血浆中假性胆碱酯酶（存在于血浆和肝脏中，可水解琥珀酰胆碱、普鲁卡因等酯类物质的胆碱酯酶，称之为假性胆碱酯酶。是与突触部位水解乙酰胆碱的胆碱酯酶（真性胆碱酯酶）相对应的），从而加强和延长琥珀胆碱的作用；临床用量时，并无神经节阻断作用；能升高血