课件：第章传出神经系统药.ppt

第五章 传出神经系统药理概论 第一节 概 述,解剖学分类 1. 自主(植物)神经：包括交感神经和副交感神经。除支配肾上腺髓质的外，在到达效应器前，均须换元，故有节前、节后纤维之分。 2. 运动神经：不换元直达所支配的骨骼肌。 3. 肠神经系统：结构和功能复杂。,一、传出神经递质及按递质的分类 递质（transmitter）: 神经元间、神经元和效应器细胞间传递神经冲动的化学物质。 经典的观点认为传出神经递质有两种，即去甲肾上腺素（noradrenaline, NA）、乙酰胆碱（acetylcholine, Ach）。相应的按传出神经纤维末梢所释放的递质，分做去甲肾上腺素能神经和胆碱能神经两类。,1. 胆碱能神经,(1) 全部植物神经节前纤维 (2) 全部运动神经纤维 (3) 全部副交感神经的节后纤维 (4) 支配汗腺分泌和骨骼肌血管舒张的交感神经节后纤维 2. 去甲肾上腺素能神经 除上述第（4） 类以外的所有交感神经节后纤维。,二、传出神经的递质及受体,(一)递质的合成、贮存、释放和作用的消失 合成、贮存和释放： 两类递质作用终止方式的不同： 乙酰胆碱通过间隙中存在的胆碱酯酶迅速水解释放出胆碱和乙酸，中止作用；,去甲肾上腺素则主要通过突触前膜的主动摄取回囊泡内重新贮存，供重复使用。此即摄取1（uptake 1）。 亦有少量（10% 左右）可被效应器细胞摄取，并被儿茶酚胺氧位甲基转移酶和单胺氧化酶破坏，称摄取2（uptake 2）。,(二) 传出神经的受体及命名、分类,1. 命名原则： 根据能特异性结合的递质分作两大类: 乙酰胆碱受体（简称胆碱受体） 肾上腺素受体 并进一步根据特异性的激动剂、拮抗剂再分做各种亚型。,（1）胆碱受体: 包括M受体和N受体 M（muscarine, M ，毒覃碱）胆碱受体:均为G蛋白耦联受体。现已知有M15 五种亚型。其中 M1：主要分布于神经节、CNS和腺体细胞 M2：主要分布于心脏 M3：主要分布于平滑肌和血管内皮细胞 M4：分布尚不明确 M5 ：主要分布于CNS,N （nicotine, N，烟碱）胆碱受体:属配体门控型离子通道受体，包括 NM-分布于骨骼肌 外周NN-分布在神经节和肾上腺髓质 中枢NN-分布在脑和脊髓 胆碱受体各亚型特点参见表5-2。,（2）肾上腺素受体 亦为G蛋白耦联受体。分做： (受NA特异性激动)和(受异丙肾上腺素特异性激动)两类。可再分做1、2 和1、2及3等亚型，而1和2 各自又可分为三种亚亚型（参见表5-3、4 ）。 此外，突触前膜上也有Ach受体和Adr受体分布，其作用为调节递质释放。,三、 受体分布及效应规律： 结合教材表5-6。,(1) 受体规律 多数组织器官均同时有肾上腺素和胆碱受体两类受体分布，并且在功能上相互拮抗。 但多以一种受体效应为优势：心血管系统肾上腺数受体效应为优势，而眼、腺体、消化系统 M 受体效应为优势。,(2) 效应规律：,肾上腺素受体激动总效应与应激状态时的反应相似，而胆碱受体激动总效应则类似于为应激作准备时的功能状态。 平滑肌上肾上腺素受体激动效应较复杂： 受体激动均为舒张。 受体激动时，有自律性活动的细胞表现为舒张，如胃肠平滑肌；无自律性活动的细胞则表现为收缩，如血管平滑肌。,四、传出神经系统药物基本作用及分类,基本作用方式: 直接激动或阻断受体 影响递质释放、再摄取、贮存或代谢 分类参见表5-7 。,第六章 胆碱受体激动药 (cholinoceptor agonist) 第一节 M胆碱受体激动药,一、胆碱酯类-乙酰胆碱(acetylcholine, Ach) 无选择性的激动所有M和N受体，故其选择性低。再加之在体内会迅速被血浆和突触间隙的胆碱酯酶破坏，作用维持时间短，并以M受体激动效应为主。除作科研工具药及在心脏手术时持续静脉滴入使心脏停博外，无其他临床应用。,衍生药醋甲胆碱(methacholine)、贝胆碱(bethanechol)等因不易被水解，故可利用其相对选择性M受体激动作用，治疗口干、腹胀、青光眼等。但不良反应仍多。,二、生物碱类 毛果芸香碱（pilocarpine）,又称匹鲁（罗）卡平。为从毛果芸香属植物中提取的一种生物碱，现均为人工合成品。 一、药理作用及临床应用 1. 全身作用 可激动所有M受体而产生广泛的作用，故一般不全身用药。,2. 眼的局部作用 缩瞳、降眼内压、调节痉挛(固定于近视状态)。,临床上滴眼局部用药以治疗 （1）青光眼 闭角型青光眼（充血性青光眼）急性期降眼压以便手术；开角型青光眼（慢性单纯性青光眼）的主要治疗手段。 （2）虹膜睫状体炎 应与扩瞳药交替使用，避免虹膜粘连。 如不产生吸收后全身作用，除因调节痉挛所致的视远物不清外，无其他不良反应。,第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 第一节 胆碱酯酶（cholinesterase, AChE）,包括存在于突触间隙中的真性胆碱酯酶(简称胆碱酯酶)和存在于血浆和其他组织中的假性胆碱酯酶。 前者主要催化乙酰胆碱水解，活性强，1分子酶每分钟催化6105 个分子乙酰胆碱水解。,第二节 抗胆碱酯酶药 一、易逆性胆碱酯酶抑制剂,（一）作用机制 多数易逆性AChE抑制剂通过结构中带正电荷的季铵基团与AChE的阴离子部位结合，其他基团如羟基碳与AChE活性中心的丝氨酸羟基结合，形成只能缓慢水解的复合物，从而暂时性抑制AChE活性。,（二）一般特性,【药理作用】 1. 眼 间接产生毛果芸香碱样作用。 2. 胃肠道 促胃酸分泌，提高胃肠平滑肌张力及蠕动。 3. 骨骼肌 通过 抑制AchE，增加终板间隙Ach浓度，间接兴奋骨骼肌；直接兴奋骨骼肌; 新斯的明等还有一定促Ach释放作用。产生强大的兴奋作用。 4. 其他作用 促进腺体分泌，减慢心率，降低血压等外周作用；中枢兴奋作用。,【临床应用】 1.重症肌无力 2.无机械性梗阻的腹气胀和尿潴留 3.青光眼 仅限于高脂溶性者局部用药。 4.阿尔茨海默病（Alzheimers disease）即老年性痴呆 美国已批准他克林（tacrine）、多奈哌齐(doneperil)和利凡斯的明(rivastigmine)用于本病治疗。但前药肝毒性较大。 5.解救竞争性神经肌肉阻滞药过量。,（二）常用易逆性抗AchE药,新斯的明（neostigmine） 人工合成、含极性季铵基团，故口服及局部给药均难以吸收，只能注射用药；同样也难透过血-脑（眼）屏障，几无中枢和眼局部作用。 利用其相对选择性作用，主要用于治疗重症肌无力。亦用于肠胀气和尿潴留、阵发性室上性心动过速和竞争性神经肌肉阻滞药过量治疗。 同类药有吡斯的明、安贝氯铵等，存在效价强度和作用维持时间长短差异。,毒扁豆碱(physostigmine),又名依色林（eserine）。从毒扁豆中提取的一种叔胺类生物碱，现已人工合成。极性低，故全身用药后可产生包括中枢神经系统在内的全身胆碱受体激动作用，不良反应多。 现多利用其间接产生的毛果芸香碱样作用滴眼治疗青光眼。其作用更强而持久。全身用药仅用于治疗胆碱受体阻断剂中毒。,二、难逆性抗AchE药- 有机磷酸酯类（organophosphate）,有机磷酸酯类包括常用的有机磷类农药、化学战武器（沙林、塔崩）等。 为我国中毒及中毒致死的首位原因。,一、有机磷酸酯类中毒的机制,有机磷酸酯类可和胆碱酯酶活性中心丝氨酸羟基形成牢固共价键结合，长期抑制胆碱酯酶活性，Ach大量堆积，产生胆碱受体过度激动效应，表现出相应症状。 若不及时使用解毒药，将进一步“老化”-形成永不能解离的单烷氧基复合物，只有待新的酶生成才能恢复活性。,二、中毒表现症状,l.M样症状 M受体过度激动产生的效应 包括眼、腺体、呼吸系统、消化道、泌尿系统及心血管系统等M受体激动表现。 2.N样症状 NM和NN受体过度激动的效应 （1）NM样症状 肌束颤动。,（2）NN样症状 神经节NN受体过度激动，相当于全植物神经系统过度兴奋。 器官、系统具体表现视其受何种神经支配为主，表现出为主者兴奋效应。 一般心血管系统为肾上腺受体激动效应； 眼、腺体、消化系统为 M 受体激动效应。 3. 中枢神经症状 Ach也为中枢神经系统递质。该类中毒时可出现先兴奋后抑制、衰竭的中枢症状。,轻度中毒（血浆胆碱酯酶活性保留5070%）时, 仅出现M样症状； 中度中毒（血浆胆碱酯酶酶活性保留5030%）时, 可有M和N样症状； 而重度中毒（血浆胆碱酯酶酶活性在30%以下）时, 除M和N样症状外，还出现中枢症状。,第三节 胆碱酯酶复活药 （cholinesterase reactivator）,一、作用机制 均为含季铵和肟基的肟类化合物，包括碘解磷定（pyraloxime methoiodide）和氯解磷定（pyraloxime methylchloride）。可通过： 1. 与未“老化”的磷酰化胆碱酯酶复合物结合，裂解出胆碱酯酶和无毒磷酰化解磷定复合物，后者从尿中排出。,2. 还可直接与体内游离的磷酸酯类结合，生成磷酰化解磷定复合物，从尿中排出。 但本类药物过量时亦可与胆碱酯酶结合成较牢固复合物，反抑制其活性，加重中毒。 二、解毒效果 消除肌颤最快，对NN样和M样症状的作用较慢，中枢症状的疗效不肯定。,第三节 有机磷酸酯类中毒的治疗,除洗胃、导泻、清洗皮肤等避免进一步吸收的措施外，应采用下列两类药物治疗。 1. 胆碱酯酶复活药 原则是“尽早，适量，维持一定疗程”。其中氯解磷定既可肌肉注射亦可静脉用药，并且副作用少。而碘解磷定则只能静脉给药，并需临用前现配制成溶液。 但该类药在碱性溶液中会生成剧毒的氰化物，故忌与碱性溶液配伍。,2. M受体阻断剂阿托品 可迅速消除M样症状，亦有一定的解除NN样症状和中枢症状的作用。 原则是“尽早，足量，反复使用”。中、重度中毒者必须和胆碱酯酶复活药合并使用。,第八章 M胆碱受体阻断药 (M cholinoceptor blocking drugs) 第一节 阿托品和阿托品类生物碱,阿托品（atropine） 一、药理作用及临床应用 作用机制：无选择性竞争性阻断各类M胆碱受体，大剂量也有NN受体阻断作用。 1. 抑制腺体分泌 汗腺和唾液腺最敏感，泪腺和呼吸道腺次之，但对胃酸分泌影响小（主要受胃泌素、组胺调节）。,2. 心脏 心率 阻断窦房结上的M2受体，加快心率，与迷走神经张力有关。但少数人可出现先短暂减慢再加快，可能与阻断突触前膜M1受体，促进Ach释放有关。 房室传导 加快。 心肌收缩力 无明显影响。 3. 血管与血压 较大剂量可解除血管平滑肌痉挛，可能与抑制汗腺分泌而升高体温，导致血管继发性舒张，或NN受体阻断有关。,松弛内脏平滑肌 痉挛状态效果更显著。 眼的局部作用 扩瞳、升眼压、调节麻痹。 6. 中枢神经系统 大剂量或中毒时才出现，表现为先兴奋、后抑制（麻痹）。 二、临床应用 解除内脏平滑肌痉挛止痛 对胆、肾绞痛效果较差应和杜冷丁合并使用。 2. 制止腺体分泌 全身麻醉前使用，亦用于治疗盗汗、流涎。,3. 眼科局部用药 虹膜睫状体炎 松弛虹膜括约肌和睫状肌，有利于炎症消退。但应和缩瞳药交替使用以避免虹膜和晶状体粘连。 扩瞳 供检查眼底。但因维持时间过长（1-2 周），现多用短效合成品后马托品。 验光配眼镜 产生调节麻痹，确定真实屈光度改变，科学配镜。尤其是儿童和青少年。 4. 治疗缓慢型心律失常 尤其适用于迷走张力过高所致的窦性心动过缓、传导阻滞。,5. 大剂量用于抗感染中毒性休克 扩张毛细血管，改善微循环。高热、心率过快者不用。 6. 治疗有机磷酸酯中毒及含毒蕈碱蕈中毒。 三、不良反应及防治 常用治疗剂量时多为随治疗目的而变的副作用，如口干、皮肤潮热、心率加快等。 中毒（包括误食含阿托品类生物碱的颠茄、洋金花等）可出现眼及中枢神经系统症状，乃至死亡。可用毒扁豆碱解救。 禁用于青光眼。老年男性尤其是前列腺肥大者慎用。,山莨菪碱（anisodamine）,又称654-1(天然品)或654-2(人工合成品)。 与阿托品相比，对内脏平滑肌和血管的作用稍弱，但对眼和腺体的作用显著弱于阿托品，几无中枢作用。 故主要用于抗休克和解除胃肠痉挛。此时，其副作用明显低于阿托品。,东莨菪碱（scopodamine）,与阿托品比： 1. 外周作用中对眼和腺体的作用强，而心血管作用弱。 2. 中枢抗Ach作用强，反表现为镇静、催眠，甚至一定的麻醉作用。也有一定的抗震颤麻痹作用和抗运动病呕吐作用。 因此，尤适用于麻醉前用药，也用于治疗运动病和震颤麻痹。,第二节 阿托品的合成代用品,丙胺太林（propantheline bromide） 又称普鲁本辛。结构中有强极性季铵基团，故和阿托品比较： 1. 难透过血-脑（眼）屏障, 几无中枢作用。 2. 有一定的NN受体阻断作用。 3. 对胃肠道平滑肌解痉作用较强，并有一定减少胃酸分泌作用，可能与NN阻断作用有关。 因此，主要用作胃肠解痉止痛及消化性溃疡的治疗。,胃复康 （benactyzine hydrochloride ）,为叔铵类阿托品样合成品。 对胃肠平滑肌及胃酸分泌的作用同丙胺太林。但极性低，可透过血-脑屏障，产生中枢镇静安定作用。 更适用于兼有焦虑紧张的消化性溃疡、膀胱刺激症状、肠蠕动亢进等的治疗。,第十章 肾上腺素受体激动剂 （adrenoceptor agonist) 第一节 构效关系及分类,又称拟交感胺类（sympathomimetic amine），其基本化学结构是-苯乙胺。因侧链差异致激动受体不同，可分做三大类： 1. 主要激动受体的药物 2. ,受体都激动的药物 3. 主要激动受体的药物,第一节 受体激动药 一、1,2受体激动药,去甲肾上腺素（noradrenaline, NA） 作为药物使用的NA作用和递质效应不同。主要激动1,2受体，仅有弱1受体激动作用。 一、药理作用 1. 血管 激动血管平滑肌上1受体，收缩全身所有小动脉、小静脉，故外周阻力R明显升高。但冠脉因受局部代谢产物调节为主，可表现为舒张。,2.心脏 弱心肌1受体激动效应可致心率加快、传导加速、心肌收缩力增强，心肌氧耗增多，心输出量增加。但心率因受血压升高所致反射性调节影响，可反减慢。 3.血压 因外周阻力和心输出量均增加，无论舒张压、收缩压和平均血压均升高。 4.大剂量或较长期使用，可因受体激动所致肝糖原分解等作用，升高血糖。,三、临床应用 1. 某些以血管扩张为主的早期休克 如麻醉、药物中毒所致，但应按“小剂量、短疗程、不骤停”的原则，并监测尿量，维持24ml/h，以免诱发或加重肾衰。 2. 上消化道出血 稀释后口服，发挥收缩粘膜血管局部作用而止血。,四、不良反应及注意事项 主要为强烈收缩血管而致的血压升高,肾血流不足而诱发或加重肾衰，以及静脉滴注部位缺血坏死。应监测尿量，勿漏出血管和避免同一部位长期用药。 高血压、动脉粥样硬化和器质性心脏病者禁用。,间羟胺（metaraminol）,又称阿拉明（aramine）。与NA比： 1. 作用机制除直接激动和1受体外，还通过被囊泡摄取置换出NA间接发挥作用。 2. 作用较NA温和而持久，对心率、肾血流及肾功能影响较小，略增加心输出量。 3. 可肌注，亦可血管内用药。 因此，该药现已取代NA用于以血管扩张为主的早期休克。,第二节、，受体激动剂 肾上腺素（adrenaline, Adr）,、药理作用 Adr可直接激动和受体，产生下列作用： 1. 心脏 激动心肌1受体，全面兴奋心脏，使心率、传导、心肌收缩力均增强，心输出量明显增多，但氧耗增加。,2.血管 作用复杂。 低浓度激动小动脉及毛细血管前括约肌上2受体，舒张血管效应。降低外周阻力。 高浓度则表现NA样1受体激动效应，血管收缩。升高外周阻力。 冠脉因局部代谢产物增多的调节而扩张。 此外，激动肾小球球旁细胞上的1受体，释放肾素，通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统，亦可致血管收缩。,3.血压 通过上述心脏和血管的作用，在常用治疗剂量下，表现为收缩压升高而舒张压不变或下降，脉压差加大。 4.代谢 通过激动和2受体，促进肝糖原分解，抑制其他组织细胞对葡萄糖的摄取利用，故致血糖升高。尚可激活甘油三酯酶而促脂肪分解，升高血游离脂肪酸水平。,5. 扩张支气管 (1)激动支气管平滑肌上2受体； (2)激动支气管粘膜血管平滑肌上的1受体，收缩血管，减轻粘膜充血水肿； (3)激动肥大细胞膜上的2受体，减少组胺等致敏介质释放。 二、临床应用 1. 心脏骤停 2. 过敏性休克 常首选。,3. 支气管哮喘 用于其他药无法控制的严重哮喘。 4. 与局麻药合用，延长作用时间，减少创面出血，避免局麻药吸收中毒。亦用作鼻衄、口腔粘膜出血时止血。 三、不良反应及注意事项 心悸、血压升高、头痛、心律失常等。老年人慎用。 高血压、器质性心脏病、糖尿病、甲亢者一般禁用。,多巴胺(dopamine, DA) 一、药理作用（激动,和外周DA受体） 1. 心血管系统 心脏：高浓度激动 1受体，兴奋心脏，增加心输出量。 血管：低浓度激动内脏血管平滑肌上DA受体，扩张血管；高浓度还激动血管平滑肌受体，收缩血管。 血压：收缩压升高，舒张压无明显改变，增大脉压差。产生有利于重要脏器的血液分配。,2. 肾功能 低浓度即可激动肾血管上DA1受体，扩张肾血管，增加肾血流；还激动肾小管上DA1受体，直接排钠利尿。 二、临床应用 l. 抗休克 广泛用于除血管扩张外的各种休克。应补足循环血容量，根据心率控制剂量。 2. 与利尿药合用治疗急性肾衰和心衰。 三、不良反应 剂量过大可致心律失常和肾血管收缩。,麻黄碱 （ephdrine）,中药麻黄中存在的生物碱。其作用机制除和Adr一样直接激动,受体外，还可通过促进递质NA释放发挥作用。此外，其极性比Adr低，易透过血-脑屏障。故和Adr比较,作用基本相似，但有以下特点：,