课件：吴晓梅讲课药学部.ppt

肺炎的抗生素合理应用,哈尔滨医科大学附属第二医院 吴晓梅,2019,-,1,2019,为什么要规范抗菌素的应用,世界范围内：呼吸道感染是严重的医疗问题 占发病率和死亡率的10 占抗菌素使用的75 （Intern J Tuber Lung Dis 1997,Jul） 呼吸道致病菌耐药性增加，造成治疗困难甚 至治疗失败,-,2,2019,抗菌素的过量使用 是细菌耐药的首要原因,病人或家属的强烈要求 医生对细菌的耐药认识不足 在英国，护士可以开抗菌素 在中国，可以随便在药店买到抗菌素,-,3,社区获得性肺炎,2019,-,4,概念,肺炎： 胸部影像学检查发现新的或进行性增大的肺部浸润影，加上三项临床表现至少二项（发热超过38，外周血白细胞计数升高或降低，咳脓痰） 社区性获得性肺炎(CAP)： 来自院外或社区的致病微生物引起的感染,2019,-,5,6,CAP相关病原体 2007年ATS/IDSA指南,门诊 肺炎链球菌 肺炎支原体 流感嗜血杆菌 肺炎衣原体 呼吸道病毒,住院: 非-ICU 肺炎链球菌 肺炎支原体 肺炎衣原体 流感嗜血杆菌 军团菌 误吸 病毒 住院: ICU 肺炎链球菌 金黄色葡萄球菌 军团菌 革兰阴性菌 流感嗜血杆菌,Mandell LA, et al. Clin Infect Dis. 2007;44(suppl 2):S27-S72.,2019,-,CAP主要致病菌,Reimer and Carroll: Clin Infect Dis 26:742-748, 1998. Marrie: Infect Dis Clin North Am 12:723-740,1998. Bartlett et al: Clin Infect Dis 26:811-838, 1998,6%,16%,10%,7%,流感嗜血杆菌,肺炎链球菌,肺炎链球菌是社区呼吸道感染的主要致病菌,非典型致病菌: 23%,1%,肺炎链球菌,卡它莫拉菌,流感嗜血杆菌,军团菌,肺炎支原体,肺炎衣原体,其它,1%,16%,40%,20%,2019,-,7,IDSA联合ATS指南（07版） 经验抗生素治疗门诊病人推荐用药,Clinical Infectious Disease 2007; 44(S2):S2772,* 证据来自实施完善的随机、对照试验 该情况下应替换以不同类别的药物 阿莫西林 1g tid;阿莫西林/克拉维酸 2g bid;另可选:头孢曲松，头孢泊肟，头孢呋辛,2019,-,8,普通病房 呼吸氟喹诺酮类; (强烈推荐;1级证据) 内酰胺类*联合大环内酯类(强烈推荐;1级证据),Clinical Infectious Disease 2007; 44(S2):S2772,经验抗生素治疗住院病人推荐用药,*首选内酰胺类药包括:头孢噻肟、头孢曲松、氨苄西林; 可厄他培南(特定病人),以上2种方案的主要区分： 根据病人前3个月内抗生素使用情况选择方案,2019,-,9,ICU病房 内酰胺类*联合阿奇霉素或氟喹诺酮(强烈推荐) 铜绿假单胞菌感染: 内酰胺类联合环丙沙星或左氧氟沙星 内酰胺类联合氨基糖苷和阿奇霉素 内酰胺类联合氨基糖苷和抗假单胞菌氟喹诺酮 CA-MRSA感染 加用万古霉素或利奈唑胺,Clinical Infectious Disease 2007; 44(S2):S2772,经验抗生素治疗住院病人推荐用药,*头孢噻肟、头孢曲松或氨苄西林/舒巴坦 对肺炎链球菌和铜绿假单胞菌有活性的哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、亚胺培南或美罗培南,2019,-,10,重症CAP诊断标准,主要标准 1.需要机械通气 2.48h内肺部浸润 增大 50% 3. 脓毒性休克 4. 急性肾衰,次要标准 1.呼吸 30/min 2. PaO2/FiO2250 3. 双肺或多叶受累 4. 收缩压90mmHg 5. 舒张压60mmHg,诊断：1条主要标准或2条次要标准,AJRCCM 2001; 163: 1770,2019,-,11,感染难以控制的原因,宿 主,器官功能障碍 抗感染防御功能低下,病原体,呼吸系统纤毛变性 气道狭窄、分泌物多 肺淤血等 意识障碍 肝肾疾患 糖尿病等代谢异常 老年人,原发性免疫缺陷 艾滋病 医源性免疫功能降低 激素、化疗、放疗 免疫功能紊乱 恶性肿瘤 胶原病、血液病,对抗生素低敏 复数菌感染 真菌病毒二重 感染 耐药菌株,2019,-,12,DIE(1-2) ICU(1-2) Pneumonia admitted Hospital to hospital(20) Pneumonia diagnosed Community in the community(100) Community RTI treated with antibiotics(2000) Patients consulting with symptoms of lower respiratory tract illness(8000) Population with acute lower respiratory tract illness in the community(24000) 社区呼吸道疾病、下呼吸道感染的“金字塔” （Eur Respir Rev 2000；10:71,156160）,2019,-,13,LRTI 咳嗽发热 免疫健全成年人 无慢性肺疾病,(a)上呼吸道症状 无生命体征异常、 无胸部体征异常、 短程(5d),(b)无上呼吸道症状， 但有下列3项症状 之2: 胸痛或发热（38）/寒战、 呼吸增快（25次/分）、 胸部体征异常,病毒性支气管炎,(c)同(b)，但是病程5天， 或从干咳到咳痰；3项 症状2项,不需要抗生素治疗，若疑流感且病程48h考虑抗流感药,CAP,抗生素治疗,CRP24h后),CRP50-150mgL-,CRP150mgL-,病毒性支气管炎,CAP？,CAP,控制抗生素使用， 考虑胸部X线检查,若有可能行胸部X线检查。否则可用抗生素治疗,抗生素治疗,图. 欧洲（瑞典）推荐呼吸道感染筛选程序 ERJ 2002;20(S36):40,2019,-,14,院内感染的常见原因,侵入性操作 器官移植 危重患者抢救成功率增加 肿瘤化学治疗药物 糖皮质激素和免疫抑制剂 广谱、超广谱抗菌药物的开发和应用,2019,-,15,院内感染特征,耐药菌感染为主 条件致病菌为主 伴基础疾病多：糖尿病、昏迷、呼吸障碍、免疫缺陷、老年等 大多与医疗有关：手术、ICU、抗生素 治疗困难、死亡率高,2019,-,16,常见的病原体,菌：铜绿、大肠、肺克、不动 +菌：MRSA发病率上升明显，凝固酶阴性的葡萄球菌、链球菌等仅见于免疫抑制者及少数免疫功能正常者 病毒和霉菌：在免疫功能正常者少见。 厌氧菌:可见于因误吸而致的HAP,但在VAP者少见. 多重感染：发病率报告不一，但在ARDS者相对多见.,2019,-,17,医院获得性肺炎(HAP),HAP:入院时不存在、也不处于潜伏期，于入院48小时后在医院内发生的肺炎。是仅次于尿道感染的第二位常见的院内感染。,2019,-,18,HAP的诊断,临床诊断：X线显示新出现或进展性肺部浸润病变合并下列之一者： 发热38度。 近期出现咳嗽、咳痰，或原有呼吸道症状加重，并出现浓痰，伴或不伴胸痛 肺部实变体征 和（或）湿性啰音 WBC10109 /L伴或不伴核左移。 病原学诊断：细菌的定量及半定量培养。,2019,-,19,HAP: 早发性/迟发性的区别,HAP患者的起病时间与肺炎的病原谱和耐药性有密切关系： Early-onset HAP 定义为患者患者入院后48小时并5天内发生的HAP 通常预后较好，感染多由非耐药菌所引起 Late-onset HAP 定义为患者入院后 5天发生的HAP 则多由MDR病原体引起，通常具有较高的病死率和 致残率,US-HAP Guidelines 2005,2019,-,20,医院内肺炎病原体,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,金黄色葡萄球菌 MRSA,肠杆菌,肺克，大肠杆菌,铜绿假单胞菌,不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌,入院天数,2019,-,21,治疗,初期经验性抗生素治疗 早发（5天）、无感染MDR病原体的危险因素的患者 晚发（5天)、具有MDR病原菌危险因素、重症患者 初期治疗后疗效的评估及治疗调整 病情缓解 病情恶化和治疗失败,2019,-,22,HAP的经验性抗生素治疗,如果怀疑HAP、VAP或HCAP （包括各种严重程度）,是否为迟发性（5d）或具有耐多药（MDR）病原菌的危险因素,窄谱抗生素治疗,针对MDR病原菌的广谱抗生素治疗,No,yes,2019,-,23,抗菌药物与附加损害的相关性,MRSA,VRE,产ESBLs 菌株,MDR铜绿假单胞菌,MDR不动杆菌,难辨梭状芽孢杆菌,四代头孢菌素 (头孢吡肟),碳青霉烯类 (亚胺培南/美罗培南),三代头孢菌素,氟喹诺酮,2019,-,24,非发酵菌的主要种类,铜绿假单胞菌 其他假单胞菌 不动杆菌属 产碱杆菌 伯克霍德尔菌 黄杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌,特点 引起院内感染 免疫缺陷病人感染 耐药性特别强 多重耐药 临床疗效差 可选择的有效抗生素少,2019,-,25,指南推荐,2019,-,26,联邦他唑仙（IM/IV） （注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠）,强强联合 迎接内酰胺酶的挑战,2019,-,27,随着 内酰胺类抗生素的广泛使用，细菌耐药性日趋严重,90,80,50,35,16.2,5.6,0,50,100,耐,药,率,（%）,耐,青,霉,素,耐,氨,苄,西,林,耐,氨,苄,西,林,耐,头,孢,哌,酮,耐,头,孢,他,啶,金黄色 沙雷 大肠 流感嗜 绿脓 绿脓,葡萄球菌 氏菌 杆菌 血杆菌 杆菌 杆菌,耐,头,孢,唑,林,文献：中国临床药理学杂志. 1998；14（1）：53,2019,-,28,细菌耐药机制 目前认为细菌产生耐药性原因,产生 内酰胺酶，灭活 内酰胺类抗生素。 改变细菌细胞外膜通透性，使抗生素无法进入菌 体发挥抗菌作用 。 改变靶位蛋白，使抗生素无法与之结合或降低抗生素对靶位蛋白的 亲合力而降低抗菌作用。 流出泵机制：将菌体内抗生素泵出而产生耐药。,文献：中国临床药理学杂志. 1998；14（1）：53,2019,-,29,细菌产内酰胺酶是耐药机制的主要原因,80%因产-内酰胺酶,8%因靶蛋白亲和力改变,12%因外膜通透障碍,文献：中国临床药理学杂志. 1998；14（1）：53,2019,-,30,临床常见致病菌产内酰胺酶日益严重,95,89,90,58,100,15,30,0,50,100,产,酶,率,（%）,类 沙雷 葡萄 肠 大肠 淋 流感 杆菌 氏菌 球菌 杆菌 杆菌 球菌 杆菌,文献：中国新药杂志. 1996；5（2）：81 Medichem. 1992,2019,-,31,含内酰胺酶抑制剂的抗生素复合制剂,通用名 进口药品 联邦产品,阿莫西林/克拉维酸 安美汀 强力阿莫仙 替卡西林/克拉维酸 特美汀 氨苄西林/舒巴坦 优立新 强力安必仙 头孢哌酮/舒巴坦 舒普深 头孢噻肟/舒巴坦 新治菌（国产） 哌拉西林/他唑巴坦 特治星 联邦他唑仙,2019,-,32,他唑巴坦最完美的抑酶效果,文献：J Antimicrob Chemother，1990；25：199,抑酶谱,抑酶强度,稳定性,诱导酶的,产生作用,他唑巴坦,克拉维酸,舒巴坦,高,较高,中等,低,三种内酰胺酶抑制剂抑酶比较,2019,-,33,杰出的药代动力学特征 血药浓度同步性，呈现最佳的协同抗菌活性,静脉滴注哌拉西林/他唑巴坦（4g/0.5g）30分钟后相关药物药代动力学参数,参,数,哌拉西林,他唑巴坦,血峰浓度,（mg/L）,277 34.4,半衰期,（h）,0.83 0.78,曲线下面积,（mg.L/h）,278 41.4,总清除率,（ml/min）,242 202,肾清除率,（ml/min）,109 104,尿排泄率,（%）,46.1,55.4,文献：J Antimicrob Chemother，1993；31（suppl A）：39,2019,-,34,杰出的药代动力学特征 血药浓度同步性，呈现最佳的协同抗菌活性,文献：J Antimicrob Chemother，1993；31（suppl A）：39,6,名健康受试者静脉滴注哌拉西林,/,他唑巴坦（,4,g/0.5g,）,30分钟后平均血药浓度,哌拉西林,他唑巴坦,0,1,100,0,1 2 3 4 5 6 7 8 9（h）,血浆浓度（ug/ml）,100,10,2019,-,35,哌拉西林/他唑巴坦联合增强了耐药菌的敏感性,枸橼酸杆菌,沙雷氏菌,氏杆菌 克雷伯,脆弱类杆菌,变形杆菌,沙门氏志贺氏菌,64 64 64 256 32 32 256,2 8 2 8 4 2 32,32倍 32倍 32倍,8倍 8倍 8倍,大肠杆菌,16倍,哌拉西林 MIC90(ug/ml),哌拉西林 /他唑巴坦 MIC90 (g/ml),文献：J Antimicrob Chemother，1986；18：177,2019,-,36,0,20,40,60,80,100,869,411,243,10,1442,49,288,358,442,128,587,18,159,金黄色葡萄球菌,粪肠球菌,表皮葡萄球菌,肺炎双球菌,大肠杆菌,摩根氏杆菌,奇异变形菌,肠杆菌属,克雷伯氏杆菌,粘质沙雷氏菌,绿脓杆菌,假单胞菌属,脆弱拟杆菌,敏 感 率 （%）,菌株数,超广谱、覆盖临床常见感染致病菌,文献：Complications in Surgery . 1993；12(suppl A)：22,2019,-,37,广泛的组织分布和快速的组织穿透力,61.8,6.31,34.3,2.11,33.4,2.88,31.2,14.5,26.5,9.12,12.7,2.58,11.6,4.28,5.28,1.41,0,10,20,30,40,50,60,70,皮肤,胆囊,肺,肠粘膜,