课件：三阴乳腺癌治疗.ppt

三阴乳腺癌的研究现状,中山大学肿瘤防治中心 袁中玉,内 容,概况 影响预后因素 治疗现况 SYSUCC-001试验简介,内 容,概况 影响预后因素 治疗现况 SYSUCC-001试验简介,流行病学特点,种族差异明显： 占15%左右，非洲裔美国黑人达39%，这在非TNBC并不明显。 发病年龄呈“两极”分化： 40岁以下患者TNBC发病危险高4.5倍。 65岁以上患者TNBC发病危险高1.9倍,临床特点,早期复发率高 + 内脏转移率高,分子特征,Lancet Oncol, 2007, 8(3): 235,TNBC具有一些预后不良的分子特征,内 容,概况 影响预后因素 治疗现况 SYSUCC-001试验简介,TNBC是一类具有特定临床 病理特征的乳腺癌,内 容,概况 影响预后因素 治疗现况 SYSUCC-001试验简介,病理类型与TNBC,High Ki-67,High EGFR,肿瘤大小,J Clin Oncol 2011; 29(21):2852-8,T1-2N0的TNBC 全乳切除术后复发危险较保乳术明显较高，提示局部放疗的重要性 肿瘤大小与淋巴结转移无相关性,n = 233,n = 235,淋巴结状况,1711例TNBC，中位随访53个月。平衡其他因素后结果：一旦有淋巴结转移，预后一致,J Clin Oncol 2011; 29(19): 2628-34,EGFR表达者预后较差,Rakha EA, et al. Clin Cancer Res, 2009; 15: 2302,p = 0.03,EGFR+ n = 165,EGFR- n = 67,雄激素受体（AR）表达者预后较好,HR= 0.47 (0.23-0.94),He JH, et al. Med Oncol 2012;29:406-410,TGF- 高表达者预后差,TGF-高表达的TNBC，发生远处转移的危险性高2.3倍（HR = 2.29 , P = 0.04 ） 含TGF-等45个基因表达谱预测TNBC发生远处转移的准确性高达98%,ASCO 2012, Abs 1043,2个TNBC亚型,TNBC至少分为两个亚型：,Claudin-low subtyple 1. 5-10% of tumors 2. Typically TN 3. Low expression of claudin 3, 4, 7 4. Lymphocyte infiltrates 5. Stem cell features,Basal-like subtype 1. 10-25% of all tumors 2. 85% of TN tumors 3. 50% p53 mutated 4. highly proliferative 5. BRCA1-associated,Oncologist 2010;15(suppl 5):4956,5个TNBC亚型,根据microRNA表达谱将TNBC分为5个亚型,ASCO 2012, Abs 1007,高表达细胞周期和DNA损伤反应基因，高KI-67 对铂类药物敏感,7个TNBC亚型,富含EMT和生长因子途径基因， 对mTOR和abl/src抑制剂敏感,高表达AR，对bicalutamide敏感,高表达免疫因子、细胞因子等信号途径基因 大量与侵袭有关的免疫细胞浸润,BL1, basal-like 1; BL2, basal-like 2; IM, Immunomodulatory; M, Mesenchymal; MSL, mesenchymal stemlike; LAR, luminal androgen receptor,J Clin Invest-2011-121N7-2750-67,TNBC trials seeking to target BLBC tumor biology should use the ASCO/CAP guidelines of 0% as the cutoffs for ER and PgR negativity,Basal-like subtype,内 容,影响预后因素 治疗现况 SYSUCC-001试验简介,传统的预后因素不能很好预测TNBC的预后 新的预测指标在不断涌现 TNBC是包含不同亚型的一组疾病,内 容,概况 影响预后因素 治疗现况 SYSUCC-001试验简介,TNBC的治疗,无针对性的治疗指南 无前瞻性的临床试验 无特异性的靶点治疗,集中于化疗的选择和优化 哪些药物更有效 哪些方案更有效,一、蒽环、紫杉类药物,蒽环类有效率高 但未能转化为生存受益,Clin Cancer Res 2005;11:5678; Clin Cancer Res 2007; 13(8): 2329; J Clin Oncol 2008; 26:1275,？,TNBC化疗疗效与OS,Liedtke C, et al. J Clin Oncol 2008;26: 1275-81,？化疗后未取得pCR者占大多数！,蒽环类药物相互矛盾的作用,Meta 分析：4个III期随机试验， 294例TNBC，蒽环类方案 vs CMF：蒽环类方案较CMF降低复发风险23%（HR=0.77, p=0.058） MA5试验回顾分析： CEF组：TNBC死亡危险较非TNBC高1.8倍（p = 0.02） CMF组：TNBC与非TNBC死亡危险无差异 CEF和CMF两组5年OS分别为51%和71%（ p=0.06）,Cancer Res 2009;69: Abstr. 705. JCO 2009; 27 (Suppl): 15S (Abstr 519).,P53突变细胞对蒽环类抗药,P53突变率在TNBC明显较高（95% vs 5% for Luminal A）,103例TNBC，FEC/FAC辅助化疗， p53+与p53-组复发风险分别为： 1.19 (0.38-3.7 )和HR = 0.31 (0.1-0.97 ) 。可见，p53+ /TNBC患者并未由FEC/FAC辅助化疗中明显受益 。,（108例LABC）,Ann Oncol 2007; 18: 997-1003; J Clin Oncol 2009; 27(suppl):abst 546,CALGB 9344：TNBC受益含紫杉方案,From CALGB 9344. Hayes et al. NEJM, 2007; 357: 1496,更多证据：TNBC受益含紫杉类方案,JCO (Meeting Abstracts) 2006;24: Ab509; JCO 2009; 27:1168; Breast Cancer Res Treat 2010; 123(1):149.,蒽环、紫杉类药物的疗效？,从临床研究结果来看： 蒽环类药物疗效可能有限 紫杉类药物疗效似乎明确,以蒽环和紫杉为基础的辅助方案作为TNBC标准治疗的观念将来何去何从？,加拿大一项专家调查： 对TNBC辅助化疗方案的选择,Curr Oncol 2011;18(4):180-90,多西他赛疗效不及蒽环类,回顾性分析新辅助化疗中A与T的疗效（RR）： Group 1 (n = 24): CEF3 - T3 Group 2 (n = 24): T3 - A3,p = 0.039,ASCO 2012, Abs e11542,二、铂类,TNBC对DDP敏感机制,体外研究结果显示： BRCA1突变：DNA损伤修复功能缺陷 P53家族成员p73基因激活：DNA不稳定,J Clin Invest 2007;117(5):1370; Br J Cancer 2003;88(8):1285,DDP治疗TNBC的有效性,Ann Oncol. 2008; 19:1847,回顾分析以铂类药物为基础治疗的乳腺癌,有效率较高，但并未转化为生存优势,PET每周方案治疗TNBC,PET对TNBC疗效显著，改善患者的DFS,Frasci et al. Ann Oncol. 2009; 20:1185,74例可手术TNBC（T2-3N0-1，T3cm） PET方案（30/50/120 mg/m2, qw8） 总有效率98%，pCR 46例（62%） 中位随访41个月时,PET对Non-TNBC如何？,DDP治疗TNBC的有效性,Nat Rev Cancer 2009;9(7):463; J Clin Invest 2007;117(5):1370,提示：BRCA1突变的TNBC对DDP具有高敏感性！,铂类药物对TNBC更有效？,DDP对TNBC有一定疗效，但我们不知道 是否对TNBC比其他亚型BC更有效？ 是否比常用的紫杉、蒽环类更有效？,另外，DNA损伤的药物还有烷化剂、TOPO酶抑制剂等,2019/8/31,37,可编辑,三、抗代谢药物,CMF方案对TNBC有效率最高,J Cancer Res Clin Oncol 2007; 133:423-9,305例可手术乳腺癌 T2-3N0-1M0 CMF：600/40/600 mg/m2, IV, D1, 8, Q28d3,* P = 0.007,回顾分析IBCSG VIII 和IX研究中随机至CMF化疗组1255例（56%），中位随访 11 年,TNBC增殖比率高，对CMF类似的含抗代谢药物的方案较敏感。,Colleoni M et al. J Clin Oncol. 2010 ; 28: 2966,TNBC从CMF方案中受益最大,TNBC: Role of classical CMF regimen,回顾分析：20032008年，156例TNBC，142例接受了化疗，中位随访86月 化疗方案比例：CMF 47.9%，蒽环为基础方案 25.4%，紫杉为基础方案26.8% CMF vs 蒽环类 vs 紫杉类 5年OS：100% vs 96.9% vs 89.2%, p=0.001,ASCO 2012, Abs. 1053,进一步验证了CMF方案对TNBC疗效并不差,卡培他滨两项早期乳腺癌研究,对比蒽环/紫杉基础上加入卡培他滨治疗中高危EBC的疗效及安全性 FinXX: XT-CEX USO: AC-XT,多西他赛+卡培他滨 (3 周) X: 900mg/m2 bid d115 T: 60mg/m2 d1 3 tdny,五年复发风险25%或十年复发风险35% n = 1,500,FinXX试验设计,多西他赛 (3 周) T: 80 mg/m2 d1 每3周,FEC (3 周) F: 500mg/m2 d1 E: 75mg/m2 d1 C: 600mg/m2 d1 每3周,CEX (3 周) C: 600mg/m2 d1 E: 75mg/m2 d1 X: 900mg/m2 bid d115 每3周,随机化,Joensuu H et al. ASCO 2010 Abst 531.,主要研究终点：无复发生存 激素受体阳性的患者可以接受他莫昔芬（绝经前）、阿纳曲唑（绝经后）治疗5年,USO（NO17629）试验设计,年龄18-70岁 可手术 淋巴结阳性；如果淋巴结阴性：肿瘤大小2cm或者1cm但ER/PR阴性 N=2661,AC(4个疗程） A: 60mg/m2 C: 600mg/m2,T(4个疗程） T: 100mg/m2 d1 ，q3w,AC(4个疗程） A: 60mg/m2 C: 600mg/m2,XT(4个疗程） T: 75mg/m2 d1 X: 825mg/m2 bid d1-14, q3w, p.o.,主要研究终点：无疾病生存（DFS） 次要研究终点：OS，安全性 注：ASCO2005年会议之后，HER2阳性患者接受曲妥珠单抗治疗,FinXX疗效：延长RFS趋势,HR=0.79 (95% CI: 0.60-1.04) P=0.087,所有患者,1.00 0.75 0.50 0.25 0.00,DFS, %,年,0 1 2 3 4 5,HR = 0.48 (95% CI 0.21 0.90) p = 0.018,TNBC患者,年,TCEF XTCEX,1.00 0.75 0.50 0.25 0.00,0 1 2 3 4 5,87.7%,76.6%,TCEF XTCEX,86.6%,84.1%,TNBC患者复发风险下降达50%以上,USO（NO17629）疗效：DFS,USO探索性分析：DDFS,* DFS：乳腺癌首次复发或任何原因导致的死亡 # 远处DFS：仅包括全身复发/死亡，不包括局部复发 本分析不将新发乳腺癌视为事件（新发乳腺癌划分为同侧vs对侧，侵袭性vs非侵袭性，DCIS）,USO (NO17629): TNBC显著改善OS,0 1-3 4,所有,亚群,白人 黑人 西班牙人,阴性 阳性,阳性 阴性,是 否,偏AC XT,偏AC T,所有,范围,阳性淋巴结,种族,ER/PR状态,HER2状态,三阴性乳腺癌,0.2 0.4 0.6 1 2 3 4 5 6 10,风险比,OShauhnessy et al SABCS 2010,FinXX 和 USO结果,卡培他滨在TNBC中表现出显著疗效 卡培他滨的不良反应是已知并可控的,CIBOMA: Adjuvant Capecitabine Maintenance Therapy for Triple-Negative Early Breast Cancer,多中心、III期、随机试验，至2011年9月，8个国家（西班牙、巴西、墨西哥、智利、秘鲁、厄瓜多尔、哥伦比亚和委内瑞拉）入组876例TNBC患者,TNBC N = 876,完成标准的局部、系统治疗,R,对照组：观察随访,实验组：卡培他滨 1250 mg/m2， bid，服2周停1周，8程,主要研究终点：无疾病生存期（DFS）,EBCC 2012 abs422,4 个患者发生的3/4级不良事件,* 按NCI-CTCAE标准只有3级,EBCC 2012 abs422,CIBOMA试验结论,CIBOMA是第一项针对TNBC患者的前瞻性辅助治疗研究。 2011年9月完成了招募工作。 将在255件DFS事件后迚行疗效分析。 卡培他滨作为辅助性维持疗法的安全性资料与已知的毒性资料相一致： 75.6%的患者能够按计划完成其治疗 15.3% 的患者因毒性而停药者 最常见的不良事件是手足综合征和腹泻,EBCC 2012 abs422,四、其他药物,依沙匹隆对TNBC的疗效,Clifford A., et al. The Oncologist 2011;16(suppl 1):111.,X, Xeloda;,Abraxane对TNBC的疗效,ABI-007主要由受体caveolin-1介导进入细胞 caveolin-1在TNBC细胞上高表达（52% vs 9% Non-TNBC） 期研究显示：Abraxane 260mg/m2 q3w疗效（RR和TTP）优于paclitaxel 175 mg/m2，骨髓毒性低，神经毒性高。,Breast Cancer Res Treat 2006;99:8590; JCO 2005;23:7794803,Targeting the androgen receptor (AR) in women with AR+ ER-/PR- MBC,HR-与HR+的基因表达谱最大差异是表达AR（Oncogene 2006; 25: 3994 ） 47/400（12%）乳腺癌AR+， 24例患者接受Bicalutamide 150mg qd 21例可评价疗效：CBR 19%， SD6mos 4例, CR/PR 0, SD6mos 3例, PD 14例,ASCO 2012, Abs. 1006,ANZ1001: ER and efficacy of tamoxifen, a phase II study in TNBC,ER在TNBC的表达率20% ER和ER与TAM亲和力相似 回顾性分析显示：在ER阴性乳腺癌中， ER阳性患者接受TAM治疗可改善患者生存 转移性MBC，ER阳性，已入组12例，如果将有2例有效，则再入组38例。,ASCO 2012, Abs. 1136,剂量密集方案可能更有效,剂量密集方案显著提高pCR,J Clin Oncol 2005; 23:5983-5992,剂量密集方案可降低40%复发危险,NEJM 2008; 358:1663,Study 1199 T1-3N1-2M0,节拍化疗显著改善TNBC预后,TNBC T23 N0-3M0 n = 30,ECF: E: 25mg/2 d1,2 C: 60mg/2 d1 F: 200mg/m2 civ d1-21 q3w4,Cancer Chemother Pharmacol. 2008;62:667,T: 90mg/2 d1, 8, 15 q4w3,Surgery,CTX: 60mg/2 po qd MTX: 2.5mg po bid biw 4- 6 mos,2年DFS达87.5%,pCR 40%,TNBC临床试验,至2012年6月，155个TNBC相关临床研究正在进行中,内 容,概况 影响预后因素 治疗现况 SYSUCC-001试验简介,SYSUCC-001试验,可手术TNBC标准治疗后卡培他滨节拍化疗的多中心、III期、随机对照临床研究 （ NCT01112826 ）,SYSUCC-001研究背景,问题：TNBC预后差,原因：早期复发率高 缺乏治疗手段,血管生成和免疫逃避,节拍化疗,证据：卡培他滨降低TNBC复发 低毒、方便等适合节拍化疗,发起该临床研究,SYSUCC-001研究计划,TNBC IbIIIb期 按LN状况分层,R,对照组：观察随访,实验组：卡培他滨 650 mg/m2， bid，连 服1年,完成标准的局部、系统治疗,筛选、登