课件：神经病理性疼痛治疗药物KAG.ppt

神经病理性疼痛治疗药物,疼痛的定义,1994年国际疼痛研究协会(IASP) 定义： 疼痛是伴有实质性或潜在性组织损伤而引起的一种不愉快感觉或精神体验,Merskey H, Bogduk N. (Eds) In: Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. 1994:209-212.,是患者个人体验，看不见，摸不着，易误诊，可应用量表评估,疼痛的分类,急性疼痛,慢性疼痛,疼痛持续时间,伤害感受性疼痛,神经病理性疼痛,病理生理学角度,神经病理性疼痛 来自外周或中枢神经系统的损伤或病变所引起的疼痛,周围性神经病理性疼痛 周围神经系统的损伤或病变导致的疼痛,中枢性神经病理性疼痛 中枢神经系统的损伤或病变导致的疼痛,Merskey H, Bogduk N. (Eds) In: Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms. 1994:209-212.,IASP定义: 神经病理性疼痛,Pfizer Internal Use,5,如： 周围性 带状疱疹后神经痛 三叉神经痛 糖尿病周围神经痛 术后神经病变 创伤后神经病变 中枢性 卒中后神经痛 疼痛的描述2 灼烧感 麻刺感 对针刺觉或温度觉的超敏反应,如： 腰背神经根病所致疼痛 颈神经根病 癌痛 腕管综合征,神经系统的原发性损伤或 功能障碍所致的疼痛1 (中枢和外周神经系统),神经病理性疼痛和伤害感受性 疼痛并存,组织损伤所致的疼痛 (肌肉骨骼,皮肤或内脏)2,神经病理性疼痛,伤害感受性疼痛,混合性疼痛,如： 炎性疼痛 骨折后肢体疼痛 骨关节炎的关节痛 术后内脏痛 疼痛的描述2 锐痛 搏动样跳痛,International Association for the Study of Pain. IASP Pain Terminology. Raja SN, et al. in Wall PD, Melzack R (Eds). Textbook of pain. 4th Ed. 1999.;11-57,疼痛表现形式复杂多样,神经病理性疼痛表现多样，危害大,NeP患者连很难享受到正常生活,Meyer-Rosberg K, et al. Eur J Pain 2001(5)4:391-403,患者生活质量远低于一般人群,*SF-36健康调查量表：评估8种健康状况，分数越高状态越好,Berger A, et al. J Pain 2004(5)3:143-149,高昂的医疗费用,$17,355,$5,715,*,* P0.01 vs. 未患神经病理性疼痛,患有神经病理性疼痛,未患有神经病理性疼痛,平均费用(美元/年),疼痛相关药物治疗,其他药物治疗,门诊治疗,住院治疗,统计分析了2000年就诊于美国医疗保健机构的55000多名周围性神经病理性疼痛患者使用的相关药物及其他医疗保健的支出,工作效率的降低,80%在职神经病理性疼痛患者(n=109)表示他们的工作效率因为疾病而有所下降,McDermott AM, et al. Eur J Pain 2006(10)2:127-135,没有影响20%,很少时间27%,一直存在17%,大部分时间6%,较多时间7%,有时候23%,神经病理性疼痛无公认的最佳治疗方案,IMS global Rx data 4Q 2003(n=14.3亿处方药),抗癫痫药 13%,抗抑郁药/情绪 稳定剂 4%,阿片类 药物4%,NSAIDs (包括选择性COX-2抑制剂),非麻醉类 镇痛药 21%,安神药9%,局部 镇痛药6%,其他2%,41%,目前神经病理性疼痛治疗用药方案多样化，治疗很大程度上都是经验性治疗，某些临床试验证明抗抑郁药物及抗癫痫药物治疗神经病理性疼痛有显著效果，但只有很小一部分患者应用这两种药物治疗,目前使用药物并未有效缓解神经病理性疼痛,Data on file, Pfizer Inc,PHN患者(n=196)应用处方药,轻度/无: 0-3;中度: 4-6; 重度: 7-10,服用处方药PHN患者在过去一周内的平均疼痛程度 70%的患者仍存在中重度痛,26.5%,26.5%,46%,1%,中度,重度,不清楚,轻度,选取385位PHN老年患者进行问卷调查 32项内容包括患者的疼痛治疗，疼痛对日常活动的影响，健康相关的生命质量，调查患者对处方药、非处方药的使用情况以及治疗的满意程度等内容患者自己记录其在过去数个星期内的平均日常疼痛程度 在使用处方药期间，99%的患者仍有疼痛感受；72%患者在过去一周内平均为中重度痛 结果表明PHN患者并未得到有效治疗,临床实践、循证研究和众多指南一致证明，传统镇痛药由于机理不同，并非NeP治疗的理想选择,阿片类药物,非甾体抗炎药(NSAIDs),神经病理性疼痛患者对阿片类药物只有部分敏感1； 阿片类药物可引发呼吸抑制、瘙痒症、恶心呕吐、尿潴留、过度嗜睡等不良反应2； 阿片类药物永远无法替代抗惊厥药成为神经病理性疼痛一线用药3。,神经病理性疼痛患者对NSAIDs只有部分敏感； 众多国际权威神经病理性疼痛指南未提及NSAIDs类药物； 目前没有充分证据证实其对神经病理性疼痛的明显疗效1.4。,徐建国，医师报.2009(20) Wheeler M,et al. J Pain. 2002 Jun;3(3):159-80 Stephen C. Allen. Oncology 2008(74)7682 MBBS, DA (Lon),et al. Malaysian Guideline Management Of Neuropathic Pain First Edition.2004,Woolf CJ, Mannion RJ. Lancet 1999;353(9168):1959-1964.,病因学,病理生理学,症状,综合征,神经病理性疼痛机制,Dworkin RH. Clin J Pain 2002;18(6):343-349 Raja SN, et al. in Wall PD, Melzack R (Eds). Textbook of pain. 4th Ed. 1999;11-57,与神经病理性疼痛相关的神经纤维,神经病理性疼痛的潜在机制,Attal N, Bouhassira D. Acta Neurol Scand Suppl 1999;173:12-24 Woolf CJ, Mannion RJ. Lancet 1999;353 (9168) :1959-1964 Roberts, et al. In Casey KL (Ed). Pain and central nervous system disease. 1991,中枢机制,细胞膜兴奋性增高 异位放电 外周敏化,细胞膜兴奋性增高 异位放电 上扬现象(Wind up) 中枢敏化 去神经超敏现象 正常抑制作用缺失,外周机制,NICE clinical guideline 96.Develop by the center clinical practice at NICE Attal N,et al.Eur J Neurol.2010(17)9:1113-e88 Dworkin RH,et al.Mayo Clin Proc.2010(85)3:S3-14 Moulin De l,el at. Pain Res Manag.2007(12)1:13-21,指南推荐的神经病理性疼痛一线用药,普瑞巴林的理化性质,具有氨基的酸类化合物 与天然神经递质类似 容易透过血脑屏障，到达脊髓与大脑靶点 不激活GABA 受体 右侧链与靶点结合发挥药理作用,普瑞巴林 S-(+)-3-异丁基GABA,Data on file, Pfizer Inc Silverman RB, et al. J Med Chem 1991;34(7):2295-2298,H3N,O,(S),O,Gee NS, et al. J Biol Chem 1996(271)10:5768-5776 Fink K, et al. Neuropharmacology 2002(42)2:229-236 Fehrenbacher JC, et al. Pain 2003(105)1-2:133-141 Dooley DJ, et al. Synapse 2002(45)3:171-190 Maneuf YP, et al. Pain 2001(93)2:191-196 Bialer M, et al. Epilepsy Res1999(34)1:1-41 Welty D, et al. Epilepsia 1997(38)8:35,普瑞巴林的药理活性,与电压门控钙通道的2-亚单位结合 减少兴奋性异常的神经元突触前膜钙内流 与2-结合后，使兴奋性神经递质的释放减少 如谷氨酸、P物质、去甲肾上腺素等 有止痛、抗焦虑、抗惊厥的作用,普瑞巴林的药理作用,Taylor CP. In: Levy RH, et al (Eds). Antiepileptic Drugs. 4th Ed. 1995;829-841 Vartanian et al. Soc Neurosci Abstr 2003;31:603.3 Bialer M, et al. Epilepsy Res 1999;34(1):1-41 Data on file, Pfizer Inc, New York, NY, USA,激活GABAA或GABAB受体 会代谢成GABA 是GABA激动剂或拮抗剂 影响GABA的再摄取和降解,影响GABA在脑内的浓度 阻断钙通道或影响心血管功能 与其他38个受体位点结合或在其它止痛药、抗焦虑药或抗惊厥药的作用位点上影响其功能,普瑞巴林,不,不,2019/9/3,21,可编辑,普瑞巴林可影响谷氨酸释放,Maneuf YP, et al. Pain 2001(93)2:191-196.,*,0,50,100,150,200,3H谷氨酸释放(%基态),对照物,P物质,普瑞巴林+P物质,* P0.05vs基态,普瑞巴林(30mM)可减少P物质存在的情况下谷氨酸的释放量，但P物质不存在时，普瑞巴林对谷氨酸的释放没有影响,普瑞巴林可影响P物质释放,普瑞巴林减少辣椒碱诱导的P物质释放 此过程需要激酶的激活作用或处于炎性状态,0,2,4,6,8,10,12,14,16,P物质 (%总体/分),0.00,0.25,0.50,0.75,同侧CFA注射,10M普瑞巴林,0.00,0.25,0.50,0.75,0,2,4,6,8,10,12,14,16,Fehrenbacher JC, et al. Pain 2003(105)1-2:133-141,辣椒碱,辣椒碱+普瑞巴林,时间(分),时间(分),P物质 (%总体/分),普瑞巴林药物活性基础,在位置217(R217A)上精氨酸突变为丙氨酸能改变a2-d亚基的构象 R217A突变小鼠其他方面无异常 R217A突变小鼠 : 普瑞巴林与a2-d亚基结合亲和力降低 普瑞巴林在突变小鼠的药理活性显著减弱或消失 结论: 与a2-d亚基结合是普瑞巴林发挥药理活性的基础,Field MJ, et al. Proc Natl Acad Sci USA2006;103(46):17537-17542.,a2-d蛋白的生理功能,电压门控钙通道的附属亚基 增强通道功能 调整通道(增强灭活) 其它未知功能,Arikkath, J Campbell KP. Curr Opin Neurobiol 2003(13)3:298-307,细胞外,细胞内,2,普瑞巴林与电压门控钙通道2-亚基结合,Arikkath J, Campbell KP. Curr Opin Neurobiol 2003(13)3:298-307,普瑞巴林 结合位点,细胞外,细胞内,脂质双分子层,2,VGCC被传送到背角的神经末梢,Increased numbers of VGCC,Increased Calcium influx,Increased Neuronal Excitability INCREASED PAIN SENSITIVITY,普瑞巴林和 a-2-d 结合，抑制VGCC的传送,X,X,Bauer et al Poster PW304 presented at the World Congress on Pain 2008,神经病理性疼痛中a-2-d和钙离子的关联,神经损伤,损伤导致 VGCC增多,普瑞巴林与a2-d亚基结合后发挥作用,兴奋性增高使普瑞巴林的各效应增强,止痛、抗焦虑、抗惊厥作用,调控电压门控钙离子通道,调节兴奋性神经递质的释放,普瑞巴林作用机理,普瑞巴林可能通过调节过度兴奋神经元上a-2-d，减少钙离子的过度内流，从而减少某些致痛神经递质的释放。 普瑞巴林可能也通过调节去甲肾上腺素和5-羟色胺下行通路的相互作用而达到改善神经病理性疼痛的作用,双管齐下，抑制神经痛,Lyrica LPD Neuropharmacology 53 (2007) 842-853,Gee NS, et al. J Biol Chem 1996;271(10):5768-5776 Fink K, et al. Neuropharmacology 2002;42(2):229-236 Dooley DJ, et al. Neurosci Lett 2000:280(2):107-110 Maneuf YP, et al. Pain 2001;93(2):191-196 Bialer M, et al. Epilepsy Res 1999;34(1):1-41 Welty D, et al. Epilepsia 1997;38(suppl 8):35,普瑞巴林作用机制小结,普瑞巴林是2配体 与电压门控钙离子通道相关的辅助蛋白 减少神经末梢的钙离子内流 减少去甲肾上腺素、谷氨酸、P物质释放 止痛、抗焦虑、抗惊厥作用 普瑞巴林 不激活GABAA或GABAB受体 不会代谢成GABA 非GABA激动剂或拮抗剂 不影响GABA的再摄取和降解,Busch JA, et al. Pharm Sci 1999(1)4:2033,12,10,8,6,4,2,0,0,150mg/d,300mg/d,450mg/d,600mg/d,普瑞巴林剂量,Cmax(g/mL),给予健康志愿者多重剂量治疗,普瑞巴林的吸收呈剂量依赖性,随着普瑞巴林剂量增加，药物血浆浓度也呈线性增加，表明普瑞巴林在剂量范围内其吸收 和分布速率恒定；个体间差异较小，其药动学在人群中可预测,普瑞巴林药物动力学特征,Blommel ML, Blommel AL. Am J Health Syst Pharm 2007(64)14:1475-1482 Bockbrader HN, et al. ECE 2002,可预测的线性药代动力学,Kugler AR, et al. Southern Neurological Clinical Meeting 2001.,血浆浓度(ug/mL),服药后时间(h),600mg/d(n=70),300mg/d(n=80),150mg/d(n=82),50mg/d(n=79),普瑞巴林吸收快速，呈线性相关性；其清除亦呈