课件：届欧洲血液学协会年会白血病治疗进展.ppt

白血病治疗的新进展,卫星会 第11届欧洲血液学协会年会,Supported by an unrestricted educational grant from Ortho Biotech, a division of Janssen-Cilag,清髓性化疗后自体造血干细胞移植可以改变AML患者的不良预后,研究背景,FLT3突变型， 特别是活化的FLT3突变型已经成为预示AML患者CR后复发的重要预测因素， 此类患者中大多数表现为正常核型。 分析FLT3突变对AML预后的影响， 意大利的Ferrara等进行了一项研究，,研究设计,73例正常核型的AML患者入组 44例男性，29例女性， 中位年龄54岁， 16例（22）检测到FLT3突变，,研究设计,年龄60岁的患者 诱导方案:ciFLA（持续输注氟达拉滨和阿糖胞苷） 巩固方案ciFLA（持续输注氟达拉滨和阿糖胞苷）,研究设计,CR1期接受外周血造血干细胞动员， 随后接受自体造血干细胞移植。 预处理方案: 56例患者预处理方案:连续4天输注去甲氧柔红霉素白消安， 若年龄60的患者预处理方案:连续3天输注去甲氧柔红霉素白消安， 其余17例患者用经典的Bu-Cy预处理方案,结果,伴有FLT3突变的患者外周血白细胞计数、血清LDH水平、外周血和骨髓幼稚细胞百分比均较无突变的患者显著高， 但移植后两组OS和DFS无显著差异。 结论： 清髓性化疗自体造血干细胞移植可以克服FLT3突变对AML预后 的不良影响,氟达拉滨+阿糖胞苷+去甲氧柔红霉素治疗年轻初治AML有效且较安全,研究背景,氟达拉滨+阿糖胞苷+去甲氧柔红霉素方案是一种有效且耐受性良好的治疗AML的诱导方案。 美国Lonial等的研究， 比较了FLAI与ICE方案治疗AML的疗效与安全性,研究设计,112例年龄60岁的初治AML患者进入本研究， 患者随机分组: 57例接受FLAI作为第一个诱导治疗方案 55例接受ICE作为第一个诱导治疗方案,研究设计,缓解后治疗: 诱导治疗CR后大剂量Ara-C(HDAC)巩固, 随后患者接受第二个巩固治疗:米托蒽醌依托泊苷Ara-C 自体造血干细胞移植或异基因造血干细胞移植,结果,第一个诱导治疗后，FLAI组的CR率为74， 而ICE组为51（P=0.01) 诱导期间死亡率分别为2和9 血液学和非血液学毒性， 特别是胃肠道症状FLAI组显著低于ICE组，,结果,在中位随访期17个月时，2组患者持续CR率分别为 30和38 研究结果表明， FLAI作为AML初治患者的诱导方案有效且毒性较低,FLAG-IDA方案治疗难治复发的AML,研究背景,许多联合化疗方案已经用于难治性和复发AML患者的治疗，但总体预后仍然很差，CR率仅3040， 再次诱导治疗的目标：达到长期CR并为造血干细胞移植提供一个平台，以延长DFS和OS。,研究设计,研究目的： 评价氟达拉滨+大剂量阿糖胞苷（Ara-C)+去甲氧柔红霉素（IDA）和粒细胞集落刺激因子（G-CFS）联合治疗难治性和复发AML患者的疗效和安全性。,研究设计,74例AML患者研究进入本研究 35例男性，39例女性，平均43岁 FLAG-IDA方案： 氟达拉滨30mg/m2 Ara-C2g/M25d, IDA10mg/m23d G-CSF5mg/kg自第6天始至粒细胞恢复,研究设计,所有患者均进行了细胞遗传学评价： 低危组： 4例（5.4） 中危组：30例（40.6） 高危组：31例（41.8） 9例患者（12.2）未能提供核型分析。 54例患者（72.9）为第一次复发， 20例患者对传统的化疗方案（包括阿糖胞苷、依托泊苷和柔红霉素）耐药。,研究结果,复发组患者CR率为48.6，难治组CR率为40； 5例（6.7）死亡，1例死于真菌感染，死于脓毒血症和脑出血各2例。 33例（44.5）患者对FLAG-IDA耐药。,研究结果,所有患者都有严重的粒细胞减少，CR患者外周血中性粒细胞0.5*109/L的平均时间为20天；血小板计数 20*109/L的平均时间是23天。 在粒细胞缺乏期，25例患者发生脓毒血症（33.7），发热性粒细胞减少持续时间平均为7天。 最常见的非血液学毒性是黏膜眼炎和血清胆红素升高。,结论,在36例有效的患者中，DFS和OS分别为10个月和12个月， 达到CR后，21例患者接受了allo-SCT, 4例接受自体移植。21例接受all-SCT的患者DFS为18个月。 结论表明，FLAG-IDA是一种耐受性好，有效的治疗难治性和复发的AML患者的二线方案，其毒性可以耐受，能使大多数患者接受进一步治疗，包括造血干细胞移植。,老年AML应选择强烈化疗还是维持治疗,研究背景,目前老年急性粒细胞白血病（AML）患者的治疗仍有争议， 大量研究已经证实了在这部分患者中进行强烈化疗的好处。 意大利Mettivier等的研究，评价强烈化疗和维持治疗对65岁以上老年AML患者生存的影响。,2019/9/3,24,可编辑,研究设计,2001年6月至2006年1月，共收治54例AML患者， 男性30例，女性24例，中位年龄73岁。 27例（平均71岁）接受了强烈化疗（如FLAG和MICE方案） 27例（平均78.5岁）接受了维持治疗（如小计量阿糖胞苷和或支持治疗）。,结果,强烈化疗组中有12例患者（45）获得完全缓解（CR）， 中位无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）分别为4.47个月和7.15个月， 治疗相关死亡率为25；,结果,维持治疗组中有8例患者（30）获得CR， EFS和OS分别为4.22个月和4.94个月。 结果表明，强烈化疗组患者的CR率较高，但OS和EFS与维持治疗组无统计学差异（P0.7）,研究结论,作者认为：强烈化疗不能改善老年AML患者的生存，需要有新的治疗策略来提高这部分患者的EFS和OS， 如抗CD33单抗用于这种预后不良疾病的治疗， 特别是在强烈化疗或小剂量化疗后获得CR患者的维持治疗中,IRIS期研究随访5年的最新数据,伊马替尼的优越性,主要表现在： 1、伊马替尼400mg/d作为一线治疗，5年总生存率为89。 2、去除与CML无关的死亡和移植相关的死亡后，5年总生存率达95 （干扰素治疗和进行相合的同胞供者的造血干细胞移植患者5年生存率分别为57和60）。 3、4的患者因伊马替尼相关不良反应而停药，3/4级毒性反应的发生率随着时间推移而降低。,伊马替尼的优越性,主要表现在： 4、患者生存状况与细胞遗传学合分子生物学反应的程度有关，而与反应出现的时间无关。患者的疗效反应可能出现较晚，但同样可以持久。 5、伊马替尼作为一线治疗后，疾病进入加速期或急变的比率随着治疗期的延长而降低，治疗5年时，这一比例已经降至不足1（表1）。,伊马替尼作为CML治疗的一线药物,巩固和维持治疗中使用美罗华可以延长ZAP-70阳性和阴性的慢性淋巴细胞白血病（CLL）的持续反应时间,G Del Poeta,1 MI Del Principe,1 P Niscola,1 L Maurillo,1 A Venditti,1 F Buccisano,1 MA Irno Consalvo,1 C Mazzone,1 R Marini,1 G Suppo,1 A Zucchetto,2 F Luciano,1 D Piccioni,1 V Gattei,2 F Lo Coco,1 P de Fabritiis,1 and S Amadori1 1Dept. of Hematology, University “Tor Vergata”, Rome, Italy; 2Clinical and Experimental Hematology Research Unit, CRO, IRCCS, Aviano (PN), Italy,背景,R+化疗可以减少肿瘤负荷到最小残余疾病（MRD）水平，从而改善CLL患者预后 (Schulz et al., 2002; Keating et al., 2003) 福达华联合美罗华续贯治疗可以提高有症状的初治CLL患者的缓解率并延长治疗反应时间 (Del Poeta et al., 2005) 生物学参数分析，有助于对疗效差异作出解释,而不受治疗影响 风险分层评估模型应包含相应的免疫学和细胞遗传学特征 无VH基因突变和ZAP-70蛋白高表达预示治疗反应率低，长期生存时间短 (Damle et al., 1999; Hamblin et al., 1999; Crespo et al., 2003; Rassenti et al., 2004; Del Principe et al., 2006),Del Poeta G, et al. Haematologica 2006 (Abstract 1037),福达华联合美罗华治疗初治CLL：目标,福达华联合美罗华续贯治疗有症状的初治CLL II 期研究 大约有1/3的患者接受了美罗华的维持/巩固治疗 目标 判断缓解率(OR)、无疾病进展（PFS）和长期生存（OS） 判断进行维持/巩固治疗是否可以延长反应时间 评估ZAP-70蛋白表达对患者治疗结果的影响,Del Poeta G, et al. Haematologica 2006 (Abstract 1037),福达华联合罗华治疗初治的CLL：方案,CR, PR 或 SD的患者,福达华 25mg/m2,周,30 天 (间隔 21150),1 5 9 13 17 21,1 2 3 4,周,诱导治疗阶段,巩固/维持治疗阶段, 治疗后，16名患者骨髓中CD5+, CD19+, CD79b-细胞1% 在治疗后的6个月内，10名患者的外周血淋巴细胞CD5+, CD19+, CD79b-1000/l,美罗华 375mg/m2,美罗华 375mg/m2,1 2 3 4,月,美罗华 150mg/m2,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12,月,巩固治疗,维持治疗, 随后治疗,Del Poeta G, et al. Haematologica 2006 (Abstract 1037),患者特征 (n=72*),*2名患者使用过福达华，使用美罗华前因疾病进展而死亡,Del Poeta G, et al. Haematologica 2006 (Abstract 1037),材料和方法,ZAP-70蛋白TK通过多色流式细胞学方法检测 20% 作为 ZAP-70阳性的截点 在骨髓中检测到 1% CD19+, CD5+, CD79b- CLL 细胞作为MRD 阳性的阈值,Del Poeta G, et al. Haematologica 2006 (Abstract 1037),毒性 (WHO),Del Poeta G, et al. Haematologica 2006 (Abstract 1037),治疗反应 (n=70; NCI 标准),0,20,40,60,80,100,CR,PR,NR,患者 (%),Del Poeta G, et al. Haematologica 2006 (Abstract 1037),无进展生存和总的生存率:所有患者,无进展生存,治疗月份,持续反应率,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,12,24,36,48,60,72,5年71%,总的生存,治疗月份,累积均分生存率,6年89%,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Del Poeta G, et al. Haematologica 2006 (Abstract 1037),有ZAP-70 表达与巩固/维持治疗反应时间和无疾病进展：所有的患者,巩固/维持治疗的持续时间,有ZAP-70的无疾病进展生存时间,p=0.02,87%,54%,p=0.0002,36%,95%,诱导治疗的月份,持续反应率,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,12,24,36,48,60,72,诱导治疗的月份,累计均分生存率,0,12,24,36,48,60,72,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,ZAP-70,ZAP-70+,巩固/维持治疗的反应时间和ZAP-70表达,ZAP-70患者的巩固/维持治疗的反应时间(n=26),ZAP-70+ 患者的巩固/维持治疗的反应时间(n=35),p=0.02,67%,100%,p=0.02,67%,0%,诱导治疗月份,持续反应率,0,12,24,36,48,60,72,诱导治疗月份,0,12,24,36,48,60,72,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,持续反应率,Del Poeta G, et al. Haematologica 2006 (Abstract 1037),No consolidation/ maintenance,Consolidation/ maintenance,Duration of response within the consolidation/maintenance treated and ZAP-70+ subsets of patients,Duration of response by ZAP-70 in consolidation/maintenance treated patients (n=26),Dur