抗真菌类药物的药理学及血药浓度监测进展李朋梅.ppt

抗真菌药的药理学及血药浓度监测进展,中日医院 药学部 李朋梅 2018.05.13,抗真菌药物分类,Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817,抗真菌药物治疗成功的影响因素,Curr Opin Infect Dis. 2011,24(suppl 2):s14-s29.,抗真菌药TDM的指南建议,Therapeutic drug monitoring (TDM) of antifungal agents: guidelines from the British Society for Medical Mycology. J Antimicrob Chemother 2014; 69: 11621176,三唑类药动学特点,哪些药物需要TDM,药物治疗窗窄 相同剂量下药物浓度个体差异大 特殊人群 剂量和浓度呈非线性药动学特点 药效学指标不宜判断 怀疑中毒 相互作用 患者病情危重,伏立康唑的TDM,伏立康唑的剂量依赖性PK,Clin Pharmacokinet (2016) 55:1535-1545,CYP2C19基因多态性的影响,PM比例： 亚裔 1520%；高加索 35%,伏立康唑的相互作用,代谢酶：2C19(主要)，2C9（次主要），3A4(次要) 抑制剂：3A4(强)， 2C19(中)，2C9 (中) 降低伏立康唑浓度 利福平，利托那韦，洛匹那韦，卡马西平，巴比妥类，圣约翰草，地塞米松，逆转录酶抑制剂，苯妥英 升高伏立康唑浓度 西咪替丁，质子泵抑制剂，口服避孕药，蛋白酶体抑制剂,伏立康唑TDM对儿童患者的意义,儿童伏立康唑PK特点 口服生物利用度低（4560%） 肝脏清除率增加（3倍） 个体差异更大 儿童需要更高剂量（7 mg/kg q12h） 儿童需要反复进行浓度监测 2岁以下儿童？,伏立康唑TDM的原因,药物治疗窗窄 相同剂量下药物浓度个体差异大 特殊人群（肝功能不全、儿童） 剂量和浓度呈非线性药动学特点 药效学指标不宜判断 怀疑中毒 相互作用 患者病情危重,伏立康唑TDM的循证医学证据,RCT研究：,Clinical Infectious Diseases 2012; 55(8):1080, ：严重不良事件 ：非严重不良事件 ：不良事件导致停药, ：Complete response ：Partial response ：Treatment failure,Clinical Infectious Diseases 2012; 55(8):1080,TDM组更低的停药率可能是该组治疗成功率更高的原因之一 注：实验方案设计中，是否停药由另外设盲的医生决定。该医生对患者分组，血药浓度结果及其基因型均不知晓，仅依据不良事件和疗效来决定是否终止治疗,Clinical Infectious Diseases 2012; 55(8):1080,标本采集要求,常规监测指标：C0 取血时间 负荷剂量下，第5剂前（第3日） 给药前30分钟以内 达稳态时间 未给负荷剂量：47天 负荷剂量：12天 鉴于蓄积风险，用药后35日内应进行浓度监测,谷浓度的合理范围疗效,日本化疗学会及日本TDM学会 C012 g/ml 英国医学真菌学会指南： C01 g/ml （重症、中枢、高负荷时：C02 g/ml ） C0 /MIC 25,J Antimicrob Chemother 2014; 69: 1162-76. J Infect Chemother 2013; 19: 381-92.,谷浓度的合理范围疗效,谷浓度的合理范围安全性,日本化疗学会及日本TDM学会 C0 45 g/ml 英国医学真菌学会指南： C0 46 g/ml,J Antimicrob Chemother 2014; 69: 1162-76. J Infect Chemother 2013; 19: 381-92.,谷浓度的合理范围安全性,10项2期或3期临床试验回顾性研究： 患者数：1053 样本数：2925,视觉不良事件,J Clin Pharmacol. 2006 Feb;46(2):235-43,ALT,AST,ALP,Bilirubin,谷浓度的合理范围安全性,血药浓度监测案例,男，71岁，诊断：多发性骨髓瘤 伏立康唑治疗经过 1. 200mg bid，血药浓度：16.3 g/ml 2. 150mg bid，血药浓度：4.6、5.0 g/ml 3. 100mg bid，血药浓度：1.1 g/ml 4. 150mg bid，血药浓度：6.8 g/ml,血药浓度监测案例,男，2岁，诊断：中枢曲霉菌感染 体重1210.5kg,泊沙康唑的TDM,泊沙康唑浓度的个体差异性,泊沙康唑是一个疏水性药物，溶解度低 3种剂型（口服混悬液，片剂，注射剂）,泊沙康唑口服混悬液吸收的影响因素,泊沙康唑是低溶解、高渗透性药物，口服混悬液的吸收程度与溶解度变化相关（生物利用度847%） 泊沙康唑血药浓度个体差异和必须进行TDM的主要原因是药物的吸收 影响因素包括 胃pH值 胃肠动力 高脂肪食物 给药频次 胃肠功能异常,pH值的影响,Antimicrob Agents Chemother. 2009 Mar;53(3):958-66,400mg st,给药频次的影响,Antimicrob Agents Chemother. 2009 Mar;53(3):958-66,增加给药频次能增加药物溶解的比例，促进药物吸收,200mg qid vs. 400mg bid,食物的影响,400mg st,Antimicrob Agents Chemother. 2009 Mar;53(3):958-66,胃肠动力的影响,Antimicrob Agents Chemother. 2009 Mar;53(3):958-66,800mg/d是泊沙康唑口服混悬液吸收上限,Antimicrob Agents Chemother. 2006 Feb;50(2):658-66,可能减少泊沙康唑浓度的情况 GVHD 黏膜炎 腹泻 恶心、呕吐,病理生理状态,泊沙康唑片剂吸收影响更小,片剂在肠道释放，生物利用度更高,Antimicrob Agents Chemother. 2012 Aug;56(8):4196-201,其他降低泊沙康唑浓度的因素,肥胖 利福平 苯妥英,多因素影响下的治疗策略,口服生物利用度受到多种因素影响 不同因素对浓度的影响有强有弱，有升有降,Antimicrob Agents Chemother. 2014 Nov;58(11):6879-85,多因素影响下的治疗策略,保证浓度的策略 高脂肪饮食 肠内营养液 碳酸饮料 分多次剂量给药 避免PPI或H2受体阻滞剂,泊沙康唑TDM的原因,药物治疗窗窄 相同剂量下药物浓度个体差异大 特殊人群（肝功能不全、儿童） 剂量和浓度呈非线性药动学特点 药效学指标不宜判断 怀疑中毒 相互作用 患者病情危重,泊沙康唑TDM指标范围,谷浓度（C0） 现有的推荐基于回顾性研究或前瞻性队列研究 缺乏随机对照试验研究泊沙康唑的治疗窗 预防使用C0治疗窗 0.5 mg/L 0.7 mg/L 挽救治疗C0治疗窗 1.0 mg/L,泊沙康唑TDM与安全性的关系,Clin Pharmacol Ther. 2010 Jul;88(1):115-9 J Clin Pharm Ther. 2009 Jun;34(3):301-11,EMA建议最高浓度不超过3.75mg/L,泊沙康唑TDM操作步骤,取血时间 用药后710天才能达到稳态 调整剂量后仍需要7天达到稳态 抽取用药前的谷浓度（无需严格限制在给药前30min） 如何提前预测药物浓度？,提前TDM可以预测稳态浓度,Clin Pharmacol Ther. 2010 Jul;88(1):115-9,根据MIC考虑浓度的目标值,Curr Fungal Infect Rep (2016) 10:5161,伊曲康唑的TDM,伊曲康唑TDM的原因,具有非线性药动学 口服吸收个体差异大 半衰期长，有蓄积风险,伊曲康唑TDM规范