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文档简介

炎症性肠病常用免疫抑制剂,李 瑾 武汉大学中南医院 湖北省肠病医学临床研究中心,新的IBD治疗目标,粘膜修复,住院率,手术率,改变自然病程,长期缓解率,Inpatient,Outpatient,Traditional Bottom-Up Therapy in IBD Induction,Early,Late,5-ASA Agents,Oral steroids,Infliximab,Cyclosporine,Surgery,IV steroids,Kornbluth A, Sachar D. Am J Gastroenterol. 2004;99:1371. Hanauer SB. Aliment Pharmacol Ther. 2008;27 (Suppl 1):15.,Top-Down Therapy in IBD: Invert the Pyramid?,Early,Late,5-ASAs,Oral steroids,AZA/6-MP,Infliximab,?,Data currently available for Crohns disease only,Severe,Moderate,Mild,Surgery,Cyclosporine,Systemic Corticosteriods,Oral Steroids,Aminosalicylates,Infliximab,Infliximab,Topical Steroids,AZA/6-MP,Therapeutic Pyramid for Active UC,Aminosalicylates?,Aza,Reversing the Therapeutic Pyramid Severe Ulcerative colitis,有效的控制和维持 良好的临床过程 减少并发症 减少药物的副作用 减少外科手术率,Infliximab,难治性直肠炎和远段结肠炎,静脉应用类固醇激素,研究发现对于难治性直肠炎和远段结肠炎,静脉应用类固醇激素明显快于且优于口服药物或局部药物治疗 静脉应用类固醇激素疗效不佳时,可以尝试应用CsA、tacrolimus或 infliximab,Refractory distal colitis 口服激素6-8周治疗后仍存在症状,病变部位局限在直肠或左半结肠者,激素依赖型活动性UC,1. 首选硫唑嘌呤(2mg/kg/d) 2. Infliximab 和手术治疗可考虑,Steroid-dependent colitis 停用激素3个月内复发者,或在维持疾病不复发的前提下,3个月内激素用量不能减量至相当于10 mg/d强的松的水平,激素(口服)抵抗型UC,1. 应用免疫抑制剂:硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤EL1b, RG B 2. 静脉应用激素、infliximabEL1b, RG B 或 calcineurin 抑制剂EL3, RG C也可考虑使用 3. 手术治疗也应列入考虑范围,Steroid-refractory colitis 强的松0.75 mg/kg/d治疗4周,疾病仍处于活动状态,不能缓解者,免疫抑制剂抵抗型UC,1. 手术治疗:结肠切除术(更合适) 2. InfliximabEL1b, RG B:没有其禁忌症时,Immunomodulator-refractory colitis 合适剂量的免疫抑制剂(硫唑嘌呤22.5mg/kg/d、6-巯基嘌呤0.751mg/kg/d)治疗满3个月,疾病仍处于活动状态或复发者,复发的治疗-UC,对于复发的患者,通常使用初次诱导缓解的治疗方案EL5, RG D 对于早期复发者(3月),最好开始应用硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤,回盲部局限性活动性克罗恩病,结肠活动性克罗恩病,轻度者选用5-ASA EL1b, RG A或全身应用皮质激素 EL1a, RG A 中重度复发者,抗-TNF制剂和(或)免疫调节剂EL1a, RG B 频繁复发者,皮质激素免疫调节剂的方案 抗-TNF制剂或免疫调节剂治疗前,部分病人可考虑手术治疗 EL5, RG D,小肠广泛性活动性克罗恩病,全身应用皮质激素加巯基嘌呤或MTX EL5, RG D 中重度复发者,抗-TNF制剂和(或)AZA EL5, RG D 合适的营养辅助支持治疗 EL4, RG C 临床表现提示预后不佳者,尽早应用巯基嘌呤、MTX或抗-TNF制剂 EL5, RG D 疾病早期,可考虑手术治疗,食管、胃十二指肠性活动性克罗恩病,PPI制剂EL5, RG D,必要时加用皮质激素EL4, RG C、巯基嘌呤或MTX EL4, RG C 重度或激素抵抗者,抗-TNF制剂 EL4, RG D 伴梗阻症状者,可考虑内镜下扩张术或手术治疗 EL4, RG C,术后复发-CD,预防是关键 EL1, RG A,术后2周开始,持续时间2年 EL1b, RG B ,所有患者术后应戒烟 EL1a, RG B 预防内镜下或临床复发,巯基嘌呤优于5-ASA和咪唑类抗生素 EL1, RG A 有早期复发危险因素者,应选用AZA或MP EL3, RG C 回肠切除者,高剂量5-ASA治疗有效EL1b, RG B 回结肠切除者,咪唑类抗生素有效EL1a, RG A 类克术后1月开始,高危患者(无禁忌症),免疫抑制剂应用的主要适应症,减轻或消除患者对糖皮质激素的依赖 糖皮质激素依赖患者诱导及维持缓解 氨基水杨酸和糖皮质激素均无效或疗效欠佳的患者 氨基水杨酸维持缓解无效的患者 合并瘘管的患者 糖皮质激素治疗诱导缓解后复发的CD患者,常用免疫抑制剂,传统 6-巯嘌呤(6-mercaptopurine, 6-MP) 硫唑嘌呤(Azathioprine, AZA) 甲氨喋呤(Methotrexate, MTX) 新型 环孢素(cycloporine,CsA) 他可莫司(Tacrolimus) 吗替麦考酚酯(Mycophenolate mofetil,MMF),硫代嘌呤,6-巯嘌呤(6-MP) 硫唑嘌呤(AZA) 起效缓慢,多需2-3个月以上 往往合用激素和生物制剂 诱导T细胞凋亡,抑制过强的T细胞免疫反应,不良反应较常见,高达28,过敏反应:最常见,常发生于治疗早期(治疗2-3周),表现为:发热、皮疹、关节痛、恶心、腹泻、肝炎等,发生率约为5% 剂量相关毒性:如骨髓抑制,常见,表现为外周血白细胞减少、贫血、血小板减少,其中白细胞减少多见。血小板下降可单独或与白细胞下降同时发生。肝功能损害中部分属于剂量相关性副作用,发生率低,表现为碱性磷酸酶升高,转氨酶多轻度升高。亦有报道导致胰腺炎,但少见(低于5%) 肿瘤:淋巴瘤的发生报道不一。一些大样本的病例对照研究显示应用6-MP和AZA治疗的IBD患者其淋巴瘤风险并未增加。但一项大宗病例的前瞻性研究(近20000例病例随访超过3年)显示,接受6-MP和AZA治疗的IBD患者,其淋巴瘤风险增加5倍,但其绝对风险实际上非常低(应用超过10年风险增加1%)。还有报道增加非黑色素瘤皮肤癌的风险 对妊娠的影响:能否在妊娠后继续应用目前尚未统一。一些资料显示6-MP和AZA不增加流产、胎儿发育异常及感染的几率 目前对于IBD的患者是否长期应用6-MP和AZA的观点是:利大于弊,应鼓励应用,但应严密监测,防治对策,6-TGN浓度检测:低TPMT活性导致6-TGN浓度增高与白细胞减少症的发生有关,因此在服药期间,检测细胞6-TGN浓度来指导IBD治疗有一定的帮助。但目前缺乏我国IBD患者的资料 TPMT的检测:TPMT是AZA及6-MP药物代谢途径中重要的代谢酶,竞争性抑制6-TGNs的生成,并与AZA类药物毒副作用及疗效有着重要关系。鉴于国人中TPMT基因突变率低及低活性者极少,其检测在国内IBD患者中预测AZA副作用的应用可能有限 外周血白细胞和血小板的检测:外周血白细胞和血小板的变化不能反应治疗效果,但可以及早发现骨髓抑制。当白细胞计数下降3x109/L时,应该停用此类药物。建议开始服药前8周内每2-4周检查一次,达到目的剂量或者患者能够耐受的剂量,外周血白细胞和血小板没有异常变化后,每4-8周一次 减少日晒,加强防晒:嘌呤类药物可能增加非黑色素瘤皮肤癌的风险,建议正在接受嘌呤类药物治疗的IBD患者避免强日晒并加强防护,甲氨蝶呤(MTX),二线免疫抑制剂,用于对6-MP和AZA抵抗或不耐受的IBD患者 干扰核酸的合成与修复,导致细胞死亡 导致T淋巴细胞被丝裂原激活后发生凋亡, 抑制淋巴细胞活化,抑制细胞因子和类花生酸的合成,从而发挥体内抗炎作用,不良反应,发生率达27%-49%,约10%-25%的患者因可预料的毒性而停药 早期有恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应,食欲减退常见,偶见假膜性或出血性肠炎等,可用5mg/d的叶酸预防,无效则停用。此外,还有口腔炎、口腔溃疡、咽喉炎等 特异性过敏或超敏反应:包括皮疹和肺炎,应重视其导致的肺损害,据报道发生率约为311%,有时会导致死亡。其引起的肺炎特征为:咳嗽、呼吸困难、发热、低氧血症、限制性通气障碍、气体交换困难及放射影像图像显示弥漫性间质改变,停药后可改善 肝毒性:最值得担忧,表现为黄疸,丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶等增高,长期口服引起的组织学变化包括巨大囊肿脂肪变性,肝细胞坏死、脂肪肝,进一步发展为纤维化甚至肝硬化 骨髓抑制:主要变现为白细胞减少和血小板减少,长期服用发生率较高。与硫唑嘌呤相比,骨髓抑制的发生率相对较低 对妊娠的影响:甲氨蝶呤可以导致闭经和精子减少或缺乏并致畸,因此禁用于准备生育的女性和男性,3-6月以上才能怀孕。不建议母乳哺乳 对肿瘤发生的影响:长期服用有潜在的导致继发性肿瘤的危险,防治对策,给药途径:研究表明,低剂量口服甲氨蝶呤的生物利用度为5090%,肌肉注射及皮下注射则显示几乎完全的生物利用度,因此考虑到给药的方便性,皮下注射较好 剂量调整:在顽固性IBD患者中比较每周服用甲氨蝶呤15mg或25mg,疗程16周,未发现两种剂量之间存在疗效和毒性方面的明显差异。通常开始治疗时,患者每周一次皮下注射甲氨蝶呤15mg或25mg,一但有满意的效果,剂量每周减为15mg 外周血白细胞计数及肝功能检查:与硫唑嘌呤相似,开始服药时每周检查一次,1个月后每月检查一次 肝活检:并不推荐定期肝活检,即使患者已经发生肝功能损害。每月肝功能检查正常的患者,如果甲氨蝶呤使用达到1年,建议进行1次肝活检 服用甲氨蝶呤期间应戒酒,环孢素,特异性抑制T淋巴细胞的活化 仅用于激素无效的重症UC的治疗 短期静脉应用(7-14天)诱导缓解后即改为口服,最好控制在6个月以内 或加用嘌呤类药物或甲氨蝶呤维持缓解,以免发生严重毒副作用,不良反应,轻微不良反应:发生率31%51% 多毛症和感觉异常(20%) 高血压(10%) 震颤、胃肠道不适、头痛、齿龈增生以及肝毒性 亦可见头疼、乏力、食欲减退、闭经、皮疹等 较严重的不良反应:发生率约0%-17% 肾毒性(5-10%):多轻微、可逆 感染和神经毒性 儿童或低胆固醇(3.0mmol/L)、低镁(0.5mmol/L)患者可出现惊厥 机会性感染(如曲霉菌感染)(3%-5%),他可莫司 不良反应,最常见的不良反应为震颤,其发生率高于环孢素 主要副作用是肾毒性,肾功能损害发生率为35%42% 肝毒性远小于环孢素 机会性感染率小于环孢素 可引起糖尿病,甚至引起酮症酸中毒,多发生在用药后不久,适当减量可能不发生糖尿病,停药后血糖迅速恢复正常 致命性不良反应罕见,如机会性感染和恶性肿瘤,防治对策,监测血药浓度:静脉用药期间,需每天检测血药浓度,直到达到一个稳定的剂量,口服用药期间,起初每周检测2次血药浓度,达到稳定的剂量后,1-2周检测一次。环孢素A能够产生临床效应的药物浓度是150-300ng/ml(高效液相法),他可莫司有效血药浓度3-8ng/ml,需根据血药浓度调整剂量,维持血药浓度250 ng/ml时较安全。目前尚缺乏我国患者适宜剂量及血药浓度的资料 肾毒性的防治:严格注意用药适应症和禁忌症,肝肾功能或肾组织病理检查明显小管间质病变者慎用或禁用,严密监测血压、电解质,出现高血压者可选用硝苯地平或维拉帕米等药物治疗。中药如冬虫夏草对环孢素引起的急性肾毒性有保护作用 其它:环孢素治疗前应排除低胆固醇血症,治疗中必须每周测两次血压,每1-2周检测一次血清肌酐、血钾、血糖水平等,吗替麦考酚酯(MMF),广泛应用于器官移植后 对于难治性IBD(嘌呤类无效或不能耐受)有一定疗效 抑制细胞毒性T细胞增殖以及B细胞抗体的合成,进而发挥免疫抑制 作用,不良反应,与硫唑嘌呤相比,最大的特点是极低的肝毒性、肾毒性和骨髓抑制,亦无高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等不良反应 胃肠道反应:最常见,表现为:腹痛、腹泻、便秘、恶心、呕吐、消化不良,严重时甚至出现消化道出血,亦见结肠炎、肝脏酶异常,主要见于治疗初期,绝大部分患者通过减少剂量,分次服药后症状可消失。腹泻是主要症状,少数报道可诱发溃疡、出血,对于具有活动性出血的病人使用该药应特别慎重 血液系统的不良反应:除胃肠道不良反应外,血液系统不良反应也较常见,临床主要表现为:

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