从临床试验看降压治疗的新趋势施仲伟.ppt

指南明确指出：降压是治疗获益的根本,降压治疗的主要获益源自降低血压本身 控制血压和降低危险同样重要 2007年ESC/ESH高血压防治指南,降压治疗的收益主要来自降压本身 2005年中国高血压防治指南,与降压带来的保护益处相比较，降压外的治疗益处相当的小（仅占5%-10%）。,2007年ESC/ESH高血压防治指南： 强化血压达标标准，高危和极高危患者应实施更严格的血压控制,Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,降压治疗的益处 SBP每降低1012mmHg或DBP每降低5-6mmHg,Advances in treatment of hypertension. CHINA PRESCRIPTION DRUG. 2004 No.1 P.32-34,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,-52,-38,-21,-16,致死/非致死性 卒中,心衰,CVD 死亡,致死/非致死性 心血管事件,风险降低（）,数据来自19651985年期间，17个大型随机对照临床试验，47000多例高血压患者，经过35年治疗,扩展能够从降压治疗中获益的人群 严格控制血压目标值,现代降压治疗趋于强化,INSIGHT试验： 高血压患者，拜新同有效降压达标,Morris J Brown, Christopher R Palmer, Alain Castaigne, et al. Lancet 2000; 356: 36672.,Mancia & Grassi 2002,血压水平 (mmHg),与其他试验相比较： INSIGHT试验证实了拜新同卓越的降压疗效,2个及以上药物,HOT：非洛地平,INSIGHT：拜新同,MJ Brown, et al. Lancet 2000; 356:366 Hansson et al. Lancet 1998; 351:1756,拜新同单药降压达标率高，优于非洛地平,单个药物,注：血压达标标准140/90 mmHg,降压治疗 -强化，更要优化,Journal of Hypertension 2003; 21:1011-1053.,European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,阻滞剂,阻滞剂,2007年ESC/ESH欧洲高血压防治指南： 合理联用选择变少，组合更加优化,已被证实的临床有效的降压组合,CCB+ACEI/ARB CCB+阻滞剂 CCB+利尿剂 利尿剂+ACEI/ARB,ARB+ACEI 是优化的组合吗？,ACEI+ARB与ACEI比较，主要终点无差异,终止用药的原因,ONTARGET试验的主要意义,与ACEI单用相比， ACEI+ARB联合疗法并不能进一步降低主要终点，反而会增加不良反应事件。 目前不推荐ACEI+ARB联合治疗心血管高危患者。 ACEI+ARB不能成为优化的组合,已被证实的临床有效的降压组合,CCB+ACEI/ARB CCB+阻滞剂 CCB+利尿剂 利尿剂+ACEI/ARB,从中我们能找到最佳组合吗？,ACCOMPLISH结果,ACEI/CCB联合治疗11 462例高危高血压患者，经过39个月随访期，优于ACEI/利尿剂联合。 ACCOMPLISH研究结果再次肯定了CCB和 ACEI在高血压长期治疗中的地位,CCB+ACEI是优化的组合，那么CCB+ARB呢？,优化降压治疗方案,NICE联合治疗研究,(Nifedipine and Candesartan Combination),硝苯地平控释片联合小剂量坎地沙坦治疗原发性高血压研究,J hypertens. 2005; 23: 445-453.,NICE试验：拜新同联合ARB Vs ARB单药加量 联合治疗方案更有效提高血压达标率,J hypertens. 2005; 23: 445-453.,NICE研究：拜新同ARB更有效降低UAE,注 UAE：尿白蛋白排泄率,J hypertens. 2005; 23: 445-453.,CCB+RAS阻滞剂是被证明更优化的组合，选择高品质的降压药物让优化组合更加完美！,优化降压，优中选优,ADVANCE-Combi： 不同CCB联合ARB治疗，疗效是否有差异,Ikuo SAITO, Takao SARUTA, Hypertension Research. 2006.29: 789-796.,硝苯地平控释片联合治疗组血压 达标率优于氨氯地平联合治疗组,Ikuo SAITO, Takao SARUTA, Hypertension Research. 2006.29: 789-796.,ADVANCE-Combi试验,拜新同丰富循证医学证据,伴高血压的冠心病患者： 拜新同显著降低各项心脑血管事件,Int J Clin Pract .2006，60(10):1281-6.,致残性卒中 全体患者 （P0.10） 高血压亚组 （P0.029） 任何卒中或TIA 全体患者 （P0.00063） 高血压亚组 （P0.0056）,显著减少CHD伴高血压致残性卒中发生率 严格的诊断指征（卒中发作后30天仍然存在的功能性损伤，或发作后30天内的卒中死亡）,拜新同显著减少冠心病卒中发生率,INSIGHT 拜新同减少中风事件的发生率,Brown MJ, et al. Lancet 2000, 356(9227):366-372,拜新同治疗高血压使心脑血管事件发生率降低50%,34,17,0,10,20,30,50%,预期心脑血管事件,拜新同治疗组的心脑血管事件,心脑血管事件 (例数/1000人年),INSIGHT,Brown MJ, et al. Lancet 2000, 356(9227):366-372,拜新同降压达标，控制平稳的 临床益处被众多研究证实,总 结,降压治疗的主要获益源自降低血压本身。 降压治疗需要强化，更要优化。CCB是有着与其它降压药物最多的合理组合。 循证研究证明，拜新同降压达标可减少心脑血管事件，使伴有合并症的高血压患者获益。,脑卒中降压治疗策略,王拥军 首都医科大学附属北京天坛医院,卒中的危险因素,高脂血症,27%,吸烟,27%,肥胖,18%,缺乏运动,27%,颈动脉粥样硬化,4%,高血压,35%,相当危险度,患病率的百分比,2%,心房纤维化,Alberts. Curr Med Res Opin 2003;19:438441,危险 vs 患病率,高血压增加卒中的危险,70,80,90,100,110,4.0,2.0,1.0,0.5,0.25,Usual DBP (mmHg),卒中的相对危险度,Law et al. Health Technol Assess 2003;7:1106,DBP=diastolic blood pressure,P for heterogeneity = 0.001,澳洲,亚洲,收缩压与致死及非致死缺血性卒中,P for heterogeneity = 0.0002,澳洲,亚洲,风险比,+10 mmHg: 1.20 (1.04-1.35),+10 mmHg: 1.70 (1.64-1.76),平均SBP (mmHgl),110,120,130,140,150,160,170,0.5,1.0,2.0,4.0,8.0,16.0,32.0,110,120,130,140,150,160,170,0.5,1.0,2.0,4.0,8.0,16.0,32.0,收缩压与致死及非致死出血性卒中,Rashid P, et al. Stroke 2003;34:2741,降压对卒中的预防作用,降压还是安慰剂（RCT),Stroke 2004;35:1024-1033,Guidelines Ischaemic Stroke 2008,ESO 指南 2008,内容: 教育, 分派和急诊室 卒中单元 影像和诊断 预防 一般治疗 急性期处理 并发症的处理 康复,Guidelines Ischaemic Stroke 2008,一级预防,内容 血管危险因素的处理 抗血栓治疗 颈动脉外科手术和血管成形术,Guidelines Ischaemic Stroke 2008,血管危险因素,作为卒中危险因素的情况和生活方式有： 高血压 高胆固醇 心房颤动 高同型半胱胺酸血症 糖尿病 吸烟 颈动脉疾病 大量饮酒 心肌梗死 缺乏体力活动 肥胖,Guidelines Ischaemic Stroke 2008,高血压 (BP),背景 高血压 (120/80mmHg)是卒中最重要和最常见的可改变的危险因素 随着BP下降，卒中发病率明显降低1 没有一类抗高血压药物是明确优于其他类的 LIFE: 氯沙坦优于阿替洛尔2 ALLHAT: 氯噻酮较氨氯地平和赖诺普利更有效3,1: Neal B et al. Lancet (2000) 356:1955-64 2: Dahlof B et al. Lancet (2002) 359:995-1003. 3: Mancia G et al. Eur Heart J (2007) 28:1462-536,Guidelines Ischaemic Stroke 2008,危险因素处理,建议 (1/4) 应定期测血压。建议高血压者改变生活方式，进行个体化药物治疗 (类, A级)，目标值是120/80 mm Hg的正常水平 (类, GCP)。,Guidelines Ischaemic Stroke 2008,二级预防,内容 血管危险因素的处理 抗血栓治疗 外科手术和血管成形术,Guidelines Ischaemic Stroke 2008,血压控制,背景 抗高血压药物降低卒中或TIA后卒中再发的风险 (RR 0.76; 95%CI 0.63-0.92)1 制定目标BP水平和降压应个体化 无论基线BP和卒中类型如何，控制血压均减少了卒中的发生2,1: Rashid P et al.: Stroke (2003) 34:2741-8 2: PROGRESS group: Lancet (2001) 358:1033-41,Guidelines Ischaemic Stroke 2008,危险因素处理,建议 (1/3) 建议定期测血压。建议在急性期后降血压，包括正常血压的患者 (类, A级)。,卒中患者血压控制,有卒中TIA病史的患者，降压治疗可以减低卒中的复发，同时降低其他心血管风险。 降压治疗对于高血压患者和血压在正常高限患者同样有效，血压的靶值应高小于13080mmHg。 试验表明预防作用主要来自血压下降的本身，因此可以使用所有种类降压药物和各种药物的联合。尽管ACEI和ARB（合用或不合用利尿剂）的证据较多，但是特定的脑血管保护的降压药物仍需跟多的证据。 目前没有急性期降压益处的证据，研究仍在继续。在更多的证据获得之前，建议降压治疗在病人病情稳定（通常几天）后开始。 在观察性研究中，发现血压水平和认知下降以及痴呆发生相关，降压治疗可以使其发生推迟。,Carotid Intima-Media Thickness and Antihypertensive Treatment: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials,Ji-Guang Wang, Jan A. Staessen, Yan Li, Luc M. Van Bortel, Tim Nawrot, Robert Fagard, Franz H. Messerli and Michel Safar,Ji-Guang Wang, Jan A. Staessen, Yan Li, et al. Stroke 2006;37;1933-1940;,差异 (m/年, 95% CIs),-5(-9 to 01) P=0.007,Ji-Guang Wang, Jan A. Staessen, Yan Li, et al. Stroke 2006;37;1933-1940;,新药(CCBs)与旧药： 颈动脉IMT变化,-1(-5 to 2) P=0.52,Ji-Guang Wang, Jan A. Staessen, Yan Li, et al. Stroke 2006;37;1933-1940;,新药(ACEIs)与旧药：颈动脉IMT变化,差异 (m/年, 95% CIs),-100 -50 0 50 100,CCBs更好,ACEIs更好,-23(-42 to -4) P=0.02,Ji-Guang Wang, Jan A. Staessen, Yan Li, et al. Stroke 2006;37;1933-1940;,CCBs Vs ACEIs： 颈动脉 IMT 变化,结论,CCBs减少颈动脉内中膜厚度，这种机制可能有助于揭示它们对卒中预防的优势。,Ji-Guang Wang, Jan A. Staessen, Yan Li, et al. Stroke 2006;37;1933-1940;,6.7%,5.5%,7.9%,5.1%,安慰剂 坎地沙坦 安慰剂 缬沙坦 事件数/治疗患者数 215/3221 177/3225 174/2190 113/2205 OR/HR 0.81 0.63 95% CI 0.660.99 0.490.81 P 0.048 0.0003,10 8 6 4 2 0,安慰剂 ARBs,患者 (%),Ducharme et al. Am Heart J 2006;151;98591; Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:54857,CHARM,Val-HeFT,CHARM and Val-HeFT：房颤的预防,意向治疗分析,LIFE ：新发糖尿病研究,氯沙坦,阿替洛尔,首次发生事件的患者比例 (%),10,因素调整后风险降低 25%， P=0001 未调整因素风险降低 25%，P=0001,研究时间（月）,,0,6,12,18,24,36,42,48,54,60,66,30,1,2,3,4,5,6,7,8,9,发病一周内,发病一周以上,明确动脉粥样硬化证据,其他,严重脑供血动脉狭窄,轻中度脑供血动脉狭窄,低灌注事件,非低灌注事件,不用降压药,试验性降压 CCB ARB/ACEI,CCB ARB/ACEI,ARB/ACEI CCB,卒中二级预防中降压药物分层选择,缺血性卒中伴高血压,TIA合并高血压的治疗决策,TIA患者发现有高血压,心源性TIA,动脉源性TIA,降压治疗,低灌注TIA,栓塞性TIA,停用降压药 扩容剂/升压药,积极控制血压,ARB,CCB,CCB,ARB,Thanks,从平稳性与安全性 选择高品质降压药物 -长效CCB的优势,徐安定,脑科学研究所 附属第一医院神经内科,脑卒中死亡率与血压,256 128 64 32 16 8 4 2 1 0,256 128 64 32 16 8 4 2 1 0,脑卒中死亡率 (绝对危险度和95%CI),70 80 90 100 110,120 140 160 180,舒张压,收缩压,脑卒中死亡率 (绝对危险度和95%CI),危险年龄 （岁）,8089,7079,6069,5059,危险年龄 （岁）,8089,7079,6069,5059,舒张压水平(mmHg),收缩压水平 (mmHg),Lewington S, et al. Lancet 2002;360:190313.,卒中患者需要降压达标,对于伴有脑血管疾病的高血压患者，在降压达标的同时还应兼顾- 平稳与安全,平稳性与安全性,降压药物需要长期甚至终身服用，因此其平稳性和安全性对于患者来讲至关重要，是体现降压药物品质之高低的两个重要指标。 平稳性可以减少药物的不良反应和心血管病事件，安全性则是选择药物的基本要素。 降压药物能否平稳降压以及是否安全，取决于药物的理化特性和制剂工艺，还必须有循证医学的证据。,评价药物平稳性的指标通常有,药物的谷峰比（TP比率） 药物的平滑指数（SI） 晨峰控制能力,T/P比率：FDA评价降压 药物疗效持久的金指标,FDA抗高血压药物指南建议：降压药物经安慰剂校正后的T/P比率不应小于50%-66% T/P比率越接近1越理想 T/P比率高能够减少血压变异性并降低由血压导致的致死率,Rockville. MD. US Food and Drug Advisory Administration 1988. Meredith PA, Elliott HL. J Cardiovasc Pharmacol. 1994;23 Suppl 5:S26-30.,T/P比率计算方法,Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 9,一些常用降压药物的TP比值,J Hypertens Suppl. 1994 Jul;12(5):S23-7. European Journal of Clinical Pharmacology Volume 57, Number 11 / 2002.1. American Journal of Hypertension, Volume 9, Number 7, July 1996 , pp. 633-643(11).,FDA对T/P比 的最低要求,Parat et al, J Hypertension 1998, BP (mmHg), H / SD = 3.7, H =8.6,SD = 2.3,h 均值,服药后时间（小时）,平滑指数(smoothness index, SI) ：降压药物治疗后24小时每小时血压下降的均值（H）与其标准差（SD：每小时降压幅度与H差值的均值）的比值。,平滑指数（SI）是评价药物疗效平稳的另一项重要指标 SI 越高,药物24 小时降压效果越平稳,一些常用降压药物的SI,硝苯地平控释片1,缬沙坦2,氨氯地平3,非洛地平4,Chin J Clin Pharmacol Ther 2001;6(2). Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2005 J ul , 14 (13). Chinese Journal of Meddicinal Guide. 2005 Volume 7. No.5(Serial No.40). Drugs Aging. 2002;19(7):541-51.,Muller et al. N Engl J Med 1985;313:13151322. Marler et al. Stroke 1989;20:473476.,血压晨峰:与卒中,心梗事件显著相关,血压晨峰,6:00,0:00,12:00,18:00,时间,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,脑血管事件/2小时,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,心梗发生例/小时,卒中事件 (n=1,167),心梗事件 (n=2,999),i-TECHO试验：硝苯地平控释片控制 清晨血压疗效优于氨氯地平,Munekazu Ryuzaki, Hidetomo Nakamoto, Eiichi Nishida, et al. J Hypertens 25:23522358.,各种剂型对平稳性和安全性的影响,长半衰期的药物有一个潜在的问题，由于它在体内消除缓慢，因此用于肝肾功能损害等患者时可能会发生药物蓄积，进而不良反应增多。 缓释制剂采用的是非恒速的一级释放模式，血药浓度在达峰之后即缓慢下降，且最后阶段的血药浓度往往不足以有效降压。不良反应较普通制剂略少。 控释制剂能够真正做到平稳降压，且长期使用体内无蓄积，减少了不良反应。,不同制剂多次给药的药-时曲线示意图,降压药物的安全性,在六大类降压药中哪类药物的安全性最佳？ 药物联合是否可以降低不良反应？ 同类药物的安全性是否有差异？,CCB的耐受性最好,2007年ESC指南 CCB无强制禁忌症,2007欧洲指南：CCB推荐适应症,钙拮抗剂（二氢吡啶类） LVH 颈动脉/冠状动脉粥样硬化 卒中 心绞痛 外周血管疾病 单纯收缩期高血压（老年人） 代谢综合征 妊娠高血压 黑人高血压 注：黄色字体为与2003年ESC/ESH指南相比较，新指南增加的推荐适应症,Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,ACTION试验：证实了CCB的安全性，推翻了对CCB的质疑,Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004-08-31.,危险人数 硝苯地平控释片组 对照组,拜新同治疗冠心病的 安全性和有效性得以证实,硝苯地平控释片的安全性与安慰剂相当,INSIGHT试验：与CCB相比， 利尿剂显著增加代谢相关不良反应,Morris J Brown, Christopher R Palmer, Al