CYP2C19-基因检测对药物的个体化治疗.ppt

CYP2C19 基因检测 作为药物反应的预测标志物 Genetic Test as Predictive Biomarkers of Drug Response,1,内容,2,第一部分,个体化医疗研究现状,3,药物安全与个体化医疗,4,“用药的安全有效是中国政府最为关注的民生热点问题之一”； 个体化治疗，个性化用药，一直以来就是国家卫生部，各级医院赖以追求的治疗模式。,药物安全与个体化医疗,5,因药物不良反应住院的病人250万/每年,直接死亡20万,25-30%的药物代谢基因为慢代谢型,药物代谢可能特别慢，造成代谢产物堆积或有效活性浓度不足等不良反应,患者机体状态、年龄、性别及良好的顺应性 心、 肝、肾、神经系统功能等病生理基础 用药史、过敏史、遗传因素（酶缺陷、酶异常） 药物剂型、给药途径、方法，使药物在病变部位发挥治疗作用，PK、PD满足治疗需求 药物和机体间相互作用、药物相互作用,合理用药影响因素,6,根据个体的基因型确定药物剂量,UM,EM,PM,IM,个体化医学是根据个体对特定疾病的易感性的基因变异而施行的早期预警、预防和一旦发病后根据药物相关基因的变异实行个体化药物治疗。,预警(Predictive) 疾病概率史-DNA序列 定期体检和血液蛋白参数检测 预防(Preventive) 生活方式的改变和避免危险因素 疫苗 重点在疗养 个体化治疗(Personalized therapy) 根据个体的独特遗传变异, 选择合适药物和治疗方案 开发针对独特遗传变异人群的药物 参与(Participatory) 病人了解疾病并参与用药选择,BaiO,4P型个体化医学,我国政府高度重视基因检测,2007年国家卫生部也已明确将个体化用药基因检测项目（包括本检测项目）列入临床检测目录，国家食品药品监督管理局也明确将基因检测诊断试剂产品归为类体外诊断试剂管理。,9,4.用药指导的分子生物学检验 化学药物用药指导的基因检测 CYP2C19基因多态性检测 CYP2C9和VKORC1基因多态性检测 MTHFR（C677T）基因检测,收集病人DNA样本,进行基因分析以决定病人药物反应特性,可行性药物选择,疾病的诊断,临床基因分析流程,11,第二部分,12,CYP2C19基因多态性,细胞色素P450代谢细胞内药物反应,13,细胞色素P450(Cyp450s)是改变药物化学结构以利于排除的酶类。 定位于肠壁、内皮组织、肝和其他组织的细胞内，有50种以上的基因表达。 cyp450结构，表达和功能的遗传差异导致药物和营养吸收、清除的不同。 CYP450系统主要有CYP1A2、2A6、2B6、2C、2D6、2EI和3A等，它们分别占肝脏P450总量的13%、4%、0.2%、20%、l-2%、7%和30%。,CYP2C19是P450系统中重要一员,CYP2C19主要表达在肝组织，在肠壁，特别是十二指肠，也有显著的表达。 由490个氨基酸组成的蛋白 与CYP2C8, 2C9, and 2C18基因一起紧密的定位于10号染色体,14,CYP2C19 基因型的等位基因变化,15,目前，在已发现的CYP2C19 25个突变等位基因中，至少有10个造成了酶活性的改变，其中慢代谢型以CYP2C192、 CYP2C193为主，快代谢型以 CYP2C1917为主。 检测2、3两个位点，可覆盖99%以上中国突变人群。,CYP2C19中国人群突变频率,第三部分,17,CYP2C19基因检测与临床药物反应,临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物,注：经CYP2C19代谢的药物数量会随着科研文献的报道不断增加！,CYP2C19不同基因型相关药物反应,19,1.治疗胃酸相关性疾病,质子泵抑制剂 奥美拉唑omeprazole 兰索拉唑lansoprazole 泮托拉唑pantoprazole 雷贝拉唑rabeprazole 埃索美拉唑 Esomeprazole,Eur J Clin Pharmacol (2009)65:5564,20,2.神经类药物,癫痫和抑郁症相关精神科药物，包括： 氟西汀 丙咪嗪 安定 西酞普兰 苯妥英 苯巴比妥 氯米帕明 丙戊酸等,中国汉族健康男性细胞色素P450酶2C19遗传多态性对艾司西酞普兰在人体内代谢的影响. 北京大学第六医院 杨琴 等,21,3.抗真菌药物,Voriconazole 伏立康唑 广谱抗真菌药物 a.在PMs血清中伏立康唑药物浓度是Ems中的4倍 b.CYP2C19* x /*17型中Cmax最低,J Clin Pharmacol 2009;49:196-204,22,氯吡格雷是一种新型噻吩吡啶类衍生物，口服后，经十二指肠部位吸收。多重耐药基因MDRI（mutidurgre-sistance）或三磷酸腺苷结合盒蛋白B家族成员I（ABCBI）编码的P-糖蛋白（P-gp）是氯吡格雷吸收过程中的主要屏障。 氯吡格雷本身是一种无活性的前体药物，只有在肝脏中转化为有活性的代谢产物后，才可选择性、不可逆地与血小板膜表面ADP受体（P2Y12）结合，减少ADP结合结合位点，阻断ADP对腺苷酸环化酶的抑制作用，促进cAMP依赖的舒血管物质磷酸蛋白（VASP）的磷酸化，抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白b/a受体结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPb/a复合物的活化，进而抑制血小板聚集。,4.抗血小板聚集药物,目前有两种规格：赛洛菲的波立维（75mg）、深圳信立泰的泰嘉（25mg）,血小板反应多样性 （ Variability Of Response，VPR）：通常指的是同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应： 低反应者 (血小板聚集抑制率下降) 可能会发生较高的血栓性事件 高反应者 (血小板聚集抑制率升高) 可能引发高出血风险 氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance,CR）：大约5-35%患者对氯吡格雷治疗无反应或低反应，导致严重支架内血栓形成或再发心肌梗死。 CR原因：遗传与非遗传因素。基因多态性、血小板表面受体异常、血小板反应通路异常、药物吸收代谢等。,Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:150516 Angiolillo DJ et al. Am J Cardiol. 2009;103(suppl):27A34A,氯吡格雷血小板反应多态性,氯吡格雷反应存在多样性，低反应的发生率比较高,1. J Intern Med, 2002, 252 (3):233-238 4. Eur Heart J, 2003, 24:193 2. Circulation, 2003, 107 (23):2908-13 5. Circulation, 2004, 109:3171 3. Thromb Haemost, 2003, 89 (5):783-7,早期（2002至2005年间）临床研究报道，氯吡格雷低反应发生比例非常高：,October, 2006 Hulot et al identify CYP2C19 polymorphisms as major determinant of variability in platelet aggregation in healthy subjects; additional publications later confirm this finding,2006,2007,2008,May, 2008 Trenk et al find CYP2C19 polymorphism is associated with adverse outcomes for patients on clopidogrel followed for one year,2009,December, 2008 Three additional outcome studies, including TRITON-TIMI 38, demonstrate a higher risk of CV events for CYP2C19 poor metabolizers on clopidogrel,May, 2009 FDA revises clopidogrel label to include descriptive Information about individuals with genetically reduced CYP2C19 activity,Emerging information established a role for CYP2C19 in clopidogrel response,Oct, 2009 Press Release: Quest Diagnostics Brings Genetic Testing for Plavix(R) Response to Coronary Stent Patients at Scripps Health; First saliva-based cardiovascular disease test from Quest Diagnostics identifies gene variants implicated in potentially lethal reaction to popular anti-clotting drug,2010,October, 2009 Press Release: MEDCO announces the “Genotype-Guided Comparison of Clopidogrel and Prasugrel Outcomes Study” to enroll 14,000 patients with ACS,26,Mega Study,基因型确定：在162健康人中寻找P450功能性突变（活性药物代谢浓度、血小板抑制反应） 方法：主要基因芯片(Affymetrix) 人群：1477人，随访1.5年 检测基因 CYP2C19功能性突变，与预后有意义 CYP2C9功能性突变，但与预后无意义 CYP2B6非功能性 CYP3A5非功能性 CYP1A2非功能性,Cytochrome P-450 Polymorphisms and Response to Clopidogrel,27,ADP受体 (P2RY12, ITGB3),ABCB1调控 药物吸收分布,肝脏细胞色素P450代谢酶 (CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19),Taken from Simon et al. NEJM 2009; 360: 363-75,氯吡格雷在人体中的代谢过程,心血管事件率 ,CYP 2C19,氯吡格雷活性代谢产物生成减少,血小板聚集率 ,研究数据表明：在接受氯吡咯雷治疗的人群中，CYP2C19基因突变者支架血栓形成和死亡风险均显著高于非突变患者。,主要终点事件,血栓再发率,法国：2208个急性心梗患者 对于因为急性心梗而服用氯吡格雷的病人，那些携带CYP2C19基因突变（*2、*3、*4、*5）的患者比非携带者有更高的心血管不良事件发生的风险。这种风险在做冠脉支架术的病人中更为显著。,CYP2C19(*2, *3, *4, or *5)携带其中任何二个等位基因个体，比非携带者风险增加3.58倍,31,Is it a key role for CYP2C19 in clopidogrel response？,32,2010年3月，美国FDA建议患者服用波立维前 需检测CYP2C19基因型,波立维依赖于P450酶系主要CYP2C19代谢生成活性代谢产物来发挥抗血小板疗效。 弱代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，在接受推荐剂量波立维治疗时，心血管事件发生率较CYP2C19基因正常的患者上升 检测CYP2C19基因型对使用波立维是有意义的，检测结果有助于医生调整治疗策略。 对于CYP2C19弱代谢型患者，建议考虑调整治疗方法或治疗策略,ACCF/AHA专家共识 （2010年6月28日）,有一些治疗策略供临床医生参考： 增大氯吡格雷用药剂量; 增高负荷剂量（从300mg增加到600mg），并且增大维持剂量（150mg每天），可有效提高血小板抑制率和氯吡格雷抵抗患者的药效； 或考虑换用其它药物治疗，但需充分评估各自的风险与结局 必需充分全面衡量上述治疗策略的疗效/安全性，以达到最佳风险-获益比,PLATO遗传学亚组分析： 8月29日下午ESC 2010大会 德国，10285例,CYP2C19功能缺失等位基因携带者在氯吡格雷治疗早期（30天）可观察到心血管事件发生的高风险。,36,可否根据CYP2C19基因型，实施个体化的氯吡格雷给药方案？,JAMA, November23/30,2011Vol306,No.20 2221,里程碑式研究：ELEVATE-TIMI 56试验,多中心，随机对照，双盲试验，研究增加剂量（up to 300mg）对CYP2C19突变患者血小板聚集抑制的改善情况，为不同CYP2C19基因型患者使用氯吡格雷提供参考。,VASP-PRI:血管扩张剂刺激的磷酸蛋白（VASP）磷酸化测定血小板P2Y12受体抑制程度最特异性试验方法，其值越低，氯吡格雷作用越强， VASP-PRI55%为氯吡格雷抵抗。 VerifyNow是根据光学原理测定血小板聚集，评价激活的血小板结合纤维蛋白原包被物能力，由血小板糖蛋白GPIIb/IIIa介导，以血小板反应单位（PRU）表示，PRU170为抵抗,2019/10/4,2019/10/4,2019/10/4,对于心肌梗死和PCI术后1-4月患者 CYP2C19*2杂合子：氯吡格雷加量3倍 （ 225mg）可使血小板反应性达到非CYP2C19*2基因携带者应用75mg标准剂量的水平；大出血或小出血未见增加 CYP2C19*2纯合子：即使氯吡格雷加量4倍（300mg）也不能达到理想的血小板抑制水平，可能需要更换药物,2011年ESC、ACC 更新应用指南,2011版ESC指南，第20页,2011版ACC指南，第11页,两大顶级心脏病学会时隔4年再次更新临床应用指南。与07版指南相比，在抗血小板治疗方面，欧洲心脏病学会（ESC）和美国心脏病学会（ACC）都加入了基因诊断项目，且把这个更新都归为b类指导建议（即为可考虑使用的建议类型）。可以看出，两大学会对于基因分型检测在抗血小板治疗中起到的作用持肯定态度且都给予了重视。,I 类：获益远远大于风险； II a/b类：获益远大于风险； III类：无获益或有害。,43,EuroIntervention. 2013 Jul;9(3):316-27. doi:10.4244/EIJV9I3A53,沈阳军区总医院心研所韩雅玲教授 在1016例ACS病人中做DES介入病人中，高血小板反应性