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人类免疫缺陷病毒 p.293 Human immunodeficiency virus, HIV 1. 反转录病毒共性: p.293 2. HIV发现史:,揭开AIDS历史的第一页,MMWR,MORBIDITY AND MORTALITY WEEKLY REPORT,June 5, 1981 / Vol. 30 / No. 21,Pneumocystie Pneumonia Los Angeles,In the period October 1980-May 1981, 5 young men, all active healthy treated for biopsy-confirmed Pneumocystis carinil Pneumonia at 3 different hospitals in Los Angeles, California. Two of the patient died. All 5 patients ,1983年，法国Montagnier: LAV 1984年，美国 Gallo: HTLV- 1986年，国际病毒命名委员会统一称为人类免疫 缺陷病毒（Human immunodefeciency virus, HIV） HIV有两型，HIV- 1、HIV-2，通常称谓的HIV 指HIV- 1。,法国科学家弗朗索瓦丝-巴尔-西诺西 （Franoise Barr-Sinoussi）,法国科学家吕克-蒙塔尼 （Luc Montagnier）,2008年诺贝尔医学奖,HIV名称,人类免疫缺陷病毒(1986) Human Immunodeficiency Virus, HIV 淋巴腺病相关病毒(1983) Lymphadenopathy Associated Virus, LAV 人类嗜T淋巴细胞病毒III型(1984) Human T-cell Lymphotropic Virus type 3, HTLV-III 艾滋病相关病毒 AIDS Related Virus, ARV,HIV分类,毒株 HIV-1和HIV-2(差异40%) 合胞体诱导 SI株和NSI株 感染细胞系 嗜T细胞系病毒、嗜巨噬 细胞系病毒、双嗜性 生物表型 CXCR4 和CCR5,HIV-1：M,O,N三组(env), M组分9亚型,数重组亚型 我国以CRF-BC,B和CRF01-AE多见,HIV感染在中国的分布 至2006年10月31日，AIDS病例183733例,一、生物学性状 1、形态结构：HIV为直径100-120nm的球形颗粒。 *核心：两条相同的单正股RNA构成的双聚体， 并含有反转录酶、整合酶、RNA酶H等； *双层衣壳：内层：P24 or P39（衣壳蛋白） 外层：P17（衣壳蛋白）,_,_,7,7,Model of HIV,lipid bilayer,gp120,gp41,Enveople glycoprotein,P24 capsid protein,P17 inner membrane,P7 nuclecapsid protein,reverse transcriptase,proteinase,integrase,protein,* 包膜：刺突 gp120和gp41两种糖蛋白。 gp120：易变区（V1- V5），其V3肽段含有与 中和抗体、CD4结合的位点。 恒定区（C1-C4）：C4能与宿主细胞上 HIV的受体-CD4结合。 跨膜蛋白gp41：可介导病毒包膜与宿主细 胞膜的融合。,2、基因组的结构及功能： HIV基因组长约9200bp，是两条相同的 正股RNA链组成的双聚体。 * 结构基因：gag、pol、env。 * 调节基因：tat、rev、nef、vif、vpr、 vpu。 * 长末端重复序列(LTR)：可启动和增强 病毒基因的转录,HIV-1/2基因蛋白比较,# gag基因：编码P55蛋白前体，经蛋白酶裂 解成病毒衣壳蛋白P7、P17、P24 (P39)； # pol基因：编码反转录酶（p51）、蛋白酶（p11）、 整合酶（p32）和RNA酶H（p15）； # env基因：编码包膜蛋白gp120和gp41,tat基因 的产物p14与LTR结合后能促进病毒 基因的转录并增强转译； rev 基因可增强结构蛋白的合成，反馈抑制 调节蛋白的合成； nef 基因编码负调节蛋白，减少CD4和MHC-I表达 vif 基因的产物与病毒感染性有关； vpu 基因的产物与病毒的装配、成熟和释放有关； vpr 基因产物是一种弱转录激活因子。,3、病毒的复制： （1）包膜糖蛋白刺突与受体结合，病毒入细胞 （2）反转录酶作用下形成DNA:RNA中间体 （3）RNA酶H水解亲代RNA 形成双链DNA 两端形成LTR 整合到细胞的DNA 转录、翻译、复制出子代病毒 长期潜伏,Viral replication,RNA,double-stranded DNA,integrates into,the host cell DNA,RNA of progeny virion,mRNA,proteins,（4）前病毒形成活化、自身转录、经拼接成 mRNA，经加帽和加尾成子代RNA 4、病毒的变异: 310-5，以gP120和nef 常见 HIV-1 M组分9个亚型（依据是env基因， 原因是RT无校正功能） 5、病毒受体与细胞亲嗜性：Th、巨噬细胞、小 胶质细胞。,6、培养特性：仅感染表面有CD4分子的细胞，实 验室常用人T细胞（H9，CEM）培养病毒。感染 后细胞出现不同程度的病变，培养液中可测到反 转录酶（RT）的活性，培养细胞中可查到病毒 P24抗原。 7、抵抗力：较弱，56oC 30分钟即可杀灭病毒。,二、致病性和免疫性 （一）传染源和传播途径： 传染源：是HIV无症状感染者和AIDS患者。 传播途径：3大主要途径 1、 性行为：同性或异性； (2006-11-23报道，我国经性途径感染呈上升趋势) 2、 输入带HIV的血液、血制品、器官移植、 人工受精、吸毒者共用注射针头等； 3、母婴传播,2005-6-26,（二）致病机制： 1. 病毒成分：g p120和gp41 2. 受体与辅助受体：CD4、 CXCR4 、 CCR5 3. 感染细胞： Th细胞、单核吞噬细胞系统（单 核细胞、巨噬细胞、小胶质细胞等） HIV能选择性的侵犯表达CD4分子的细胞，引 起以CD4细胞缺损和功能障碍为中心的严重 免疫缺陷，并伴有B细胞功能障碍。,HIV损伤CD4细胞的可能机制： 1、病毒包膜糖蛋白的插入和病毒的出芽释放， 使细胞膜的通透性增加。 2、病毒增殖产生的大量未整合DNA，干扰了细胞 的正常生物合成。 3、大量CD4细胞融合成多核巨细胞。 4、受染胞膜上表达的HIV抗原，能被特异性T细胞 识别或与特异性抗体结合，产生细胞毒作用。 5、病毒的超抗原和诱导自身免疫反应。,HIV病毒载量和CD4淋巴细胞计数的相关性 2,(三) HIV的感染过程：分4期 急性感染期、无症状潜伏期、ARC和免疫缺陷期 HIV初次感染人体后，即开始大量复制和扩散， 为急性感染期。约8-12周进入无症状潜伏期。 随着感染的延长，病毒大量始复制，进入ARC。 CD4+T细胞明显下降，造成免疫系统的进行性 损伤，进入免疫缺陷期。,急性感染期 血清、血细胞、脑脊液、 2-4周 骨髓细胞中可查到病毒 无症状潜伏期 时间长短不定 ARC 免疫缺陷期（AIDS，3大指标） A. 机会感染：细菌、病毒、真菌,B. 恶性肿瘤： Hodgkin or non- Hodgkin (B cell) Burkitt (EBV) Kapposi (HHV-8) C. 神经系统疾患： （四）免疫性： 1. 体液免疫：抗gp120, gp41, gp160, 注意抗P24 2. 细胞免疫：CTL，细胞因子,（五）流行病学情况： 全球：至2006年10月31日 感染人数 3950万 死亡2500多万 2006年：新曾感染者430万，死亡290万 2. 中国： 报告病例183733，死亡12464 暗娼感染率1%（安全套使用率38.7%） 男性同性恋感染率在1%-4% 孕妇和婚检感染率1%,艾滋病病人与卡波氏肉瘤,上腭,下腭,卡波济氏肉瘤，皮肤,CRYPTOSPORIDIOSIS,Pneumocystis carinii pneumonia,Pneumocystis: GMS stain,Toxo acute myocarditis,Candida stomatitis,Candida esophagitis,Cryptococcosis,HERPES,HERPES,Herpes inclusions (pneumonia),Kaposis sarcoma in AIDS,三、微生物学检查 （一）检测抗体： 1. 初筛实验：常用ELISA、IFA、RIA等 2. 确证试验：多用免疫印迹法（WB）、RIP （二）检测病毒及其组分： 1. 方法：包括分离培养病毒、病毒抗原、反转录 酶（RT）活性和病毒核酸测定 2. 用途：主要用于观察疗效,动态观察！,四、防治原则 取缔吸毒和暗娼；加强对血液制品的检测； 防止医源性感染；安全性生活等。 1、疫苗研究 研制的疫苗主要为包膜蛋白疫苗、核心多肽 疫苗、重组病毒载体疫苗等，我国已进入人 体试验，最大问题是gP120高度易变性。 2、抗病毒治疗: 进展快，有27种药物，称HAART疗法 思考题：HIV致病的可能机制包括哪些？,附录： 艾 滋 病 治 疗,抗病毒疗法 抗机会性感染和继发性肿瘤治疗 全身疗法 心理治疗 支持疗法 营养疗法 对症疗法,抗艾滋病病毒药物的研制 以核苷类逆转录酶抑制剂为主,始起于1986年 AZT 3TC，d4T， 临床考核 1994年 第一个非核苷类反转录酶制剂 Nevirapine 临床考核 1995年 第一个蛋白酶抑制剂 Saquinavir 临床考核,核苷类反转录酶抑制剂 （Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors,NRTI）,阿巴卡韦 Abacavir (Ziagen, ABC) 赛进 去羟肌苷 Dedanosine (ddI, Videx) 惠妥滋 拉米夫定 Lamivudine (3TC, Epivir) 益平维 司他夫定 Stavudine (d4T, Zerit) 赛瑞特 扎西他滨 Zalcitabine (ddC, Hivid) 齐多夫定 Zidovudine (ZDV; AZT, retrovir, azidothymidine) 立妥威 康卞韦 AZT 和3TC, Combivir 双汰芝 曲利志韦 ZDV+AZT+3TC，Trizivir 三协维,注：多数情况肠胃道反应（如恶心、腹泻）、周围神经炎、但ddI 前列腺炎（4周）,非核苷类逆反录酶抑制剂 （Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors,NNRTI）,地拉韦定 Delavirdine (Rescriptor) 依非韦伦 Efavirenz (Sustiva, STOCRIN) 施多宁 奈韦拉平 Nevirapine (Viramune) 维乐命,注：严重皮肤反应，以及肝坏死（NVP）与中枢神经系统症状，如 头晕、嗜睡、失眠、怪梦（EFV）,蛋白酶抑制剂 （Protease Inhibitors, PIs）,阿匹那韦 Amprenavir (Agenerase) 茚地那韦 Indinavir (Crixivan) 佳息患 奈费那韦 Nelfinavir (Viracept) 利托那韦 Retonavir (Norvir) 沙奎那韦 Saquinavir (Invirase O-hard, Fortavase-soft) 洛匹那韦/利托那韦 Lopinavir/ritonavir 克力芝 (Kaletra),注：糖尿病、周围神经炎（尤其IDV）、肠胃道症状、脂肪代谢不良等,高效抗反转录酶病毒疗法 1 ( Highly Active Anti-Retroviral Therapy ),病因疗法 联合疗法 疗法提出的前提 定量测定HIV在机体内复制,不同临床阶段的VL,急性感染 5 106 /ml 无症状感染 8 104/ ml 早期发病 35 104/ ml 艾滋病 2.5 106/ ml,急性HIV感染后病毒载量 级别与预后关系,级别 拷贝数/ml 进展速度 5年后AIDS% 高 105 迅速 60 中 104-105 中等 25-50 低 104 缓慢 8,高效抗反转录酶病毒疗法 2 ( Highly Active Anti-Retroviral Therapy ),病因疗法 联合疗法 疗法提出的前提 定量测定HIV在机体内复制 17种药物制剂 经过10年临床实践,联合疗法 1,初次使用 2个NRTIs + 1个PI 2个NRTIs + 1个NNRTI,联合疗法 2,辅助方法,2个NRTI 1个PI,2个NRTI 1个NNRTI,2个新NRTI 2个NNRTI,2个新NRTI 2个新PI 或 1或2个新NRTI，NNRTI 1个或2个PI,辅救HAART (6个或以上药物),2个新NRTI 1个NNRTI,2个新NRTI 1或2个PI,HAART的治疗效果,有效率 70% VL 服药1-2周后，1-2个月后降低2-3个 log，4-6个月检