治疗充血性心力衰竭的药物.ppt

第十章 抗心力衰竭药,充血性心力衰竭 （chronic or congestive heart failure，CHF）,一、概述 适当静脉回流下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时它又是一种超负荷心脏病, 心肌收缩/舒张功能下降，最终致体/肺循环淤血，称为CHF。各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。,二、CHF的病理生理机制及药物作用环节,三、CHF药物治疗的演变,心脏模式（洋地黄，20世纪20年代） 心肾模式（洋地黄+利尿药，4060年代） 心循环模式（强心+利尿+扩血管药，7080年代） 神经内分泌综合调控模式 （受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代） 现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量,四、药物分类,正性肌力药,强心苷类 地高辛等,非苷类,儿茶酚胺类 多巴酚丁胺等,PDE抑制药 米力农 等,RAAS抑制药,ACEI 卡托普利 等,AT1-R阻断药 氯沙坦 等,利尿药,- R阻断药,扩血管药,钙增敏剂 匹莫苯,醛固酮拮抗药 螺内酯,噻嗪类 呋塞米,美托洛尔 卡维地洛 等,硝普钠 肼屈嗪 氨氯地平 等,第二节 抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物,一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI） 【治疗CHF的作用机制】 抑制AngI转化酶的活性：使AngII生成减少，缓激肽等增多。产生以下作用： 1. 抑制心肌和血管重构： 2. 抑制交感神经活性： 3. 改善血流动力学：,二、血管紧张素受体（AT1）阻断药 （氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等）,【治疗CHF的作用机制】 直接阻断Ang与AT1受体结合，不仅对ACE途径产生的Ang有拮抗作用，而且对非ACE途径如糜酶等产生的Ang也有拮抗作用，故能预防和逆转心血管的重构。因上市晚，临床资料尚不够全面。目前建议：对有咳嗽或血管神经性水肿而不能耐受ACEI的患者用该类药物替代。,三、醛固酮受体阻断药（螺内酯）,【治疗CHF的作用机制】 大量的醛固酮除保钠排钾外，尚有明显的促生长作用，可促进成纤维细胞的增殖，刺激蛋白质与胶原蛋白的合成，引起心血管重构。 临床研究证实：在常规治疗的基础上，加用螺内酯可明显降低CHF病死率，防止左室肥厚。 能有效拮抗RAAS激活所致的醛固酮水平，增强利尿效果并防止失钾。,第三节 利尿药（diuretics）,【治疗CHF的作用机制】 排Na+利尿，消除Na+、水潴留，减少体液量，减轻心脏前负荷，改善心脏泵血功能； 排Na+ 血管平滑肌对升压物质的敏感血管收缩心脏后负荷； 轻度CHF：单用噻嗪类；中度CHF：口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用；对严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者，宜静注furosemide。,【注意事项】,大剂量利尿药可减少有效循环血量心排血量；电解质平衡紊乱，尤其排钾利尿药易致低血钾（诱发心律失常的常见原因），故应注意补充钾盐或合用留钾利尿药。长期大量应用噻嗪类利尿药还可导致糖代谢紊乱、高脂血症。因此目前推荐用小剂量利尿药，同时合用小剂量地高辛、ACEI及受体阻断药。,第四节 受体阻断药,【治疗CHF的作用机制】 拮抗CHF时过高的交感神经活性 （HR、心肌收缩力、肾素分泌、RAS）； 上调受体，增加心肌细胞对儿茶酚胺的敏感性； 抗心律失常； 抗心肌缺血； 改善心肌重构。,【临床应用】 以NYHA-级患者为对象，基础病因为扩张型心肌病者尤为合适，可阻止临床症状恶化、改善心功能、降低猝死及心律失常的发生率。卡维地洛（carvedilol)兼有阻断受体、抗生长及抗氧自由基等作用。 可选用的受体药物：拉贝洛尔（labetalol）、比索洛尔（bisoprolol）。,第五节 强心苷类 （cardiac glycosides）,来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。临床常用的有地高辛(digoxin)、洋地黄毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanide)。,甾核 （Steroid）,不饱和内酯环 (lactone ring),三分子洋地黄毒糖 tri-digitoxose (苷元的作用强度和时间）,地高辛的化学结构,苷元 （Aglycone） (正性肌力),（C3 、C14) OH；C17具构型。否则苷元失去强心 作用。,【体内过程】,1.吸收 2.分布 3.生物转化 4.排泄,强心苷与血浆蛋白结合的程度不同。地高辛对心肌有高度亲和性，分布于左心室和传导系统的浓度较高。此药易通过胎盘，胎儿的血药浓度几乎与母体相等。强心苷也可分布到乳汁中。,各种强心苷从胃肠道吸收的程度有显著的差异。毒毛花苷K由肠道吸收甚少，故不宜口服。地高辛的生物利用度个体差异大，因此，临床用药必须注意，必要时应检测血药浓度以免发生中毒。,【药理作用及作用机制】 对心脏的作用 加强心肌收缩力性 减慢心率作用 心肌电生理特性的影响 对ECG的影响 对神经及内分泌系统的影响 对血管及肾脏的作用, 正性肌力作用,1.对心脏的作用,影响心肌耗氧量的因素： 衰竭心脏 用强心苷后 收缩力 心率 心室壁张力 总耗氧量 , 负性频率作用（Negative chronotropic action）： 特点：只减慢CHF心脏窦性频率,CHF：心排血量 窦弓反射交感神经活性 心率心排血量 治疗量：心排血量窦弓感受器交感神经 活性 迷走神经活性心率 增加心肌对迷走神经的敏感性,对心肌电生理特性的影响 机制：抑制Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大 舒张电位自律性；除极速率 ERP（地高辛中毒时室性心动过速或室颤的机制）,地高辛对心肌电生理的作用,对心电图的影响,治疗量： 最早T波压低，甚至倒置；S-T段呈鱼钩状，与AP2相缩短有关 P-R间期延长，说明房室传导 Q-T间期缩短，反映浦肯野纤维和心室APD缩短 P-P间期延长，说明心率减慢,可作为临床判断患者是否使用强心苷的一个指标,2.对神经及内分泌系统的影响,治疗量：反射性兴奋迷走神经，抑制交感活性，改善预后。 中毒量：兴奋交感神经，导致心律失常发生。,血管作用：外周阻力下降，局部血流量增加。 肾脏作用：利尿。,3.对血管及肾脏的作用,一、强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异： 1.伴有房颤及心室率快：疗效最好； 2.继发于高血压、瓣膜病、先心病：疗效良好； 3.继发于甲亢、严重贫血、vitB1缺乏：疗效较差； 4.继发于肺源性心脏病、心肌炎风湿活动期：疗效差； 5.伴有机械性阻塞：（缩窄性心包炎、高度二尖瓣 狭窄、心包积液）几乎无效。,【临床应用】,二、治疗心律失常 1.心房纤颤：350-600次/分（f波） 强心苷迷走兴奋房室传导使得较多的心房冲动消失在心室结心室率增加心排血量（目的）； 2.心房扑动：240-430次/分（f波） 强心苷心房ERP扑动变颤动心室率； 3.阵发性室上性心动过速：（现已少用),房扑,【不良反应】,胃肠道反应（早期）注意与CHF未控制症状相区别 神经系统及色视障碍：眩晕、头痛、疲倦、失眠 ；色视障碍（黄视、绿视、 复视等）(特殊反应) 心脏毒性：各种心律失常（严重反应）危险！ 快速型：室早、室速、室颤。（高度 抑制Na+-K+-ATP酶，细胞内失K+；后除极） 缓慢型：窦性心动过缓(60bpm)（窦房结自律性降低 ）、房室传导阻滞。,【给药方法】,全效量,速给法：24小时内给足全效量,缓给法：23天给足全效量,每日维持量法：对病情不急者，每日给维持 量，经45个半衰期达稳态 血药浓度而发挥疗效，可