心脏能量代谢特点及治疗.ppt

心脏能量代谢及治疗,解放军总医院心血管内科 韩宝石,内容提纲,能量代谢概述 心脏能量代谢及调节 1,6二磷酸果糖（FDP）的机制及应用 磷酸肌酸的机制及应用 左卡尼汀的机制及应用 曲美他嗪的机制及应用 雷诺嗪的机制及应用 其它,机体能量代谢概述,营养物质的吸收消化 carbohydrates glucose fats (triglycerides) fatty acids proteins amino acids 运输至肌肉，转化为ATP ATP为“最终供能物质” food + O2 ATP + CO2 + H2O + heat,机体能量来源,运输：葡萄糖为主要形式 储存 存储形式：糖原 存储部位：肝脏和肌肉 ATP转化效率：与脂肪和蛋白质相比最快 储备可以耗竭,碳水化合物,机体能量来源,运输：以脂肪酸形式 存储：脂肪组织、肌肉 ATP转化效率：慢于葡萄糖 供能特点 静息状态下供能（ the ATP） 剧烈活动时较少参与供能 存储通常不会耗竭,脂肪 (甘油三酯),机体能量来源,运输：以氨基酸的形式 主要参与机体的构成和修复 供能特点：仅占ATP来源的515%,蛋白质,脂肪-重要能量底物,不同生化物质的能量效率,人体可供能物质的含量,以70kg成人为例,内容提纲,能量代谢概述 心脏能量代谢及调节 1,6二磷酸果糖（FDP）的机制及应用 磷酸肌酸的机制及应用 左卡尼汀的机制及应用 曲美他嗪的机制及应用 雷诺嗪的机制及应用 其它,心脏耗氧最多的器官,心脏每天向全身输送68吨血液！ 心脏搏动：平均10万次/天 每搏输出量：60-80ml 心脏全天消耗约43kg ATP 每秒消耗1mmol ATP（0.507g） 能量储备：仅20mmol Pi（ATP 和PCr中的高能磷酸键） 90%的Pi由磷酸肌酸（PCr）提供 90%的Pi来自心肌细胞线粒体 线粒体占心肌细胞体积的30% 剧烈运动时，心脏动用90%的氧化能力,正常心肌细胞肌丝结构,粗肌丝： 肌凝蛋白（收缩蛋白） 细肌丝： 肌动蛋白（收缩蛋白） 原肌球蛋白 肌钙蛋白(调节蛋白)： TnC:与钙离子结合，调 节收缩过程 TnI: 抑制肌动肌凝蛋白 TnT: 链接作用,粗肌丝示意图,细肌丝示意图,心肌收缩机制动态图示,粗肌丝,细肌丝,Ca2+与TnC结合后TnI的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变，开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩 Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张,心脏供氧的调节,心肌提高从单位血液中摄取氧的潜力较小 因为冠脉血流经心脏后， 65%70%的氧已被心肌摄取 心肌供氧调节主要通过冠脉血管舒张，即增加冠脉血流量的途径 心肌代谢产物引起：腺苷、H+、CO2、乳酸、缓激肽、前列腺素E等 非低氧的直接作用 神经和激素调节作用：短暂、弱 慢性供血不足时，由增加能量供给改为增加能量利用,心脏的供能方式,葡萄糖Glu 游离脂肪酸FFA 乳酸 lactate 丙酮酸 pyruvate 酮体 ketone bodies,在正常情况下心肌供氧以有氧氧化为主,正常心肌ATP的来源,葡萄糖氧化多产生15%能量,心力衰竭时心肌缺血缺氧 的主要原因,冠状动脉狭窄导致心肌供血不足 心肌肥厚导致氧及其它代谢底物的弥散距离增大 心肌细胞线粒体密度相对减少 室壁张力增大，心肌耗氧增加 心肌微血管功能障碍,心肌缺血时能量代偿机制,Ronald M. Witteles, MD, Michael B. Fowler, MB, FACC，Insulin-Resistant Cardiomyopathy，JACC，2010,心力衰竭患者心脏能量代偿机制受损,FTHA Ki 11 20 (ml/min/100g) FTHA MUR 6 19 (mol/min/100g) FDG MUR 24 12 (mol/min/100g) Serum FFA 0.56 1.01 (mol/ml),扩张性心肌病 心力衰竭,Taylor M J.Nuclear Medicine 42(1) Jan 2001 55-62,果糖,脂肪,Cellular distribution of CoA in the heart. Kobayashi A, Fujisawa S. J Mol Cell Cardiol. 1994;26:499-508.,*,心肌缺血时能量代偿受损 导致脂肪酸代谢不全,Sauer 2008,Impact of short- and medium-chain acyl-CoAs (each 250,500, and 1000umol/L, in Tris -HCI, adjusted to pH 7.4) on PDHc activity. All investigated acyl-CoAs inhibited PDHc activity. The inhibitory effect was critically dependent on chain length and number of carboxylic groups. Short-chain monocarboxylic acyl-CoAs revealed the strongest inhibitory effect on PDHc activity. Medium chain and dicaraboxylic acyl-CoAs were less effective inhibitors. Activities are given as percent of control. All data expressed as means S.D., experiments were performed intriplicates.,0.5 m mol/L 0.2 5m mol/L,脂肪酸代谢中间产物抑制葡萄糖代谢,能量代谢异常致收缩功能受损,干预措施： 缩小氧气供给和氧气消耗之间的差距,增加氧气供给:,降低氧气需求:,硝酸盐，抗凝、抗血小板药,受体阻滞剂，钙离子拮抗剂， ACEI/ARB,脂肪分解抑制剂 烟酸及其衍生物 胰岛素 促进葡萄糖利用及有氧代谢 1、6-二磷酸果糖 二氯乙酸（DCA） 增加能量代谢底物 磷酸肌酸钠,干预措施： 代谢调节药物增加氧使用效率,肉毒碱脂酰转移酶（CPT）-抑制剂 L肉毒碱 哌克西林 乙莫克舍 脂肪酸氧化抑制剂 曲美他嗪 雷洛嗪,心脏能量代谢调节药物,内容提纲,能量代谢概述 心脏能量代谢及调节 1,6二磷酸果糖（FDP）的机制及应用 磷酸肌酸的机制及应用 左卡尼汀的机制及应用 曲美他嗪的机制及应用 雷诺嗪的机制及应用 其它,1,6二磷酸果糖（FDP）,糖代谢的中间产物 糖代谢的重要催化剂 通过酶变构效应，直接激活细胞膜上的6-磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶 促进糖酵解、糖利用 促进ATP生成 提高功能效率 进入病损细胞内部，绕过耗能的磷酸化步骤，直接进入糖酵解过程，免去体内产生FDP时消耗ATP 减少心肌细胞的能源消耗，有益于细胞在损伤状态下的细胞能量代谢和葡萄糖的利用,1,6二磷酸果糖：药理作用,抑制氧自由基及组织胺等有害物质释放 减轻自由基对组织的直接损害 增加红细胞内2,3二磷酸甘油(DPG)含量 提高红细胞携氧能力，改善缺血缺氧时的微循环 有利于红细胞向周围组织释放氧 抗心律失常作用 使心肌细胞释放ATP增加(ATP具有短暂而强力的迷走神经兴奋作用)，并迅速分解腺苷酸，二者均有终止室上性心动过速作用 稳定细胞膜，改善心肌传导作用 改善心肌代谢 增强心肌收缩，改善心功能,低磷酸血症 输血 体外循环 胃肠外营养 慢性疾病 慢性酒精中毒 长期营养不良 慢性呼衰：碳酸增加、磷酸减少,1,6二磷酸果糖：适应症及禁忌症,适应症,遗传性果糖不耐受症 高磷酸血症 肾衰 CCr50ml/min时严密监测磷酸盐,禁忌症,FDP 5g 每天2次，连续7-10天 溶于5%葡萄糖或灭菌注射用水100ml 滴速：10ml/min，至少4ml/min 注意事项 10%输液引起局部剧痛 患者可出现脸红、心悸,1,6二磷酸果糖：用法及注意事项,内容提纲,能量代谢概述 心脏能量代谢及调节 1,6二磷酸果糖（FDP）的机制及应用 磷酸肌酸的机制及应用 左卡尼汀的机制及应用 曲美他嗪的机制及应用 雷诺嗪的机制及应用 其它,磷酸肌酸（PCr）：一种内源性物质,PCr是哺乳动物体内主要的高能磷酸化合物，存在于心肌及骨骼肌中 PCr 12000卡/mol ATP 7300卡/mol ADP 3800 卡/mol PCr是心脏内可被迅速动用的能源储备 在心肌细胞内ATP浓度是靠PCr的消耗来维持 当心肌缺血时，早期少量ATP减少发生在大量PCr减少之前，即先消耗PCr来维持ATP浓度,磷酸肌酸钠：分子结构,高能N - P键，水解释放12,000卡/mol的能量,羧基以负离子形式存在,氨基以正离子形式存在,化学名：N-亚氨基（膦氨基）甲基- N-甲基甘氨酸二钠盐四水合物,携带NP高能磷酸键，能直接生成ATP （PCr+ADP=Cr+ATP）,在线粒体膜发生磷酸肌酸穿梭； 在细胞膜为钠/钾/钙离子通道提供能量； 在肌浆网为Ca2+通道提供能量； 在肌原纤维为肌动蛋白肌球蛋白丝的滑动提供能量，具有保护纤维抵抗心肌缺血性损伤的作用。,磷酸肌酸：快速释放和利用,磷酸肌酸：直接供能,磷酸肌酸钠,主要机制：Lohmann反应,Lohmann反应： 通过Lohmann反应直接转化成ATP,* PRPP：5磷酸核糖焦磷酸,磷酸肌酸：维持细胞内高能磷酸盐水平,抑制腺苷酸分解： 10mM的磷酸肌酸可抑制5-核苷酸酶的活性,促进腺苷酸合成： 可对抗ADP对PRPP合成酶的抑制作用,通过3个途径完成：,促进腺苷酸合成,在ADP（0.2mM）存在时PCr增加PRPP合成酶活性,10mM的PCr可抑制5- 核苷酸酶活性（依赖于PH）,抑制腺苷酸分解,磷酸肌酸钠分子与膜磷脂之间存在电荷反应。在这一反应中,PCr表现得象有阳性和阴性双重极性的两性离子, 分别和膜磷脂上相反的电荷起作用。 磷酸肌酸钠分子通过电荷反应粘附于膜磷脂 减少磷脂的流动性而稳定细胞膜 稳定了膜电位，减少了细胞内酶的漏出及心律失常的发生,一、稳定膜电位,磷酸肌酸：膜保护作用,磷脂酶,溶血磷脂,PCr通过支持Ca2+泵的功能和抑制无氧酵解，能够减少Ca2+及H+在胞浆内的分布，从而可以抑制膜磷脂降解成溶血磷脂而维持膜的完整性,（-）,心肌缺血缺氧,Ca2+积蓄,无氧酵解供能,氧供应不足,H+增加,膜磷脂酶,（-）,（+）,（+）,膜磷脂降解,二、抑制膜磷脂的降解,磷酸肌酸：膜保护作用,磷酸肌酸,通过两性离子作用粘附于膜磷脂，稳定了细胞膜，减少过氧化损害。 通过抑制5-核苷酸酶,抑制腺苷酸的不可逆降解,从而减少了氧自由基生成。,磷酸肌酸：抵抗膜磷脂过氧化损害,磷酸肌酸钠 具有三重作用机制的心肌细胞保护剂,直接供能,保护细胞膜,缓解细胞能量代谢障碍,保持心肌细胞结构完整,保护心肌细胞,抑制自由基生成,减少细胞过氧化损伤,PCr与FDP比较,磷酸肌酸钠：用法用量,用法： 以静滴为主，紧急时静注。 静滴：每1g PCr可溶于50-100ml注射用水（或生理盐水、5%GS），静滴速度依病情而定，严重者可缓滴数小时，一般病例可以30-60min滴完。 静推：每1g PCr可溶于6ml溶剂，每克推注时间要超过2分钟。 无配伍禁忌 用量： 重症抢救：5g/次，12次/d，一天总量不超过10g，连用1-3d；病情缓解后每天2g，连用7-10d 普通心血管疾病：2g/d，连用7-10d,内容提纲,能量代谢概述 心脏能量代谢及调节 1,6二磷酸果糖（FDP）的机制及应用 磷酸肌酸的机制及应用 左卡尼汀的机制及应用 曲美他嗪的机制及应用 雷诺嗪的机制及应用 其它,又称左旋肉毒碱 脂肪酸代谢的必需辅助因子 氨基酸结构 小分子物质： 162道尔顿 血浆清除半衰期：1小时,左卡尼汀：成份和结构,左卡尼汀：药代动力学,左卡尼汀：体内的分布,脂酰卡尼汀,乙酰卡尼汀,乙酰辅酶A,左卡尼汀,脂酰辅酶A,脂酰卡尼汀,乙酰卡尼汀,线粒体内膜,线粒体外膜,细胞液,CT：肉碱-直线肉碱转移酶 CAT：肉碱乙酰转移酶,CPT, carnitine polmitoyl transferase; CRAT, Acetyl-carnitine transferase; CACT, carnitine-acylcarnitine translocase; TCA, tricarboxylic acid,游离左卡尼汀缺乏 酯酰左卡尼汀过量 总左卡尼汀缺乏,心衰时左卡尼汀利用率下降,Kobayashi A, Fujisawa S. J Mol Cell Cardiol. 1994;26:499-508.,Control,30 mg/kg carnitine,100 mg/kg carnitine,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,左卡尼汀:增加游离辅酶A,*P0.01 vs nontreated group. (n=8). Effect of L-carnitine on the cellular distribution of CoA esters in the ischemic heart.,Effect of L-carnitine on glucose oxidation rates in control and diabetic rat heart hearts before and after ischaemia. Values are the means of 7 untreated control, 8 L-carnitine treated control, 8 untreated diabetic and 8 L-carnitine treated diabetic rat hearts. Glucose oxidation rates were determined as described in Methods. *P 0.05 v L-carnitine treated hearts.,Broderick 1995,有氧氧化,缺血再灌注,左卡尼汀：缺血再灌注损伤时增加葡萄糖氧化的作用,Lupaschuk 1994,* Significantly different from those in hearts perfused in the absence of fat,Data are the mean S.E.M. of a number of hearts indicated in brackets. Carnitine-loaded hearts were pre-perfused in the working mode for 1 hour with 10 mM carnitine. Glycolysis and glucose oxidation was measured by perfusing hearts with 11 mM (2-3H/U-14C) glucose and 1.2 mM palmitate. Glycolytic rates were determined by measuring CO2 production.,左卡尼汀：改善心肌缺血期间糖代谢,糖 脂肪 蛋白质 （某些氨基酸） FDP、曲美他嗪 通过影响糖酵解通道间接产生ATP供能30分钟后，需氧 PCr+ADP Cr+ATP PCr通过进入细胞释放高能磷酸键合成ATP直接供能即刻起效，不须氧,CPK,FDP,左卡尼汀与PCr的差异：,CO2+H2O+ATP,三羧酸循环,氧化磷酸化,左卡尼汀,曲美他嗪,PCr可穿透细胞膜，进行无氧供能,左卡尼汀与曲美他嗪比较： 清除游离脂肪酸、恢复糖代谢,左卡尼汀：用法和用量,配合基础治疗！ 心力衰竭患者： 低血压、EF%降低的患者，左卡尼汀2g/8h，（5-7天） 急性心梗：左卡尼汀2g/ 8h，（3-5天） 心肌炎：左卡尼汀2g/12h，可以同时使用果糖、磷酸肌酸钠等，（10-14天） 同样适用于化疗期间出现的心肌毒性、心肌收缩力降低等并发症,内容提纲,能量代谢概述 心脏能量代谢及调节 1,6二磷酸果糖（FDP）的机制及应用 磷酸肌酸的机制及应用 左卡尼汀的机制及应用 曲美他嗪的机制及应用 雷诺嗪的机制及应用 其它,曲美他嗪 (Trimetazine),新型的3-KAT(3-酮烷酰辅酶A硫解酶)抑制剂 通过抑制线粒体3-KAT,可抑制脂肪酸氧化，刺激葡萄糖的有氧氧化，提高心肌细胞的能量产生 可明显改善缺血性心脏病的心肌存活情况 能增加心肌能量代谢，改善LVEF和NYHA功能分级 已被ESC/ACC/AHA指南收录为指南推荐的第一个代谢药物,曲美他嗪：作用机制,部分抑制耗氧多的FFA氧化, 促进葡萄糖氧化 利用有限的氧产生更多ATP, 增加心脏收缩功能 减少缺血再灌注时细胞内离子改变 减少酸中毒，减少钙离子过载 增加细胞膜磷脂的合成,Ref:El Banani, Bernard M, Baetz D, et al. Cardiovasc Res. 2000;47:637-639.,优化线粒体能量代谢 保护心肌细胞,曲美他嗪临床相关研究,The Cochrane Collaboration, 2006,万爽力更佳,减少硝酸甘油用量,减少心绞痛发作,延长至ST段压低1mm的时间,曲美他嗪降低稳定心绞痛患者的死亡风险,S Iyengar et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2009;9:293-7.,曲美他嗪 （n=48）,Gao DF et al: Heart 2011;97:278-286,曲美他嗪对心力衰竭临床的影响,曲美他嗪对心力衰竭临床的影响,Gao DF et al: Heart 2011;97:278-286,内容提纲,能量代谢概述 心脏能量代谢及调节 1,6二磷酸果糖（FDP）的机制及应用 磷酸肌酸的机制及应用 左卡尼汀的机制及应用 曲美他嗪的机制及应用 雷诺嗪的机制及应用 其它,雷诺嗪（Ranolazine）,雷诺嗪抗心肌缺血的机理还不甚明了 曾认为是与曲美他嗪相似的哌嗪类药物，可能通过与曲美他嗪相同的机制，抑制脂肪酸的氧化，促进糖氧化。 由于其抑制脂肪酸氧化的作用仅仅在心肌缺血游离脂肪酸浓度升高时被观察到，因此被称为“不完全的脂肪酸氧化抑制剂” 目前认为其主要机制是抑制晚期Na电流,雷诺嗪：作用机制,雷诺嗪：抗心绞痛研究 （ERICA Study）,Ranolazine extended-release 500 mg bid (1 week) then 1000 mg bid n = 281,Placebo n = 284,History of CAD* Stable angina (3 angina episodes/week) Amlodipine 10 mg/day N = 565,7 weeks,Primary efficacy variable: Angina frequency (weekly average),Randomized Double-blind,Evaluation of Ranolazine In Chronic Angina,*60% stenosis, previous MI, and/or stress-induced perfusion defect,Stone PH et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:566-75.,雷诺嗪：减少心绞痛和硝酸酯类用量,Stone PH et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48:566-75.,UA/NSTEMI (Moderate-High Risk),Ranolazine IV to PO,Placebo Matched IV/PO,RANDOMIZE (1:1) Double-blind,Holter,Long-term Follow-up (Median 348 Days),Standard Therapy,N = 6560,Morrow DA et al. JAMA 2007; 297: 1775-83,雷诺嗪： 改善UA/NSTEMI患者预后的研究,Primary Endpoint,Results,CV Death, MI, or Recurrent Ischemia (%),0,10,20,30,0,180,360,540,Days from Randomization,*KM cumulative incidence (%) at 12 months,Morrow DA et al. JAMA 2007; 297: 1775-83,Components of Recurrent Ischemia,Results,FAVORS RANOLAZINE,FAVORS PLACEBO,Cardiovascular Death MI Recurrent Ischemia with ECG hospitalization w/ UA revascularization worsening