抗结核药物的研究进展.ppt

抗结核药物的研究进展（一）,概 述,抗结核药物的出现,结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。 20世纪40年代，第一个真正有效的抗结核药物 链霉素。,联合用药时代,对氨水杨酸（PAS）使用后证明，联合用药治疗效果优于单一用药。防止结核分支杆菌产生耐药性 发明异烟肼（INH）后，产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM+INH+PAS，疗程18个月2年。,短程抗结核治疗,70年代随着利福平（RFP）在临床上的应用以及对吡嗪酰胺（PZA）的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就。,各 论,一、异烟肼（isoniazid，INH、rimifon） 二、链霉素（steptomycin） 三、利福平（rifampin） 四、乙胺丁醇（ethambutol） 五、吡嗪酰胺（pyrazinamide） 六、对氨水杨酸（PAS）,传统抗结核药物,一线用药： 异烟肼，利福平，乙胺丁醇，吡嗪酰胺，链霉素等 二线用药： 对氨水杨酸，丙硫异烟胺，卡那霉素等,异烟肼,异烟肼（isoniazid，INH） 疗效高，毒性小 单用易产生耐药性 与其他药物无交叉耐药性 穿透力强 抗菌机制：抑制分枝菌酸的合成，使细菌失去耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。仅对分枝菌有效。,不良反应： 周围神经系统炎，Vitamin B6预防 中枢神经毒性 肝毒性：35岁以上及快代谢型患者（49.3）多见，可以有暂时性转氨酶升高。,链霉素,链霉素（streptomycin） 抗菌作用强大，对静止期细菌亦有强大作用 毒性大 易产生耐药性 广谱抗菌 不能用于口服（1%) 氨基甙类中抗结核作用最好的 抗菌机制：阻碍细菌蛋白质合成。,不良反应： 耳毒性：前庭功能损害，耳蜗神经损害 肾毒性：损害近曲小管上皮细胞 神经肌肉阻断作用：少见 过敏,利福平,利福平（rifampicin）甲哌力复霉素（rifampin） 人工合成，高效低毒 抗结核作用与异烟肼同，略强于链霉素 易产生耐药性 与其他药物无交叉耐药性 砖红色粉末，使患者体液染色 延缓结核菌对其他药物耐药性 抗菌机制：特异性抑制细菌依赖于DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成 广谱抗菌，对结核杆菌、麻风杆菌、革兰阳性球菌、耐药金葡菌有较强抗菌作用,不良反应： 胃肠道刺激； 少见肝损伤，有基础肝病或与异烟肼合用时易发生 致畸作用 使用时激活肝微粒体酶，会降低某些药物的作用,乙胺丁醇,乙胺丁醇（ethambutol） 一线用药 抑菌药物/杀菌药物 对链霉素或异烟肼耐药的结核杆菌仍然对本药物有效 单用产生耐药性慢于其他药物 砖红色粉末，使患者体液染色 抗菌机制：与二价金属离子如Mg2+结合，干扰菌体RNA合成,不良反应： 视神经炎（服药2-6月），早日停药可消失 排泄缓慢，有蓄积中毒危险（肾功能不全）； 少见肝损伤,吡嗪酰胺,吡嗪酰胺（pyrazinamide） 经肝代谢 在酸性环境中抗菌性增强（细胞内） 易产生耐药性 无交叉耐药 不良反应（主要见于高剂量长期应用）： 少 肝毒性,对氨水杨酸,对氨水杨酸（para-aminosalicylic acid,PAS） 仅有抑菌作用 产生耐药性慢 延缓细菌对其他抗结核药物产生耐药性 不良反应（主要见于高剂量长期应用）： 胃肠道反应（饭后服用）,抗结核药物治疗原则,早期，联合，足量，全程 早期病灶对结核药物敏感，血供丰富 联合用药提高疗效，减低毒性，延缓耐药性 维持抗菌浓度，延缓耐药性 持续作用于不同时期结核菌,短程疗法,6-9月强化治疗 利福平异烟肼吡嗪酰胺（2HRZ/4HR） 利福平异烟肼吡嗪酰胺链霉素乙胺丁醇 （2SHRZ/4HRE) 营养不良、免疫功能低下者延长到12月 怀疑产生耐药的患者加用二线用药 复发而有合并症者18-24月方案,新型抗结核药物,一、利福霉素类 二、氟喹诺酮类（FQ） 三、吡嗪酰胺 四、氨基糖苷类 五、多肽类，结核放线菌素-N 六、氨硫脲衍生物 七、吩嗪类 八、内酰胺酶抗生素内酰胺酶抑制剂 九、新大环内酯类 十、硝基咪唑类 十一、吩噻嗪类 十二、复合制剂,THANK YOU ALL!,一、利福霉素类,在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。,1.利福布丁（rifabutin，R