《糖尿病基本用药》PPT课件.ppt

糖尿病基本用药 靳彤彤,胰岛素分泌缺陷 生物作用障碍,糖、蛋白质、脂肪、 水、电解质代谢紊乱,临床综合征,临床特点,慢性持续血糖升高,急性代谢紊乱,多系统损害等慢性并发症,糖尿病-概述,糖尿病的危害主要在于并发症,糖尿病视网膜病变,在适合工作年龄人群中导致失明的首要原因1,糖尿病肾病,终末期肾病的首要原因2,心血管疾病,中风,心血管死亡率和中风危险性增加2到4倍3,糖尿病神经病变,导致非创伤性下肢截肢手术的首要原因5,糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4,1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. 4Gray RP 26 (Suppl. 1):S78S79.,糖尿病分型（WHO,1999）,1型糖尿病 免疫介导 特发性 2型糖尿病 其他特殊类型糖尿病 妊娠糖尿病（GDM）,1细胞功能遗传性缺陷 2胰岛素作用遗传性缺陷 3胰腺外分泌疾病 4内分泌疾病 5药物和化学品所致糖尿病 6感染所致 7其他与糖尿病相关的遗传综合征,高血糖状态的简单描述,糖尿病前期：5.6、7.8 空腹血糖(FPG)：5.6 mmol/L 负荷后血糖(2hPG)：7.8 mmol/L 糖尿病：711= 18 空腹血糖(FPG)：7 mmol/L 负荷后血糖(2hPG)：11.1 mmol/L,不同血糖单位之间的换算：mmol/L 18 = mg/dl,糖尿病诊断标准,2型糖尿病,2型糖尿病2个基本环节 胰岛素抵抗和-细胞功能不全,Adapted from De Fronzo J. Diabetes 1998; 37:667687.,胰岛素抵抗, 肝糖原产生, 葡萄糖摄取,-细胞功能不全,胰岛素分泌受损,基因易感性，肥胖， 缺乏运动的生活方式,糖尿病的治疗,糖尿病药物治疗,促进胰岛素分泌的药物： 磺脲类药物、格列奈类药物、 GLP-1类似物 抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物 延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂 增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD） 胰岛素补充和替代,磺脲类降糖药物（SUs）的作用机制,与B细胞膜上的SU受体特异性结合，促进胰岛素分泌。 胰外效应：改善胰岛素敏感性 格列美脲格列吡嗪格列齐特格列本脲 通过降低血糖、减轻糖毒性改善胰岛细胞功能 小剂量可能有保护胰岛功能的作用？ 大剂量可能加速胰岛细胞功能衰竭？ UKPDS没有证明有胰岛细胞保护作用 对胰岛细胞功能的长期影响有待于循证医学证实,磺脲类药物（SU）,种类 常用剂量及范围 最大剂量 一代：甲磺丁脲、氯磺丙脲（已淘汰） 二代 格列苯脲(优降糖) 2.5mg5.0mg bid 15mg/d 格列齐特(达美康) 80mg bid 320mg/d 格列吡嗪(美吡达、迪沙片) 5mg tid 30mg/d 格列吡嗪控释片(瑞易宁) 5-10mg Qd 30mg/d 格列喹酮(糖适平) 30mg tid 180mg/d 三代 格列美脲(亚莫利) 1mg Qd 8mg/d 均为餐前30分钟口服,饮食治疗和体育锻炼不能使血糖获良好控制的2型糖尿病患者 肥胖的2型糖尿病患者，应用双胍类等药物治疗后血糖控制不满意或因胃肠道反应不能耐受 磺脲类继发性失效后可与基础胰岛素联合治疗不必停用磺脲类,磺脲类适应症,1型糖尿病 2型糖尿病合并严重感染，酮症酸中毒、高渗性昏迷等 2型糖尿病合并严重慢性并发症或伴肝肾功能不全时 哺乳期糖尿病患者,磺脲类禁忌症,治疗应从小剂量开始 第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用 用药频率：第二代一般qd-tid；三代格列美脲 qd 最大量 第二代除达美康外均为 6片/日 格列美脲不超过 8mg /日 肾功能较差者使用格列喹酮较安全 对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖 消渴丸的主要成分是格列苯脲,磺脲类使用原则,磺脲类不良反应,低血糖反应 恶心、呕吐、消化不良、肝功能损害 白细胞减少，粒细胞缺乏、溶血性贫血 皮疹和光敏性皮炎,糖尿病药物治疗,促进胰岛素分泌的药物： 磺脲类药物、格列奈类药物、 GLP-1类似物 抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物 延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂 增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD） 胰岛素补充和替代,非磺脲类INS促泌剂格列奈类,与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强 快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌,更好的模拟生理性胰岛素分泌, 有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用 不影响心脏缺血预适应 发生低血糖的机会较低 对功能受损的胰岛细胞可能起到保护作用,非磺脲类INS促泌剂格列奈类,瑞格列奈（诺和龙）：苯甲酸衍生物 与钾离子通道上分子量为36kDa亚基特异性结合，不像SU类，格列苯脲与140kD亚基结合 快速超效，h达最大血药浓度，半衰期h 单独用于型糖尿病，可使空腹及餐后血糖，HbA1c 与二甲双胍、拜糖平联用可取得良好降糖效果，明显优于单独应用 剂量：0.5mgmg，餐前服用，tid,非磺脲类INS促泌剂格列奈类,瑞格列奈（诺和龙）：苯甲酸衍生物 不良反应 低血糖 其它少见或偶见 视觉异常、胃肠道、肝酶升高、过敏反应,非磺脲类胰岛素分泌剂（格列奈类）,那格列奈：苯丙氨酸衍生物 作用方式基本同磺脲类，但与KATP通道结合、离解的速度皆快，刺激胰岛素分泌的作用快速而短暂 具快速降低餐后高血糖的作用 单独应用低血糖较少 起始剂量60-120mg，tid，餐前服用,糖尿病药物治疗,促进胰岛素分泌的药物： 磺脲类药物、格列奈类药物、 GLP-1类似物 抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物 延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂 增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD） 胰岛素补充和替代,22,胰高血糖素样肽-1（GLP-1）生理作用,促进饱感 降低食欲,细胞: 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏: 胰高糖素水平下降 减少肝糖输出,细胞: 减少餐后胰高糖素分泌,胃: 帮助调节胃排空,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,进食促进 GLP-1分泌,降低 细胞负荷,增加 细胞反应,胰高血糖素样肽-1 (GLP-1),在葡萄糖刺激下, 由肠道L细胞分泌的一种多肽,属肠促胰岛素激素 生物活性 促胰岛素释放，呈葡萄糖依赖性 促胰岛素生物合成，增加储备 抑制胰高糖素分泌，呈葡萄糖依赖性 抑制食欲，可降低体重 体外和动物实验能促进胰岛细胞增殖、再生,抑制其凋亡,糖尿病药物治疗,促进胰岛素分泌的药物： 磺脲类药物、格列奈类药物、 GLP-1类似物 抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物 延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂 增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD） 胰岛素补充和替代,双胍类适应症,超重或肥胖2型糖尿病的首选 与其他口服降糖药联合应用 肥胖尤其伴多囊卵巢综合征,双胍禁忌症,对此药呈过敏反应； 急性、慢性酸中毒 心、肝、肾、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向； 妊娠、哺乳、接受大手术的患者 用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍,双胍种类和用法,苯乙双胍（降糖灵）：目前已较少应用，应用不慎可引起乳酸酸中毒 二甲双胍：目前国内外主要应用的双胍类，引起乳酸酸中毒的机会较少，但仍应警惕 用法：每日500-2000mg，分2-3次口服，有胃肠反应者饭中或饭后服,双胍类不良反应,胃肠道反应，表现为厌食恶心呕吐等 过敏反应，表现为皮肤红斑荨麻疹 最严重的副作用是可能诱发乳酸酸中毒,糖尿病药物治疗,促进胰岛素分泌的药物： 磺脲类药物、格列奈类药物、 GLP-1类似物 抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物 延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂 增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD） 胰岛素补充和替代,作用机制,葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）,口服降糖药,葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）,常见药物 阿卡波糖（拜唐苹）50100mg,tid 伏格列波糖（倍欣） 0.20.4mg,tid 与第一口主食同时嚼服,阿卡波糖作用特点,主要作用部位在小肠绒毛刷状缘 抑制糖苷酶，延缓淀粉分解，主要降餐后血糖，削峰填谷 具有可逆性 不影响葡萄糖总体吸收 不影响能量供给和营养物质吸收 仅12经肠道吸收入血，由肠道降解或以原形从肠道排出，仅有轻度胃肠道不良反应，一般可以耐受 对肝肾影响小，轻、中度肝、肾损伤者无需调整剂量,阿卡波糖适应症（拜唐苹）,用于2型糖尿病的全过程并奏效 IGT：防止2型糖尿病，恢复正常糖耐量 早期、血糖升高较轻，细胞功能尚可，单独用药奏效 较后期，可与各类降糖药联合用药取得效果 用于1型糖尿病，配合胰岛素治疗,阿卡波糖禁忌或慎用,对阿卡波糖过敏者 18岁以下患者 妊娠及哺乳期妇女 慢性胃肠功能紊乱者（手术） 严重肝肾功能损害者,阿卡波糖不良反应,常见的副作用为胃肠反应，如腹胀、腹泻、腹鸣、排气增多等。从小剂量开始，可逐渐耐受。 单用本药不产生低血糖，但如与SU、胰岛素合用时仍可发生低血糖，且一旦发生，应直接应用葡萄糖处理，进食双糖或淀粉类食物无效,糖尿病药物治疗,促进胰岛素分泌的药物： 磺脲类药物、格列奈类药物、 GLP-1类似物 抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物 延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂 增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD） 胰岛素补充和替代,噻唑烷二酮类（TZD）作用机制,TZD作用于肌肉、脂肪组织的PPAR，增加影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素敏感的作用 促进外周组织胰岛素引起GLUT1 和GLUT4 介导的葡萄糖摄取 减少肝中糖异生作用,噻唑烷二酮类（TZD）适应症和禁忌症,适应症 主要用于2性糖尿病的治疗尤其存在明显胰岛素抵抗者 禁忌症 1型糖尿病、孕妇、儿童、酮症酸中毒 心功能3级以上 ALT正常上限2.5倍者,噻唑烷二酮类药物,罗格列酮(文迪雅) 每日mg或mg，大剂量较小剂量效果更明显。 次服或分次服，分次服效果稍优于次 吡格列酮 15mg片，每日15或30mg，日服一次即可 单独应用，剂量足够时，HbA1c平均下降约1.5%，血糖愈高者下降愈明显，罗格列酮有望较长期保持疗效,噻唑烷二酮类（TZD）不良反应,水肿、水潴留是常见的不良反应，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时 心功能不佳者个别发生充血性心力衰竭 常出现体重增加 与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有关。 体内脂肪含量再分布，增加的脂肪主要积聚在皮下。 肝功能损害,早期联合治疗的益处,联合应用作用方式不同的药物 发扬各自优点 作用互补，提高疗效 小剂量联合用药，而不是单一药物剂量递增 减轻各自不足之处 减少副作用，提高安全性 多数患者在一段时间后需要多种药物同时治疗血糖,胰岛素补充和替代,胰岛素,胰岛素的适应症,那些病人需要用胰岛素？ 1型糖尿病:全部使用胰岛素 妊娠期糖尿病:全部使用胰岛素 继发性糖尿病需要用胰岛素 难以分型的消瘦糖尿病病人 2型糖尿病的许多情况,胰岛素的适应症,糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷和乳酸性酸中毒伴高血糖； 合并重症感染、消耗性疾病、视网膜病变、肾病、神经病变、急性心梗 、 脑血管意外 因伴发病需外科治疗的围手术期 妊娠和分娩 2 型患者经饮食及口服降糖药治疗未获良好控制 初发的血糖较高的2型糖尿病患者,2型糖尿病）,胰岛素分类-按来源,动物胰腺提取胰岛素：猪胰岛素有1个氨基酸、牛胰岛素有3个氨基酸与人胰岛素不同 人胰岛素：采用基因工程合成，氨基酸的组成与人胰岛素完全相同,胰岛素按作用时间分类,超短效 速效胰岛素类似物：诺和锐、优泌乐（泵用或餐前注射） 短效 普通胰岛素（RI）、优泌林R 、诺和灵R（三餐前注射或泵用) 中效 锌或鱼精蛋白悬浊液， NPH、诺和灵N、优泌林N 夜间注射或早晚两次注射，模拟基础分泌 短中预混 70/30或30R（30%短效+70%中效），50/50或50R（50%短效+50%中效），诺和锐30特充（30%诺和锐+70%中效），优泌乐25 （25%优泌乐+75%中效）， 长效胰岛素 锌悬浊液: PZI 长效胰岛素类似物 : Detemir，Glagin,起效 峰值 持续 速效（超短效） 15 min 1 hr 4 hr 短效 0.5-1 hr 2-3 hr 3-6 hr 中效 2-4 hr 6-12 hr 10-16 hr 长效 4-8 hr Varies 18-20 hr 长效类似物来得时 2-4 hr No peak 20-24hr,常用胰岛素的药效动力学,Barnett AH, Owens DR. Lancet. 1997;349:97-51. White JR, et al. Postgrad Med. 1997;101:58-70. Kahn CR, Schechter Y. In: Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 1990:1463-1495.,选用适当的胰岛素，模拟生理的胰岛分泌模式,基础胰岛素 常用制剂 中效：NPH 长效：Ultralente、PZI 长效人胰岛素类似物 为较好的基础胰岛素替代制剂 模拟生理基础分泌的胰岛素应该 缓慢、平稳地被吸收，没有明显高峰,生物利用度稳定 半衰期长，作用含盖24小时 允许每天给药次,模拟生理的胰岛分泌模式，选用适当的胰岛素,餐时胰岛素 模拟正常第时相，同时还能够模拟第时相 普通胰岛素（RI、诺和灵R、优泌林R） 进餐前3060分钟ih 餐后血糖控制不足 易产生下次餐前低血糖 超短效胰岛素类似物（优泌乐、诺和锐） 进餐前1015分钟ih,诺和锐、常规人胰岛素作用时间对比 (模拟第一时相),0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,血浆胰岛素浓度,诺和锐、优泌乐,常规人胰岛素,时间（小时）,胰岛素皮下注射剂量调整的四个阶段,第一阶段初试量期 第二阶段调量期： 第三阶段定型维持期 第四阶段应急调整期,第一阶段初试量期 每个病人所需胰岛素的量因人而异，很难一步到位。 初始用量估计（方法很多） FPG 16.7mml/L, 0.65U/Kg体重。 注意肝肾等脏器功能,胰岛素剂量调整的四个阶段,根据血糖水平、运动量及进食量来调整胰岛素用量。 监测血糖、并做好记录，有助于调整胰岛素用量。 一般从第3天开始，根据前2天血糖水平调整胰岛素的用量.,第二阶段调量期,胰岛素剂量调整的四个阶段,调量的原则是 分段检测，分别调整 -测4次或7次血糖 -四段尿糖（肾糖阈正常） 加量宜小步快跑，不要一步到位 减量宜缓，不要操之过急,经过一段外源性胰岛素替代治疗后，胰岛细胞得以休息，高血糖毒性得以解除，胰岛素拮抗物质减少，于是胰岛功能得到改善，尿糖转阴,血糖达标 进一步缓慢减量，以最小量维持达标血糖, 此时胰岛功能大致处于稳定状态,也大致反映病人胰岛功能。,第三阶段定型维持期,胰岛素剂量调整的四个阶段,在胰岛素替代过程中，出现饮食、运动变化，以及出现合并症等应急状态总是难免，一旦发生，应临时给予剂量调整。当然调整多少，如何补充，应根据病情需要，依然以血糖、尿糖为依据。,第四阶段应急调整期,胰岛素剂量调整的四个阶段,常用皮下注射方案,常用方案介绍 一天四次 一天三次 一天二次 一天一次,Idealised meal-related insulin therapy,0,10,20,30,40,50,60,70,Insulin (mU/l),Adapted from Polonsky et al. 1988,Time of day,Dinner,Breakfast,Lunch,一天三次,一天四次皮下注射,优点与缺点,优点： 符合生理 可随着每餐的量弹性調整胰岛素的量 不易发生低血糖 缺点： 麻烦 依从性不佳,Idealised meal-related insulin therapy,0,10,20,30,40,50,60,70,Insulin (mU/l),Adapted from Polonsky et al. 1988,Time of day,Dinner,Breakfast,Lunch,一天三次,一天三次皮下注射,优点 符合生理 少打一次胰島