T细胞介导的免疫应答.ppt

第13章 T细胞介导的免疫应答,T cell-mediated Immune Response,免疫应答概述,一、概念,免疫应答：抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别，摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。,二、免疫应答类型,1.根据效应机理分为 体液免疫：B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应。 细胞免疫：特异性T细胞活化发挥免疫效应。 2.根据效应结果分为 生理性免疫应答：清除有害物。 病理性免疫应答：引起组织损伤或功能障碍。 3.根据来源分为 天然性免疫 适应性免疫,基本特征 特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。 记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的“记忆性”，发生再次免疫应答。 识别“自己”和“非己”：个体发育过程中产生。,特异性免疫应答,应答阶段 抗原识别阶段 指APC对抗原的摄取、加工、提呈； T、B细胞对特异性识别抗原 活化、增殖分化阶段 T、B淋巴细胞接受抗原刺激后活化增殖分化为效应T细胞或浆细胞，并分泌免疫效应分子 效应阶段 效应细胞（效应T）和效应分子（抗体）共同发挥效应，产生细胞免疫和体液免疫,特异性免疫应答,发生部位外周免疫器官,特异性免疫应答,T细胞免疫应答,抗原识别阶段 活化增殖分化阶段 效应阶段,第一节 T细胞对抗原的识别,（一） APC提呈抗原,1. 对抗原的摄取： 吞噬、吞饮及受体介导的内吞作用 2. 对抗原的加工、处理和提呈，以及APC细胞向淋巴结迁移: 外源性抗原:APC/ MHC-IICD4+T细胞 内源性抗原:APC或靶细胞/MHC-ICD8+T细胞,TD-Ag(外源性、内源性）进入外周免疫器官组织,T细胞与APC的非特异性结合,TCR搜索特异性Ag肽-MHC复合物,成功,失败,分离,特异性稳定结合 形成免疫突触,（二） T细胞与APC相互作用,扫描：T细胞与APC的非特异性结合 可逆过程，筛选特异性抗原肽：MHC的过程 锚定：特异性结合，免疫突触形成 结合后，细胞间粘附分子变构，亲和力增加 T细胞分化为效应细胞前，保持与APC的黏附,免疫突触（immunological synapse）：即在T细胞活化过程中, T细胞与APC之间形成的一个高度有序的超分子粘附复合物。,中心：TCR和抗原肽-MHC复合物 周围：细胞黏附分子对,免疫突触的作用增强MHC-TCR的亲和力和活化信号转导 提高细胞间作用的精确性,（三）TCR特异识别抗原肽-MHC分子复合物,TCR识别抗原的特点： 双识别特性 TCR：抗原肽 TCR：MHC MHC限制性：TCR在识别抗原的同时，还须识别与抗原肽结合的MHC分子的特性。（严格来说应为MHC依赖性） 起源：胸腺阳性选择 CD4+T细胞识别APC递呈的MHC II-肽复合物。 CD8+T细胞识别APC递呈的MHC I -肽复合物。 共受体：加强亲和力，可传递信号 CD4识别结合MHC类分子 CD8识别结合MHC类分子,不严格,共受体参与T细胞识别,粘附分子参与T细胞识别,第二节 T细胞活化、增殖和分化,包括接受信号刺激、信号转导、基因转录表达及细胞扩增等在内的连续的复杂过程。,活化 CD4+T细胞双信号 CD8+T细胞双信号+CD4+T辅助 增殖 IL-2/IL-2R克隆性增殖 分化 CD4+T细胞Th1和Th2 CD8+T细胞CTL,（一）T细胞活化的信号刺激,（1） T细胞活化的双信号刺激,只有第一信号不会引起未致敏T细胞活化 致敏T细胞效应阶段仅需第一信号,（2） T细胞活化中细胞的黏附分子及其辅助作用 1.黏附分子 T细胞 APC （1） LFA-1 ICAM-1,ICAM-2 CD2 LFA-3 ICAM-3 DC-SIGN(DC) 4-1BB(CD137) 4-1BBL （2） CD40L(活化) CD40(活化) 2.辅助作用 （1）维持抗原特异T细胞与APC的结合时间，有益于T细胞活化、增殖、分化成效应T细胞。 （2）传送活化信号给T细胞，进一步刺激T细胞克隆增殖。活化的APC表达B7分子增加。,（3）T细胞活化中IL-2的作用 1.作用：促进T细胞增殖，分化。 2.机制：T细胞（启动后进入G1期） 分泌IL-2，表达IL-2R 自分泌作用 细胞增殖周期继续进行，促进T细胞分化。 3.特点：CD8+T细胞的活化较CD4+T细胞需要更强的协同刺激信号，IL-2 对此起重要作用。,第三信号：增强信号,CD4+T细胞的活化（清晰）,第一信号：抗原特异性信号 TCRAg肽-MHC分子复合物 CD4MHC-类分子 通过CD3向胞内传递第一信号 第二信号：协同刺激信号 CD28 B7（CD80、CD86） CD2（LFA-2）CD58（LFA-3） LFA-1 ICAM-1 缺乏第二信号，T细胞无能（anergy）,CD4Th活化,第一信号 TCRAg肽-MHC分子复合物 CD8MHC-类分子 通过CD3向胞内传递第一信号 第二信号 CD28B7 CD2LFA-3 LFA-1ICAM-1 CD4+T细胞的辅助,CD8+T细胞的活化（相对不清晰）,直接激活机制： APC（如病毒感染的DC）通过MHC-I类途径提呈抗原，并表达B7，直接激活CD8+T细胞，无须Th细胞辅助。,CD8+T细胞的活化,间接激活机制：低表达共刺激分子的靶细胞，激活CD8+T细胞需要CD4+Th细胞的辅助。 活化CD4+T细胞分泌IL-2作用于CD8+T细胞 诱导APC表达或上调协同刺激分子,CD8+T细胞的活化,交叉呈递,如病毒抗原、肿瘤抗原、同种异体MHC抗原从宿主细胞表面脱落，以可溶性抗原形式被APC摄取，并在胞内分别与MHC-I类或MHC-II类分子复合物，表达于APC表面。CD4+T和CD8+T细胞识别同一APC所提呈的特异性抗原，此时，CD4+T被激活后可产生并分泌IL-2，辅助CD8+T活化、增殖和分化，或者，活化的CD4+T细胞表达CD40L，可促进APC细胞表达B7等共刺激分子，促进CD8+T完全活化，使之产生IL-2，引起自身增殖分化。,超抗原对T细胞的活化作用,T细胞活化后启动的下游信号通路及基因转录,信号跨膜传递胞内信号转导转录因子活化、转位基因转录激活新分子合成表达CK分泌进入细胞周期细胞亚群分化,（二）T细胞增殖,合成分泌各种细胞因子并表达细胞因子受体 IL-2与IL-2R结合，T细胞发生克隆性增殖,静止T细胞,活化T细胞,T细胞增殖、分化,自分泌激活和旁分泌激活,（三）T细胞分化,CD4阳性T细胞主要分化为Th0,CD8阳性T细胞主要分化为CTL,Th0,Th2,Th1,辅助细胞免疫,辅助体液免疫,IL-12,IL-4,Ag类型、浓度，APC类型，CK，CAM，激素均可影响Th分化,活化T细胞的转归,转变为记忆性T细胞(Tm) 长寿 活化迅速，产生快、强、有效的再次免疫 较低抗原浓度即可激活 对协同刺激分子依赖性低 发生凋亡，适时终止免疫应答,第三节 T细胞介导的特异性免疫效应,CD4+Th1：活化M，抗胞内菌感染，诱生炎症 CD4+Th2：辅助B细胞产生抗体 CD8+CTL:杀伤病毒感染细胞和肿瘤细胞,1. Th1细胞对巨噬细胞的作用 激活巨噬细胞：吞噬消灭病原体，作为APC放大Th1应答 Th1细胞产生IFN-等活化巨噬细胞； Th1细胞表达CD40L与M表面CD40结合，激活M。 诱生并募集M：诱发迟发型超敏反应 产生IL-3、GM-CSF促进骨髓造血干细胞分化为M； 产生TNF-，TNF-和MCP-1等募集M在感染灶部位，诱发迟发型超敏反应（DTH）。,（一）Th1细胞的生物学活性,IFN ,IFN R,CD40L,CD40,Th细胞,活化, CD40分子和TNF受体表达增加，TNF-分泌 协同IFN-增加巨噬细胞抗胞内微生物作用。 B7分子和MHC II分子的表达增加。,M,2. Th1细胞对T细胞的作用： 产生IL-2等细胞因子，促进Th1、Th 2、CTL、NK细胞等细胞的活化与增殖。 3. Th1细胞对中性粒细胞的作用： Th1细胞产生淋巴毒素和TNF-活化中性粒细胞，杀伤病原体。,CD4 Th1 通过释放CK、引起以单个核细胞(单核巨噬细胞、淋巴细胞)浸润为主的慢性炎症（迟发型超敏反应）,Th1分泌的细胞因子及其诱导炎症作用,(二)Th2细胞的生物学活性,辅助体液免疫应答：分泌IL-4、等细胞因子促进B细胞增殖分化和抗体产生,（三）CTL细胞的效应,CD8+CTL特异识别靶细胞表面的MHC-I分子和结合在MHC-I分子抗原沟槽上的特异性抗原肽。如果靶细胞上的MHC-I分子丢失或变异，CD8+CTL细胞则不识别和杀伤靶细胞。 过程： 1、效-靶细胞的结合：抗原识别 2、形成免疫突触和CTL的极化：精确打击 3、致死性攻击,致敏Tc细胞效应阶段仅需第一信号,杀伤靶细胞机制 (1)脱颗粒途径 穿孔素（perforin）：破坏细胞膜。CD8CTL释放穿孔素形成膜孔道 细胞死亡。 颗粒酶（granzyme） 进入靶细胞(通过膜孔道) caspases活化 降解DNA 凋亡 。 (2)死亡受体途径 FasL (CTL)与Fas (靶细胞