新生儿与褪黑激素的研究进展.doc

新生儿与褪黑激素的研究进展 裴金娟麦智广 佛山市第一人民医院新生儿科，广东佛山528000 摘要褪黑激素(Melatonin,MT,N-acetyl-5-methoxytryptamine)作为一种高效的抗氧化剂及自由基清除剂，目前已广泛应用在新生儿领域中，包括用于呼吸窘迫综合征，支气管肺发育不良，脑室周围白质软化（PVL），缺血性脑病及败血症，与新生儿神经行为发育关系密切。本文将对MT在新生儿时期的分泌特点、对新生儿的保护作用以及影响新生儿MT水平的相关因素的研究进展作一综述。 关键词褪黑激素；新生儿;影响因素 R722.19A1672-5654（xx）06（c）-0197-02 褪黑激素(Melatonin,MT,N-acetyl-5-methoxytryptamine)，学名为N-乙酰-5-甲氨基色胺，是人和哺乳类动物松果体合成的内源性吲哚胺，是一种高效的自由基清除剂、间接抗氧化剂、以及生物节律的诱导产生剂1。相关研究表明2MT具有调节正常生物节律、调控下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能、抗氧化应激等生物活性。在国外的研究中，MT可生物提取，亦可人工合成，正在发展许多MT类似物。且剂型已从一般口服的剂型如胶囊剂等，发展到口服控释片、控释珠1。本文就我国在新生儿领域褪黑激素的一些研究结果作一概述。 1新生儿期褪黑激素的分泌及特点 相关研究表明：胎儿期人类MT水平逐步上升，足月时达到高峰，出生后迅速达到基础水平，血清MT水平的节律性变化在出生后第六到八周才开始产生1，到3个月可产生明显的昼夜节律性，13岁幼儿的MT水平为一生中最高，青春期的MT水平开始下降，成年后MT随年龄增长逐渐降低。在新生儿期间，MT的分泌无昼低、夜高的节律性3。MT的亲脂性可以使其快速通过血脑屏障和细胞膜从而发挥其生物活性,MT通过清除氧自由基而减少其对DNA的损伤，还可以诱导基因表达抗氧化酶。此外，MT亦可激发免疫系统，防止机体受细菌、病毒侵袭感染。而在新生儿学领域，发现MT与多种疾病广泛联系，包括呼吸窘迫综合症(respiratorydistressSyndrome)、支气管肺发育不良(bronchopulmonarydysplasia,BPD)、脑室周围白质软化(periventricularleukomalacia,PVL）,缺氧缺血性脑病(hypoxiaeischemiaencephalopathy,HIE)和败血症(sepsis)等4。 2新生儿褪黑激素水平的影响因素 2.1光照 光照可抑制MT分泌，黑暗可促进MT分泌。神经解剖学研究显示，光编码的信号通过多突触通路中转至松果体，这些突触均是去甲肾上腺素的交感神经末梢，是调节MT产生和释放的重要结构。MT的产生和分泌可通过以下通路实现5：外界光照刺激视网膜视网膜下丘脑束下丘脑视交叉上核(Suprachiasmaticnucleic,S)室旁核发出神经纤维脊髓胸段中间外侧细胞柱交感节前神经元颈上神经节的节后神经元松果体产生和分泌MT,此通路显示了光的解剖学底物控制MT的分泌，该通路受黑暗环境激活,被光照抑制。MT的合成及释放根据昼夜节律而调控，并且认为黑暗是关键信号,光缺乏最终导致交感神经节后神经元释放去甲肾上腺素，作用于松果体细胞的-肾上腺素能受体，使腺苷酸环化酶活性及ATP生成环磷腺苷（cAMP）增加，细胞内cAMP激活下游信号转导级联反应，在AANAT的启动子中发现了cAMP的效应元件。MT并不储存，而是根据AANAT的活性按比例合成后直接释放到血液中，AANAT和MT水平在夜间是最高的，而且随着天亮而显著下降6。持续光照促使大鼠松果体缩小，亦可导致MT合成酶系统活性显著降低，从而使MT合成减少。徐心坦等7将58例早产儿随机分为2组，其中28例为光照组，每日在温箱内接受持续日光灯照射，30例为光-暗循环组，8:0020:00处于日光灯照射下，20:0008:00以深色厚布帘罩住暖箱，经此处理2周后检测两组患儿血浆褪黑激素水平，发现光-暗循环组血浆MT水平明显高于光照组，说明节律性的光-暗循环可以促进早产儿MT的分泌，而持续光照抑制早产儿MT的分泌。 2.2围产期因素 母亲因素：母亲分娩时血MT水平，分娩时母亲静脉血与脐动静脉血的MT水平呈正相关，且均存在昼夜节律性。近年来，相关实验证明母血清中MT可很快通过胎盘到达胎儿体内，从而将光周期的信息传递给子代；分娩方式，经研究8发现，顺产的新生儿脐带血中MT浓度高于剖宫产的新生儿,其中对于每组中亚组的分析结果提示：母先兆子痫、硬膜外麻醉等分娩前期的应激等不会影响脐带血中的MT浓度；胎儿宫内窘迫、出生后窒息，经研究发现8，胎儿宫内窘迫时，血清MT水平增加，从而增强胎儿抗氧化应激和清除自由基的能力,提示对新生儿有一定的保护作用；新生儿的出生体重，日龄，有研究发现,出生体重越重，血清褪黑激素水平越高，通过比较出生后1、3、7d血清MT水平，认为血清MT水平在出生后一周内无明显变化。 2.3各种激素 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA轴）、交感神经-肾上腺髓质轴及多巴胺、血管加压素等内分泌因素：其中HPA轴分泌激素的昼夜节律性与MT分泌的昼夜节律性恰好相反，有学者9发现，高剂量糖皮质激素可降低大鼠血浆中MT水平，亦能抑制大鼠松果体MT产生，提示糖皮质激素升高可能抑制MT的产生或分泌，切除肾上腺后,MT合成酶系统活性被抑制、松果体中MT含量及血浆MT水平均降低，提示HPA轴通过多种途径影响MT的产生与分泌；急性应激与应急反应时交感神经-肾上腺髓质轴兴奋，肾上腺素及去甲肾上腺素产生增多，MT的产生和分泌增多，各种慢性疾病时肾上腺素及去甲肾上腺素因消耗而明显减少，可使MT水平降低；多巴胺能够促进视网膜MT合成，但对血MT水平影响不大；血管加压素可以促进血MT的分泌。 3褪黑激素在新生儿中的作用 3.1褪黑激素对新生儿脑的保护作用 任何因素引起的松果体发育不良可对婴儿产生不良影响，甚至导致婴儿猝死综合征(SIDS)的发生,王路泰10和他的同事对死于SIDS的患儿进行脑脊液MT浓度测定，与死于其它非SIDS疾病的患儿相比，死于SIDS的患儿脑脊液中的MT明显低于死于其它疾病的患儿(P0.05)，这可能是由于缺失MT抗氧化作用对脑血管的保护。近年来，刘阳12等研究者用兴奋毒性剂做成未成年动物脑损伤的模型，以及缺氧缺血性脑病的未成年动物模型，通过对这些模型进行形态学和功能学评估，为褪黑激素治疗脑室周围白质软化及缺氧缺血性脑损伤提供了证据。用小剂量的MT给有窒息史的新生儿口服，发现这些患儿的血中两种强的氧化应激指标(丙二醛及硝酸盐/亚硝酸盐)明显下降，若干证据表明，MT脑保护作用是通过特异性的MT受体和腺苷酸环化酶的抑制来调节的。 3.2褪黑激素应用于新生儿呼吸系统疾病 新生儿呼吸窘迫综合症是NICU常见病，较高的氧浓度对于提高RDS患儿的生存能力至关重要，但又使此类患儿发生早产儿视网膜病、支气管发育不良(BPD)的风险增加，有学者11对诊断为RDS的早产儿用安全剂量的MT进行治疗，虽然未证实MT有延缓RDS进展为BPD的作用，但与未经MT治疗的患儿相比，MT治疗的患儿促炎细胞因子及硝酸盐/亚硝酸盐明显减少。且发现哮喘患者血清MT水平与病情严重程度呈负相关，这可能与MT明显抑制了炎症细胞向肺部迁移浸润、从而使肺泡灌洗液中炎性细胞数量降低、对抗因气道高反应产生大量氧化应激反应、清除氧自由基，参与调节炎症细胞因子和介质的昼夜节律性释放等作用相关。 3.3治疗新生儿败血症 新生儿出生体重越轻，败血症发生率越高，据统计新生儿败血症占活产婴儿的18。近年来，在较多研究中，徐心坦，孔丽,王瑜,牛峰海,等7一致认为新生儿败血症与活性氧/活性氮产生的氧化应激有关，这与ChangShu-Hui,Hsin-KeLu,Chia-HuiLo13等在此方面的研究结果相一致。用MT治疗可以改善败血症患儿的临床病情，还可以激发免疫系统，保护机体抗细菌、病毒感染10。 综上所述：新生儿期间褪黑激素的分泌有其自身特点，且易受光照、围产期因素及神经体液因子等的影响，而MT对新生儿有一定的保护作用,并与新生儿神经行为发育有关且婴儿猝死综合征、癫痫、哮喘等的发生均伴有血MT的减少12。因此，研究褪黑激素在新生儿领域的分泌、特点以及应用价值有重要的临床意义。 参考文献 1刘宝如.褪黑激素对牛卵母细胞体外成熟及孤性生殖胚体外发育的影响D.华中农业大学,xx. 2刘慧,张燕军,李金泉，等.褪黑激素对Bcl-2和Bax基因在绒山羊皮肤中表达的影响J.中国农业科学,xx(12):2462-2467. 3赵国先,刘彦慈,马可为，等.不同光照和褪黑激素对獭兔生产性能和营养物质利用率的影响J.饲料工业,xx(3):39-44. 4丽春,张文广,杨文柱,等.褪黑激素对PDGFA基因在绒山羊皮肤毛囊中表达模式的影响J.中国农业科学,xx(10):2031-2039. 5冯林.持续埋植褪黑激素对绒相关基因SOX21、Noggin、BMP4表达影响的研究D.内蒙古农业大学,xx. 6王春雷.鹿茸分裂层细胞的分离培养及褪黑激素对间充质细胞的影响J.华中农业大学,xx. 7徐心坦，孔丽,王瑜,等.不同光照制对早产儿血浆褪黑激素水平及血压节律的影响J.中华实用诊断与治疗杂志,xx，27():339-340. 8李娜,马可为,赵国先，等.光照和褪黑激素对獭兔毛皮品质的影响J.饲料研究,xx(2):33-35. 9程建波,张子军,章孝荣,等.褪黑激素对绒山羊绒毛生长的影响及其作用机理研究进展J.贵州农业科学,xx(3):166-168,171. 10王路泰,万辉,薛晓文.用于治疗失眠的褪黑激素受体激动剂研究进展J.药学进展,xx(6):249-256. 11赖平.褪黑激素与能量平衡状态对大鼠RFRP-3表达的影响D.重庆大学,xx. 12刘阳.ExogenousMelatoninModulatesApoptosisinMouseBrainInducedbyHigh-LETCarbonIonIirradiationJ.中国科学院近代物理研究所和兰州重离子研究装置年报:英文版,xx:153. 13ChangShu-Hui,Hsin-KeLu,Chi