中心静脉导管相关性深静脉血栓形成及其药物预防的研究进展电子版.doc

中心静脉导管相关性深静脉血栓形成及其药物预防的研究进展中心静脉导管相关性深静脉血栓形成(CVC-related DVT)是中心静脉导管(CVC)置入后,导管所在的深静脉或其邻近的深静脉血栓形成(DVT)。导管相关性深静脉血栓形成不仅可导致导管功能丧失,且深静脉血栓脱落可能导致肺血栓栓塞症(以下简称肺栓塞)。肺栓塞是院内非预期死亡的常见原因之一,故预防应重于治疗。一、流行病学 近年来，CVC广泛应用于临床，特别是用于恶性肿瘤患者的化疗、危重症患者的救治及需要长期静脉输液或营养者。CVC在给临床治疗带来方便的同时，其相关并发症尤其是CVCrelated DVT备受关注。目前，关于CVCrelated DVT 的流行病学还不十分明确。国外一组针对恶性肿瘤患者的研究表明：恶性肿瘤患者中CVCrelated DVT发生率高达27一66，其中绝大多数DVT无临床症状，主要是通过静脉造影诊断，为无症状性DVT；在成年恶性肿瘤患者中有症状的CVC-related DVT(症状性DVT)的发生率为03283。DVT大多发生于下肢深静脉，上肢DVT相对少见。Jofe等进行了上肢与下肢DVT发病率的研究，结果显示，下肢DVT的发病率为89，上肢DVT的发病率为11，上肢DVT中55证实为CVCrelated DVT，多元回归分析表明，形成上肢DVT的风险，CVC置入者是无CVC者的73倍。CVC置管通常选上肢深静脉(锁骨下静脉、颈内静脉等)，较少选下肢深静脉。一般而言，CVCrelated DVT大多数是上肢DVT。一般认为，CVC置入的前几周CVCrelated DVT发生的危险性最高。Luciani等报道，置入CVC后至检测到导管先关深静脉血栓的平均时间为42.2d。故认为，深静脉导管置入的前6周是CVCrelated DVT发生的高危期，不少研究以6周为结束点。2、 发病机制与危险因素1、 发病机制：DVT的发病机制十分复杂，迄今尚未完全阐明。1856年德国病理学家Virchow提出血管内凝血三大要素：血管内膜损伤、血流瘀滞、血液高凝状态。CVC置入后破坏了血管完整性，血管内皮细胞产生促凝血因子，血小板活化，促使血液凝固。这些变化通常在导管置入后24h内完成，形成新鲜血栓。对拔除CVC进行检查发现，超过80%的导管均可检测到活动性血栓。表明人体内生理的抗凝机制不足以抵抗导管表面的血栓形成，但大多数患者这种过程可逆，体内的凝血-抗凝-纤溶系统达到新的动态平衡；而在一些患者中，随着血液流动，持续CVC刺激，导管与静脉血管壁之间的撞击与摩擦，导致胶原形成，对形成血栓起稳定作用，从而产生不可逆的静脉血栓。2、危险因素：CVC-rdlated DVT的危险因素除静脉血栓形成的共同危险因素（如手术与创伤、卧床、恶性肿瘤等）以外，与CVC自身有着相关性。研究认为：聚乙烯CVC比聚氨酯导管、三腔深静脉导管比两腔导管、左上肢比右上肢深静脉置入导管易发生CVC-related DVT。导管近心端位置是导管相关深静脉血栓发生的独立危险因素。当导管近心端位于上腔静脉与右心房的接合处时，可明显减少深静脉导管相关的DVT。此外，导管的感染可能参与了CVC-related DVT的发病。对拔除的CVC的显微镜下进行检查发现，导管管壁上可见大量的纤维蛋白及纤维结合素，可促使细菌在管壁附着，这些微生物又可产生凝固酶，促进血栓形成。目前对CVC-related DVT是否与分子遗传学异常有关存在争议。总之，CVC-related DVT形成是多种因素相互作用的结果。早期血栓形成可能与导管置入导致血管完整性破坏有关。后期血栓形成可能与导管材料、置入部位、导管近心端位置、以及导管感染等因素有关。关于分子遗传学异常在CVC-related DVT形成中的作用目前尚不明确。三、临床特点及诊断1、临床表现：研究认为，CVC-related DVT形成后90%以上的患者无任何临床症状，经静脉造影检查发现，发生CVC-related DVT者中仅6%的患者有症状，可能与CVC-relatde DVT的发生为非急性过程，且很少导致血管腔完全闭塞有关。上肢DVT的临床表现包括上臂疼痛、皮肤红肿、肢体远端皮肤感觉异常、颈部水肿、皮下并行血管充盈等。有报道认为，肩部疼痛是上肢DVT较为特异的症状。Ralestreri等评价了肿瘤患者CVC相关的上肢深静脉血栓的特点，静脉造影显示，56%（32/57）的患者发生了CVC-related DVT，其中18.8%的患者DVT完全堵塞血管，其余患者DVT部分堵塞血管腔。当从导管抽取血标本困难时，70%的患者已发生了导管相关的DVT，故认为CVC发生功能失常（即输液时发现导管不够通畅或采取血标本困难）时往往提示CVC-related DVT形成。肺栓塞可能是CVC-related DVT的首发症状，在有症状的CVC-related DVT患者中15%-36%患者发生肺栓塞，但对无症状的CVC-related DVT的临床意义目前尚不十分明确。2、诊断：静脉造影是诊断上肢DVT的金标准，特别是CVC-related DVT。但由于该检查为有创性及需要应用对比造影剂，费用昂贵，目前不作为常规手段来诊断及监测DVT，仅用于临床试验及DVT诊断困难的情况下。与静脉造影相比，多普勒血管超声检查对临床怀疑症状性CVC-related DVT诊断的准确性为82%-95%。由于解剖结构的差异，超声检查对上腔静脉内的血栓不敏感，但由于上腔静脉内血栓形成的概率仅占上肢血栓的13%，故多普勒血管超声检查目前仍是诊断CVC-related DVT的首选方法之一。近来，MRI及螺旋CT静脉造影亦开始应用于CVC-related DVT的诊断，由于费用较昂贵，不宜作为首选。当临床怀疑发生CVC-related DVT时，超声检查阳性即可确诊，并予抗凝治疗；临床高度可疑而超声检查阴性时，需进一步检查或静脉造影以明确诊断。四、药物预防早期研究认为，华法林或低分子肝素预防性抗凝治疗可明显降低CVC-related DVT发生率。Bern等将82例有CVC置入的患者随机分为华法林组（42例）和对照组（40例），华法林组于CVC置入前3天口服华法林1mg/d，第90天时进行强制静脉造影检查，确定CVC-related DVT的发生率。结果显示，华法林组有4例（9.5%）、对照组有15例（37.5%）患者发生了CVC-related DVT，认为低剂量华法林可预防CVC-related DVT。Monreal等进行了开放前瞻性研究，入选了29例置入CVC患者，随机分为治疗组13例和对照组16例，治疗组皮下注射达肝素钠2500U/d，对照组未予任何药物干预，90d后行静脉造影检查，结果显示，治疗组和对照组CVC-related DVT发生率分别为6%（1/16）、62%（8/13），认为低分子肝素对预防CVC-related DVT有效。基于上述2个研究，美国胸科医师学会推荐应用低分子肝素或低剂量华法林作为肿瘤患者预防CVC-related DVT的措施之一。随后的研究却得出相反的结论。Couban等进行了一项多中心随机双盲对照试验，对255例置入CVC的肿瘤患者随机分为治疗组130例和对照组125例，治疗组口服含华法林1mg胶囊，每日1次；对照组给予相同外观的安慰剂胶囊；研究主要终点为治疗结束后CVC拔除或患者死亡或产生DVT症状，且经静脉造影证实CVC-related DVT；不同于以信的强制静脉造影诊断CVC-related DVT。结果显示：华法林组与安慰剂组CVC-related DVT发生率分别为4.6%（6/130）、4.0%（5/125），差异无统计学意义，未显示出肿瘤患者症状CVC-related DVT的发生率较既往报告的发病率高，口服华法林1mg/d未除低症状性CVC-related DVT的发生率。Verso等对385例置入CVC的恶性肿瘤患者进行了随机双盲对照研究，治疗组191例患者皮下注射低分子肝素40mg/d，对照组194例患者皮下注射注射用水，每日1次，6周后行静脉造影检查，结果显示，治疗组和对照组CVC-related DVT发生率分别为14.1%、18.0%，差异无统计学意义。基于上述2个研究报告，Geerts等在第七届美国胸科医师学会会议上关于抗凝及溶栓治疗指南中指出：不推荐对CVC-related DVT做预防性抗凝治疗。近来，Fagnani等研究认为，在置入CVC的患者中，给予预防性的抗凝治疗能降低病死率，减少系统性静脉血栓栓塞症的发病率。故药物预防CVC-related DVT的价值再次成为研究热点。以往研究常用的预防性药物有华法林、低分子肝素和小剂量阿司匹林。对不同药物的预防作用的有效性及出血副作用尚缺乏共识。有研究表明，在预防CVC-related DVT时，华法林1mg/d的疗效优于低分子肝素；Lee等的研究却得出相反的结论。Young等研究了固定剂量华法林（1mg/d）与调节剂量华法林（调节凝血酶原时间达到国际标准化比值1.5-2.0）对预防CVC-related DVT的有效性及安全性，结果显示，应用调节剂量华法林比固定剂量华法林更有效，症状性血栓发生率由7%降至3%，大出血发生率由2%升至4%。Curigliano等的研究指出，小剂量阿司匹林（100mg/d）对预防CVC-related DVT有效，且无大出血发生。Kirkpatrick等对既往的有关抗凝治疗预CVC-related DVT的研究进行荟萃分析后认为，抗凝治疗预防CVC-related DVT（包括有症状的血栓及无症状的血栓）有效。预防性抗凝治疗使CVC-related DVT相对危险度减少了27%-70%。有效的抗凝措施包括静脉应用普通肝素、固定剂量的维生素K拮抗剂及预防剂量的低分子肝素。这些治疗未增加出血的危险，是否减少了症状性血栓形成，包括肺栓塞并不明确。虽然CVC-related DVT与临床上重大的肺栓塞事件密切相关，但与导管相关无症状DVT的临床意义尚不明确。可能预防性抗凝治疗有潜在的预防严重血栓事件的发生。最近一项荟萃分析表明，预防性抗凝治疗对预防CVC-related DVT的效益与副作用尚不明确；通过分析发现，症状性CVC-related DVT发生率有逐年降低的趋势，可能与CVC材质改进、对导管的管理（冲洗）、肢体的早期运动等措施有效的预防了血栓形成有关。五、问题与展望1、研究对象及样本量：绝大多数研究对象是肿瘤患者，对其他置入CVC的患者，包括ICU患者、胃肠道疾病需长期行静脉营养治疗者目前研究较少。部分研究的样本量较小，其结论可能存在偏倚。2、研究终点：以往研究采用了两种终点：第一种为固定观察时间后强制静脉造影检查诊断CVC-related DVT（包括症状性及无症状性DVT），研究结论多认为预防性抗凝治疗对预防深静脉导管相关的血栓形成有效；第二种为根据临床出现DVT症状后，经超声检查或静脉造影诊断CVC-related DVT为研究终点（仅包括症状性DVT），研究结论多认为预防性抗凝治疗的利益与风险尚不明确。研究终点不同，得出的结论亦不同。3、静脉血栓栓塞症起病隐匿，50%-80%DVT无临床症状，致死性肺栓塞发生前常无先兆，生前确诊不到1/3。既往有关CVC-related DVT预防的研究多停留在DVT的诊断上，症状性DVT可产生系列症状，易于发现并确诊，而无症状DVT往往不易诊断，故临床意义尚不明确。有理由认为：无症状DVT往往栓子是新形成的新鲜血栓，未导致静脉管腔完全闭塞，无附壁现象，更易脱落发生肺栓塞。故应进一步研究静脉